Способ получения -(фурил-метил)морфинанов Советский патент 1975 года по МПК C07D43/32 

восстановителя, например алюмогидрида лития, и полученные соединения выделяют в случае, когда R означает атом водорода, или подвергают дезалкилированию в с.тучае, когда Rозначает алкильную группу, отличную от метильной, НЛП аралкильпую группу, нлп омыляют в случае, если R означает ацильную группу, отличную от ацетильной, после чего выделяют или подвергают алкилированию или ацетилировапию для получепия соединений формулы I с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.

Процесс протекает в первой стадии в условиях реакции Шоттеи-Баумапа с образованием N-фуроилморфииапов , формулы IV. Если применяют морфинаны формулы П, где R означает атом водорода, (3-оксиморфинан), то, применяя 2 моля хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты формулы III, получают производное N, 0-дифуроила формулы IV (R в этом случае означает замещенный фуроильпый радикал).

Во второй стадии предлагаемого способа амиды карбоповой кислоты формулы IV восстанавливают в целевые соединения. В качестве восстановителя предпочтительно используют комплексные гидриды металлов, в особенности алюмогидрид лития. Применяют или рассчитанное количество, или преимущественно избыток гидрида, предночтительно до двойного рассчитанного количества. Реакцию проводят в среде подходящего инертного растворителя или смеси растворителей, например в среде иростых зфиров, предпочтительно в тетрагидрофуране. Температура реакции может колебаться в щирокнх пределах. Предпочтительной является температура между 0°С и температурой кипения растворителя или смеси растворителей. При восстановлении производных N, 0-дифуроила формулы IV комплексными гидридами металла, наряду с восстановлением карбопильной группы одновременно отщепляется также 0-ацильный радикал и в этом случае получают соединения формулы 1, где R означает водород. Продукты реакции выделяют и кристаллизуют известными методами.

Zi наряду со значениями Ri, может также представлять собой карбоксильную, формильную, оксиметильную, ацетильную, формилметильнуЮ группы или атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома. Если Z означает карбоксильную группу, то эти соединения можно декарбосилированием перевести в соединения формулы I, в которой RI означает атом водорода. Если Z-формильная, оксиметильная, ацетильиая или формилметильная груипа, то восстановлением эти соединения можно перевести в соединения формулы I, где RI - метильная или этильная группа. Восстановление можно проводить известными методами, иапример каталитическим гидрированием, восстановлением натрием и спиртом или цинком и уксусной кислотой и др. Если Z означает атом галогена, предпочтительно атом хлора пли брома, то полученные соедипепня могут быть превраН1епь каталитическим гидрированием в соедииения формулы I, в которых Ri означает атом водорода.

Пелевые соединения получают как в оптически активной, так и в рацемической форме.

Пример 1. (+)-Ы-(3-метилфурфурил)-3оксиморфинан.

2,43 г (0,01 моля) (-)-3-оксиморфинана при нагревании растворяют в 35 мл метанола и к нему при перемешивании добавляют раствор 2,5 г карбоната калия в 4 мл воды. После охлаждения до 20°С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моля) хлорапгидрида З-метилфуран-2-карбоновой кислоты и реакционную смесь в течение 5 ч сильно размещивают. Затем метанол удаляют в вакууме и остаток встряхивают с хлороформом и водой. Слой хлороформа отделяют и промывают с помощью 2н. соляной кислоты и затем 2 раза водой. После сущки иад сульфатом натрия унаривают в вакууме. С целью удаления остатков воды и хлороформа остаток растворяют в абсолютном бензоле и раствор опять упаривают.

Остаток ()-К-(3-метнл-2-фуроил)-3-оксиморфинана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, при перемешивании и охлаждении до 10°С прикапывают в суспензию 0,76 г (0,02 моля) алюмогидрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в

течение ночи продолжают размешивать при комнатной температуре. Затем охлаждают в ледяной бане и при интенсивном перемешивании добавляют но каплям 1,5 мл воды и затем примешивают 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. После одночасового перемешивания разделяют слои в делительной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водный слой 3 раза экстрагнруют хлороформом. Объединенные

экстракты и остаток после упаривания раствора тетрагпдрофурана промывают водой п после сушки над сульфатом натрия упаривают. Остаток сристаллизуют в виде гидрохлорида. Для этой цели продукт растворяют в

20 мл этанола, подкисляют 5 н. раствором соляиой кислоты в этаноле и приливают абсолютный эфир до помутнения. Кристаллизующийся гидрохлорид после стояния в течение почи отсасывают п промывают этанолом/

эфиром п затем эфиром. Сушат на воздухе и непродолжительное время при 80°С; получают 2,8 г, что соответствует выходу 75%, от теоретического, т. пл. 235°С.

П р и м е р 2. (+) -Х- (3-мет;;лфурфурил) -3-оксиморфипан.

( + )-3-оксиморфинан подвергают реакции обмена с двойным молярным количеством хлор ангидрида З-метпл-2-фуранкарбоновой кислоты и получают ( + )-N, 0-ди-(3-.метил-2-фуроил)-3-оксиморфинан, ко10ръ№ восстанавливают алюмогидридом лития и получают вышеуказанное соединение. Выход 92%, т. пл. 108°С.

Пример 3. (-)-N-(4-метилфурфурил)-3-оксиморфинан.

Онисанным в примере I способом (-)-3-окспморфпнан подвергают реакции обмена с хлорапгидридом 4-метил-2-фурапкарбоновой кислоты и нолучают (-)(4-метил-2-фуроил)-3-оксиморфипап, который восстанавливают алапатом лития. Получают указанное соединение, выход 49%, т. пл. 172°С.

Пример 4. (-)-Ы- 4-метилфурилметил- (3)-3-оксиморфипан.

Способом, описаппым в примере 1, получают из (-)-3-оксиморфинана и хлорангидрида 4-метилфуран-З-карбоновой кислоты указанное соединение; выход 61%, т. пл. 195-198°С.

Пример 5. (-)-Н- 5-метилфурилметил(3) -3-оксиморфинан.

Описаппым в примере 1 способом, путем реакции обмена (-)-3-оксиморфинапа и хлорида 5-метилфуран-З-карбоновой кислоты и восстановления алапатом лития получают указаппое соединение. Выход 80%, т. пл. 196- 198°С.

Пример 6. N-фурфурил-З-ацетоксиморфипан.

Соединение получают путем взаимодействия N-фурфурил-З-оксиморфипана с уксусным апгидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида 165-167°С.

Пример 7. N-фурфурил-З-метоксиморфинап.

Соединение получают из N-фурфурил-З-оксиморфинана путем взаимодействия с диазометапом в тетрагидрофуране или с фепилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде. Продукт реакции изолируют в виде гидрохлорида, т. пл. которого 202-204°С.

Пример 8. ( + )-Н-фурфурил-3-оксиморфппап.

4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+) ФУР фурил-3-ацетоксиморфинапа растворяют в 100 мл метанола и к раствору прибавляют 25 мл 2 п. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток встряхивают с 25 мл 2н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют гидрохлорид. Выход 2,9 г, что соответствует 80,5% от теоретического, т. пл. 238-240°С.

Пример 9. (+) -N-фурфурил-З-оксиморфинап.

4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+)-N-фурфурил-3-ацетокси морфинапа кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2н. соляной кислоты в течение 5 мин. Затем раствор делают аммиачным и удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и хлороформную

фазу обрабатывают, как описапо в примере 8. Остаток выделяют в виде гпдрохлорпда. Выход 2,7 г, что соответствует 75% от теоретического, т. пл. 238-240°С.

Пример 10. (+)-N-фypфypпл-3-oкcимopфинап. 4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида ()-К-фурфурил-3-ацетоксиморфппапа встряхивают с 25 мл воды, 5 мл 2н. аммиака и

50 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия п упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфпра и раствор при перемешивании при 10°С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 моля) алюмогпдрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем перемешивают в течепие 15 ч при комнатной температуре п 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают в ледяной

бапе и при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще раз 1,2 мл воды; осадок отсасывают п тщательно промывают эфиром. После упаривапия фильтрата получают продукт реакции, который изолируют в виде гидрохлорида.

Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира .

Пример 11. (-)-К-фурфурил-3-оксиморфинап.

3,8 г (0,01 моля) (±)-Ы-фурфурил-3-метоксиморфинапа п 35 г пиридппгидрохлорида

в течение 30 мип нагревают на масляной бане при 200°С. Затем прибавляют 20гсоды п 50 мл воды п удаляют пиридин путем перегонки с водяным паром. Смесь охлаждают, экстрагируют хлороформом и после сушки

над сульфатом натрия очищают раствор фильтрацией над окисью алюминия (75 г, степепь активности III, нейтральная). Собирают приблизительно 300 мл фракций элюата, которые объединяют с чистым веществом иупаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде .хлоргидрата. Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического, т. пл. перекристаллизовапного вещества 238-240°С.

Пример 12. (Ч-)-М-фурфурил-З-оксиморфинан.

3,8 г (0,01 моля) хлоргидрата (+)-К-фурфурил-3-метоксиморфинапа и 21 г КОН в 140 мл дпэтилепгликоля в течепие 5 ч нагревают при 200°С в масляпой бане. Затем разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой п раствор делают аммиачным. Экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстракты

хлороформа водой. После сушки над сульфатом натрия очищают над окисью алюминия, как описано в примере 11, и кристаллизуют в виде гпдрохлорпда. Выход 2,5 г, что соответствует 69,5%. от теоретического, т. пл.

238-240°С.