Способ получения гексагидро -1н-азелиновых производных или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D41/08 

Пример 1. 3-(м-Метоксифенил)-1-метил-З-пропилгексагидро-Щ-азепин.

а) 18,9 г 2-(л4-метоксифенил)-пентанитрила в 20 мл сухого эфира добавляют к 2,35 г перемешиваемой суспензии амида натрия в 250 мл жидкого аммиака. Полученный раствор перемешивают 30 мин и по каплям добавляют 20,5 г 4-йодбутиронитрила в 40 мл эфира. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 4 ч. Добавляют 100 мл эфира, и в течение ночи аммиак испаряется. Добавляют 100 мл воды, органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и отгоняют эфир. Вязкий маслянистый остаток перегоняется при 154-164°С/ /0,3 мм рт. ст. и дает 5-циен-5- (м-метоксифенил)-октаннитрил в виде вязкой бесцветной жидкости.

в) 7,9 г указанного нитрила нагревают с обратным холодильником со смесью 30 мл этиленгликоля, 2,3 мл воды и 17 г едкого кали в течение 3,5 ч. Реакционную- смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют эфиром. После подкисления водный слой экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния, эфир упаривают: выкристаллизовывается 5-карбамоил-5- (м-метоксифенил) октановая кислота в виде бесцветных кристаллов в количестве 5,9 г; т. пл. 172-174 С.

с) 6,2 г этой кислоты в сухом тетрагидрофуране по каплям добавляют при перемешивании к раствору 7 г алюмогидрида лития в 100 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают и осторожно добавляют 16 мл 5 н. едкого натра. Неорганическое вещество отфильтровывают, отгоняют тетрагидрофуран и получают 5-аминометил-5-(л-метоксифенил)-октанол-1 в виде вязкого масла, перегоняющегося при 132-138°С/0,005 мм рт. ст. в количестве 3,2 г в виде бесцветного стекла.

Это соединение можно получить также восстановлением этил-5-циан-5-м-метоксифенилоктаноата.

д) 4,14 г 5-амино-5-(м-метоксифенил)-октанола-1 растворяют в 20 мл сухого хлороформа, охлаждают до 0°С и насыщают газообразным хлористым водородом. По каплям добавляют 3,8 г тионилхлорида при температуре О-5°С. Когда реакционная смесь приобретает комнатную температуру, ее нагревают с обратным холодильником 2 ч. Хлороформ отгоняют при пониженном давлении; остается масло, которое добавляют к 50 мл воды и нерастворившееся в воде вещество экстрагируют эфиром и выбрасывают. Водный слой подщелачивают раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магния эфир отгоняют и получают 3,85 г темного масла, которое растворяют в 100 мл пропанола-2, добавляют 4,0 г безводного карбоната калия и смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч.

После отгонки пропанола-2 и отделения карбоната калия получают масло, после перегонки которого получают 1,8 г 3-(м-мет:оксифенил)-3-цропилгексагидро-1Н-азепина в виде бесцветного подвижного масла с т. кип. 118-120°С при 0,001 мм рт. ст.

е) 2,7 г полученного гексагидро-1Н-азепина гидрируют нри 3,1 атм в присутствии 2 мл 40%-ного формальдегида, 10% палладия на угле (2,0 г) и 100 мл абсолютного этанола. Теоретическое количество водорода поглощается за 20 мин. После фильтрования катализатора и отгонки растворителя получают подвижное бесцветное масло, которое обрабатывают 1,3 г щавелевой кислоты в ацетоне. Получают бесцветные иглы оксалата 3-(ж-метоксифенил-1 -метил-3-нропилгексагндро-1 П-азепин в количестве 2,32 г с т. пл. 124-126°С. Найдено, %: С 64,3; Н 8,3; N 4,0

Ci9H29No5.

Вычислено, %: С 64,9; Н 8,3; N 4,0.

Пример 2. 3(-Метоксифеннл)-1-метил-3-пропилгексагидро-1 Н-азепин.

3,28 г оксалата из примера 1 нагревают с обратным холодильником с 30 мл 48-50%-ной бромистоводородной кислоты 3 ч. Бромистый

водород отгоняют в вакууме, оставшееся масло сушат повторной перегонкой со 100 мл пропанола-2. Масло кристаллизуют из ацетона и получают 2,28 г тонких белых игл. Перекристаллизация из смеси пропанол-2- и эфир

дает гидробромид этого соединения в виде бесцветных гигроскопических игл с т. пл. 118--126°С.

Найдено, %: С 58,35; Н 8,15; N 4,35

Ci6H26B4No.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3.

Гидробромид можно перевести в свободное основание обработкой водным раствором карбоната натрия и перекристаллизацией из петролейного эфира (т. кип. 100-120°С), т. пл. 119-12ГС.

Найдено, %: С 77,8; Н 10,1; N 5,3.

Ci6H25No

Вычислено, %: С 77,9; Н 10,2; N 5,7. Пример 3. 3-(ж-Ацетоксифенил)-1-метнл-3-пропилгексагидро-1 Н-азепин.

1,5 г 3-(м-оксифенил)-1-метил-3-пропилгексагидро-1Н-азепина ацетилируют 6,0 мл уксусного ангидрида в 30 мл пиридина. Получают 1,36 г названного соединения после подщелачивания карбонатом натрия; т. кип. 176-178°С/0,01 мм рт. ст.

Найдено, %: С 74,8; Н 9,5; N 4,8 CisHarNo.

Вычислено, %: С 74,7; Н 9,4; N 4,8. Пример 4. 3(-лг-Метоксифенил)-3-этилгексагидроазепин (каталитическое восстановление) .

а) 70 г 2-(м-метоксифенил)-бутиронитрила по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 18 г амида натрия в 160 мл сухого толуола при 70°С. Затем смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Для гомогенизации раствора добавляют 20 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают и медленно добавляют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору 72 г 1-бром-4-хлорбутана в 20 мл толуола при 10-15°С. Реакционная смесь нагревается до комнатной температуры и стоит в течение ночи. Добавляют 100 мл воды, органический слой отделяют и промывают разбавленной кислотой; сушат над сульфатом магния, перегоняют и получают 69,5 г бесцветного масла с т. кип. 150-15ГС/ /0,005 мм. рт. ст.

в) 13,2 г хлорнитрила из п. а) гидрируют при начальном давлении 3,5 атм в присутствии 100 мл метанола, содержащего 75 мл концентрированной серной кислоты, и палладия на угле (10%, 3 г). Подачу водорода прекращают после поглощения 1 моля водорода. Катализатор отфильтровывают, заменяют новой порцией (3 г) и добавляют еще 5 мл серной кислоты. Поглощается еще 1 моль водорода. После отделения катализатора и отгонки метанола в вакууме продукт растворяют в воде, подщелачивают концентрированным раствором аммиака, экстрагируют эфиром и сущат. После отгонки эфира получают 14 г масла. Продукт растворяют в 2 н. соляной кислоте и по каплям добавляют 4л 1н. раствора едкого натра при 50°С. В течение 2 ч темнературу поднимают до 100°С н смесь нагревают при ней в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, упаривают до 1 л и экстрагируют эфиром. Осповное вещество выделяют кислотно-щелочной экстракцией эфирного раствора и отгоняют 3,7 г бесцветного масла с т. кип. 112-120°С/0,05 мм рт. ст. Гидробромид получают обычным способом.

Предмет изобретения

Способ получения гексагидро-1Н-азепиновых производных общей формулы

I,

6 е R - водород, низший алкил, бензил или

низший алканоил, R - низший алкил,

R - водород, низший алкил, алкенил, алкинил, диклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенэтильная группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или |3 - бензоилэтильпый радикал, в котором быть заместитель в бензольном кольце; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

OR

П,

B -C-dHaNH

I ((:н.,)4-на1

где R и R2 - имеют указанные значения, Hal - атом галогена, подвергают циклизации при нагревании в среде инертного растворителя в присутствии основания, и получеппое при этом азепиновое производное, где Rs - водород; или выделяют в свободном виде или далее переводят известными приемами в соединения общей формулы 1 с указанными значениями Ri и Rs в виде оснований или солей.

Приоритет по признакам:

16.08.68при Rs - водород, низший алкил, алкенил, алкинил, циклопроннлметил, низший алканоил, формил, фенацил или фенэтильная группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или р - бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце.

28.01.69при Ra - алкоксикарбонилгруппа.