Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Использование известной в органической химии реакции взаимодействия амидов кислот с пятисернистым фосфором с обра зованием соответствующих тиоамидов l применительно к амидам пиридинового ряд позволило получить новые производные пи- ридннл общей формулы д. 1 где R R, и Re -одинаковые или различные и представляют собой водород, трнфторметил алкип, аралкил или арип, любой из когорыл кюжет быть замешен алкилом апкоксйгруппой, галогеном нитрогруппой или тряфторметилом или В и R вместе шзелставляют собой неразветвланный алкилен, содержащий 3-5 атомов углерода; R -один или более заместителей, представляющих собой водород, алкил, аралкил К2 вмесили арил, причем, .когда R и те представляют собой неразветвленный алкилен, полученное в результате этого кольцо также может быть замещено одним или более радикалами Rg,Rj и R одинаковые или различные и представляют собой водород, алкил, аралкил или арил, любой из которых, может быть замещен алкилом, алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой или трифторметилом:т 1,2 или 3; а также их солн, обладающие высокой биологической активностью. Предлагаемый способ получения проиаводных пиридина общей формулы 1 заключается в том, что амид общей формулы II Ж. К -R,( . (m.).v., CONKjR
гае R , имеют укаванкые значения, подвергают взаимодействию с пятисернистым фосфором при нагревании, предпочтительно при температурв кипения реакционной массы, в среде ррганического растворителя, например пиридина, причем в спучае когда Ra водород или апкип, а R, - водород, процесс предпочтительно осуществлять в присутстЬии сероводорода; полученное при этом соединение ипи выделяют в свободном виде или в виде соли, или если R и R - водород, подвергают алкилированию амином
,
А 8
где Rf - водород, алкил, RO - алкил, при нагревании, предпочтительно при температуре 120С в герметическом сосуде, в ереде органического растворителя, наприМер спирта, в присутствии сероводорода.
Установлено, что разложение до нитрипа может иметь место,. jioraa амид, соответствующий формуле 1, в которой Rj и RX - водород, обрабатывают пятисернистым фосфором.
Нитрил можно либо отделить, например хроматографией, или обработать смесь сероводородом для конверсии нитрила, яв.пяющегося побочным продуктом, в соответ ствующий тиоамид.
П р и м е р 1. А) 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин.
2-(3-Фенип-З-оксопропил)циклогекса нон получают, нагревая смесь П -диметиламинопропиофенона (27 г) и циклогексанона (37,5 г) с обратным холодильником в течение 5 чв атмосфере азота и растворитель удаляя в вакууме. Остаточное масло дистиллируют с выходом 2-(3-фенил-Зюксопропип)цикпогексанона 14 г, который .циклизуют до заданного соединения растворением 12 г дикетона в 65 мп этанола, обработкой гидроксиламингидрохлоридом (9 г) и нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (ЗОО мл), экстрагируют эфиром (2x50 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подщелачивают с помощью экстрагируют эфиром (Зх50 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат и расг творитель удаляют в вакууме. Остаточное масло перегоняют и подучают целевое соединение в виде бесцветного масла с выходом 7 г и т. кип. 134-138 С/15 мм рт. ст.
Найдено,%: С 85,4О; Н 7,5; N6,9. .
Вычислено, %: С 86,00; Н 7,2; N 6,7
в) Метил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат.
Раствор 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (2О г) в эфире (5О мл) добав ляют по каплям в течение 30 мин к заранее приготовленному эфирному раствору фениплития, приготовленного из бромбензола (40 г) и лития (2,78 г) в сухом эфире (160 мл). Реакционную смесь перемешивают в течеше 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают сухим углекислым газом до обесцвечивания. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этаноле (25О мл) насыщают сухим хлористым водородом, твердую часть отфильтровывают и кристаллизуют из воды с выходом гидрохпорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоновой кислоты (12 г). Продукт растворяют в метаноле (20О мл) и раствор обрабатывают сухим хлористым водородом при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (50 мл), после чего раствор подщелачивают 2 Н. едким натром и экстрагируют хлороформом (ЗхЮО мл). Соединенньш экстракты сущат, выпаривают до сухого состояния и остаток кристаллизуют из петрюлейного эфира с выходом целевого соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов (И г) с т.пл. 75°С.
Найдено, %: С 76,8; Н 6,5; N 5,14.
С 7Н 7 Вычислено, %: С 76,4; Н 6,4; N5,2
J
П р им ер 2. 2-фeнил-5,6,7,8-тeтpaгидpoxинoлин-8-кapбokcaмид.
Метил-2-ц})енил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксипат (4 г) растворяют в метаноле, предварительно насьиценном аммиаком (90 мл), и нагревают в бомбе при в течение 4 дней. После удаления растворителя в вакууме подучают маслянистый твердый остаток, после перекристаллизации которого из этипацетата получают целевое соединение в виде бесцветных иглообразных кристаллов (1,5 г) с т. пл. .
Найдено, %: С 76,4; Н 6,5; N11,1.
Вычислено, %: С 76,2; Н 6,4; N 11,1
Пример 3. 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-в-тиокарбоксамид.
2-фенил-5,6,7,8 тетрагидрохинолин-8-карбоксамид (8 г) растворяют в пиридине (2О мл), обрабатывают пятисернистым фосфором (5,2 г) и смесь нагревают с o6paTHbrkf хоподильником Б течение ЗО мин. Растворитель удал5пот в вакууме, ос таточное масло растворяют в разбавпенной нес и отмывают эфиром (2х5О мп). Водный раствор подщелачивают, экстрагируют хлороформом (З X 5О мл) и соединенные экстракты сушат и выпаривают досуха. Остаточное маспо хроматографируют на силикагепе при помощи вымывания хлорюформом с выходом 8 циан-2- .-ц|юнил-5,6,7,8- етрагидрохинолина 1,2 г в виде бесцветных иглообразных кристаллов из эфира с т, пп. . Найдено, %: С 82,0; И 6,2; N 11,7. 16 « 2 Вычислено,%: С 82,0; Н 6,0; N 11,9 При дальнейшем вымывании хлороформом получают 1,1 г целевого продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллов из эфира с т, пл. 154С. Найдено, %: С 71,8; Н 6,1; N10,2. C,H,. Вычислено, %: С 71,6; Н 6,0; М 1О,4 П р и м а р 4, N, М-диметил-2-фенил-5,6,7,8гтетрагидрохи нолин-8-карбоксамнд. 2-Фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинопнн-8-карбоксамид (б г) растворяют в гексаметилфосфорном трнамнде (24 мл) и раствор нагревают при 220 С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную вып вают на воду (5О мл), экстрагируют хлороформом (З X 1ОО мл) и соединенные экстракты отмывают водой (З х 100 мл), сушат и выпаривают до сухого состо яния. Остаточное масло хроматографируюг на сипикагеле при помощи вымывания хлороформом с выходом 2-фенил-8-циан-г -5,6,7,8-тетрагидрохинолина 2,5 г, пере кристаллизованного из эфира в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т, пл. 10О С. При дальнейшем вымывании хлороформом получают 1,1 г N, N -димети л-5,6,7,8-тетрагидрохино ЛИН-8-К арбоксамида, который кристаллизуют из эфира в виде бесцветных иглообразных крис таллов с .т. пл, , Найдено, %: С 77,17; Н 7,22; N 1О,2 Вычислено, %: С 77,11; Н 7,19; N 9,99. Прим е р 5. А) 5,6,7 8-тетрагидрохинолин. 5-Оксо-5Н-6,7,8-тетрагидрохинолкн получают при добавлении пропиолальдегида (16 г) к раствору 3-аминоциклогеко- п-оав (31 г) в диметилформамиде (l5O мп) в течение 5 мин. После окончания экзотермической реакции, реакционную смесь нагревают до 1ОО С и отгоняют под вакуумом 15 мм рт, ст, растворитель. Затем температуру поднимают до 16О-17О С, собирают дистиллят, который pacTBOpsnoT в разбавленной НСС (75 . мл) и экстрагируют эфиром (2x50 мп) эфирные и экстракты отбрасывают. Водный раствор подщелачивают и экстрагируют эфиром ,(Зх15О мл), соединенш ш эфирные экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Остающееся масло дистиллируют и получают 21 г 5-оксо-5H-6,7,8- тeтpaгидpoxинoлин с т. кип. 133-4 С/15 мм рт. ст., который растворяют в диэтиленгликоле (19О мл) и обрабатывают гвдразннгидридом (14 г) и гидратом окиси натрия (l4 г). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником .в течение 30 мин и затем 3,5 ч в водном сепараторе Дина-Старка. Охлажденную реакционную смесь выливают на воду (ЮО мп), экстрагируют эфиром (ЗхЮО мл) и соединенные экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Остаточное масло перегоняют и получают Юг целевого соединения в виде бесцветного масла с т. кип, 10О5715 мм рт, ст. в) Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат, Раствор 5,6,7,8-тетрагидрохинолина (14 г) в сухом эфире (ЮО мл) добавляют по каплям в течение получаса к эфирному раствору фениллития, полученного из бромбензола (42 г) и лития (3,7 г) с/хом эфире (300 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1 ч. Охлажденную реакционную смесь насыщают сухим углекислым газом, выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают метанолом, предварительно насыщенным сухим хлористым водородом (5ООмп), и раствор нагревают с обратным холодильником втечение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют .в воде (50 мл), экстрагируют эфиром (З х X ЮО мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подщелачивают и экстрагируют эфиром (З X ЮО мл). Соединенные эфирные экстракты, сушат, выпаривают в вакууме и остаточное масло дистил лируют с-выходом метил-5,6,7,8-тетрагилрохинолин-в-карбоксилата в виде бесцветного масла 13 г и т.кип. ,О5 мм рт. ст. Гид ро хлор ид получают насыщением эфирного раствора сухим хлористым водородом кристаллизацией твердого остатка из смеси метанол - эфир с выходом гидрохлорида искомого соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. 173°С. Найдено, %: С 58,2; Н 6,3; N 6,3 .NOaВычислено, %: С 58,0; Н 6,2; N6,2 П р и м е р 6. 5,6,7,8-Тетрагидрохинопин-8-карбоксамид. 5,6,7,8-Тетрагидрохинолин-8-карбоксй «ат (9 г) pacTBopsDOT в метаноле, предаврительно насыщенном аммиаком (270мл) и нагревают в бомбе при iOO°C в течение 5 дней. Растворитель удаляют и остаточное масло растворяют в горячем пет ролейном эфире при 40-60С, Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата и получают 5 г целево го продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. . Найдено, %: С 67,7; Н 7,1; N16,0. C.oi N OВычислено, %: .С 68,1; Н 6,9; N 15,9 П р и м е р 7. 5,6,7,8-Тетрагидрохннолин-8-тиокарбоксамид. Раствор 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-9-карбоксамида (1,2 г) в пиридине (15 мп) обрабатывают пятисернистым фосфором (0,8 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме, а остаточное масло обрабатывают 2 н. едким натром (5 мл), насыщают твердым поташом и экстрагируют хлороформом (3 х X 50 мп). Соединенные экстракты сущат и растворитель удаляют в вакууме. Остаточное масло растворяют в пиридине (4 мл и триэтиламине (1 мл), раствор насыщаю сероводородом (б ч) и оставляют на ночь После удаления растворителя получают твердый остаток (850 мг), который крис таллизуют из метанола и получают целевое соединение в виде четвертьгидрата. Бесцветные иглообразные кристаллы с т. пл. , Найдено, %: С 59,8; Н 6,2; N14,0. C oH a -V HaOВычислено, %: С 59,6; Н 6,4; N 13,9. П р и м е р 8. А) 2-трет, Бутил-5,6 7,8-тетрагидрохинолин. . : 5-Диметилам«н-2,2-диметилпентан-3-он гидрохлорид (ЮО г), растворяют в воде (бО мл) и с помощью 1C) н.едкого натра устанавливают рН 12,0: раствор экстрагируют эфиром (3x50 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат, выпари вают в вакууме к /остаточное масло растворяют в циклогексаноне (ЗОО мл). Смесь кипятя в течение 2 ч. Растворигель удаляют в вакууме и остаточное масло растворяют в эфире (iQO мп). Эфир ный раствор отмывают разбавленной НС6 (З X 20 мл) и отбрасывают. Водный раствор подщелачивают 2н. едким натром и экстрагируют эфиром (З х 50 мл); соединенные экстракты сущат и выпаривают в вакууме. Остаточное масло дистиллируют и получают целевое соединение в виде бесцветного масла с т. кип. мм рт. ст.(выход 47 г, 67 %). в) 2-трет. Бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксамид. Метил-2-трет. бутил 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат получают из 2-трет. бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (18,9 г О,1 мм) и фениллития (О,1м) при помоши общего метода, описанного в примере 1 В, и изолируют в виде бледножелтоГо масла (9 г) ст. кип. 106 С/ . /0,4 мм рт. ст. Искомое соединение получают из метил-2-трет. бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолш1-8-карбоксилата (8 г) по общему методу, описанному в примере 2, и выделяют в виде бесцветных иглообразных кристаллов (З г) после после кристаллизации из гексана, т. пл. 131° С. Найдено, %: С 72,Об; Н 8,71; N11,62. C,H,N,0, Вычислено, %: С 72,38; Н 8,68; N 12,06. П р и м е р 9. 2-трет. бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид. Искомое соединение получают из 2-трет. бутил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин -8-карбоксамнда (4 г) и пятисернистого фосфора (З г), как описано в примере 7. и изолируют в виде кремовых иглообразных кристаллов после рекристаллизации из гексана, т. пл. (650 мг). Найдено, %: С 68,18; Н 8,25; li,14. C« 2oNiS, Вычислено, %: С 67,7О; Н 8,12; N 11,23. Пример 10. 5,6,7,8-Тетрагидрохинолин. 3-Метоксиакролеин получают из 1Д,3,д -тетраметоксипропана и превращают в 3-аминоакролеин. 5,6,7,8-Тетрагидрохинолнн получают из 3-аминоакролеина. Смесь 3-аминоакролеина (7,3 г О,1 мопя и аиклогексанона (12 г, 0,12 моля) обрабатывают триэтиламином (5 мл) и уксуснокислым пиперидином (0,1 г), после чего нагревают на масляной бане в течение 24 ч при . Охлажденную реакционную смесь растворяют в эфире (10О мл), отм вают водой и 2н. соляной кислотой (2 X X 20 мп), кислые прО1Лывные воды соеди HsnoT, подщелачивают углекислым натрием и экстрагируют эфиром. Соединенные экстракты сушат, выпариваю-п остаток дистиллируют и получают 4,5 г (35 %) целевого соединения в виде бледно-желтого масла (4,5 г, 35 %) с т. кил. /15 мм рт. ст. При мер 11. 2-Метил-5,6,7,8-те раг идрохинол игн. 4-Диэтиламинопропандион, полученный из ацетона и диэтиламина, подвергают взаимодействию с циклогексаноном для получения 2-(3-метил-3-оксопропил)ииклогексанона в виде бесцветного масла с т.кип. 15О/2О мм рт. ст. Целевое соединение получают из 2-( 3 -метил-3 -оксопропил)циклогексанона общим методом, описанным в примерах 1 и 8 А, и изолируют в виде бесцветного масла с т. кип. И6-2О/18 мм рт. ст. (выход 60 %). Пример 12.2-Метип-5,6,7,8-тет рагидрохинолин-8-карбоксамид. Реакция 2-метил-5,6,7,8-тетрагидро, хинолина с фениллитием и двуокиоью угле рода с последующей этерификацией по ме- тоду примеров 1В и 5В дает неразделимую смесь метил-2 -метил-5,6,7,8-тетра гидрохинолин-В-карбоксилата к метил-5, 6,7,8-тетрагийрохинолнн-2-ацетата, которую без очистки превращают в смесь 2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохи но лин-8-ка боксамида и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин2-а1ютамида с помощью реакции с амми ком по методу примера 2. Фракционной кристаллизацией из диизопропипового эфира получают целевое соединение в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. (общий выход ЗО %). Найдено, %: G 69,31; Н 7,45} N14,7 ,,0. Вьгчислено, %: С 68,45; Н 7,42; N 14.72. Пример 13. 2-Метил-5,6,7,8-тет рагидрохинолин-8-тиокарбоксамид. 2-Метип-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксамид обрабатывают пятисериио тым фосфором для получения 2-метил-8-циан-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который обрабатывают сероводородом (обе реакции прово/шт по методу, описанному в в примере 7). Получают целевое соединение после 1фисталлизации из этилацетата в виде бесцветных иглообразных кристаллов (28 %), т. пл. . Найдено, %: С 64,04; Н 6,93; N 13,52. .. Вычислено, %: С 64,01; Н 6,84; N 13,58. Пример 14. 3-Meтил-5,6,7,в-тe траг кд рохино л и Н. Искомое соединение получают из З-амин-2-метилакролеина и циклогекслнона и изолируют в внд бледно-жеятого масла с т. кип. 12О /15 мм рт, ст. выход 30 %. Пример 15. Метил-З-метил-5, 6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбокси лат. Искомое соединение получают из 3-мвтил-5,6,7,8 тетрагидрохинолина по примеру 1В и выпепяют в виде бледио-желтого масла с т. кип. ,25 мм рт. ст. выход 8О%. Гидрохлорид получают обычным способом (сравни пример 5В) и кристаллизуют в виде бесцветных иглообразных кристаллов из смеси этанол: фира с т. пл. 14 С. Найдено, %: С 59,9; Н 6,7; N 6,О. C 2 W 92- C Вычислено, %: С 59,6О; Н 6,7; N 5,а Пример 16. З-Метил-5,6,7,8 етрагидрохгаюлнн-8-карбоксамид. Искомое соединение получают из метил3-метип-5,6,7,8-те1рагидрохинолин-8карбоксилата по методу, описанному в римере 2, и получают его после перекрисаллизации из гексана в виде бесцветных глообразных кристаллов с т.пл. Ц8°С, ыход 5О%. Найдено, %: С 69,60; Н 7,5; N 14,8. «.. Вычислено, %; С 69,5; Н 7,4; N 14,7. П р н.м е р 17. 3-Метил-5,6,7,8-теТагидрохинолин-8-тиокарбоксамид. З-Метил-5,6,7,8-тетр агидрохино л ин-8карбоксамид обрабатывают пятисернистым осфором для получения З-метил-8-циан5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который обабатывают сероводородом, как описан в римере 7, и получают целевое соединение осле перекристаллизации из бензола в иде бесцветных иглообразных кристаллов т. пл. 151°С, выход 5О%. Найдено, %: С 63,71; Н 6,85; N 13,38. С Н N SВычислено, %: С 64,04; Н 6,84; N13,58. Гидрохлорид получают при растворении елевого соединения в минимальном количестве изопропанопа и добавлении эфира, на |Я5|щвнного сухим хлористым водородом, Гндрохлорид выпадает в осадок в виде беСtoeTHbix игп6образнь1х кристаллов, т. пп. . Найдено,%: С 54,33; И 6,23; N 11,42. it с 54,42; Н 6,23; Вычислено, N 11.54. Пример 18, Метип-З-метил-5,6, 7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат. И-Бутилбромвд{285 мл) в сухом эфире (50О мл) добавляют к чистой питиевой проволоке (42 г, 6 молей в сухом эфире (11 мл) в атмосфере азота с такой скоростыо, чтобы поддерживалась внут ренняя температура -15 С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают до повышения те{лпературы до (приблизительно 2 ч). Концентрацшо бутиллития вычисляют при помощи стандартизации против О,1н. соляной кислоты и устанавливают количество З-метил-5,6, 7,8-тетрагидрохинолина, необходимого на следующей стадии, с превышением на 1-,2 моля бутиллития. Перемешиваемый раствор З-метил-5,6 7,8-тетрагидрохинолина (147 г, 1 моль) а сухом эфире (7ОО мл) обрабатывают свежеприготовленным раствором бутиллития (86О мл, 1,4 м раствора, т.е, 1,2 м) Б атмосфере азота. Реакционную смесь Перемешиваютеше 15 мин и затем через реакционную смесь медленно пропускают, сухой углекислый газ до обесцвечивания. Реакционную смесь разбавляют 1,2 л воды, фильтруют, водную фазу отделяют и экстрагируют эфиром (З х X 500 мл). Соединенные эфирные экстрак ты обрабатывают для получения восстановленного 3- летил-5,6,7,8-тетрагидро хинопина (40 г), т, кип, 116-20°/15 мм рт, ст. Водную фазу выпаривают досуха, твер дый остаток обрабатывают раствором мет ноле, насы.шенного сухим хлористым водородом {1,5 л) и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Летучие фрак ции удаляют в вакууме. Остаточное масло повторно растворяют в 1 л воды, экстрагируют эфиром (З X 250 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор доводят до рН 9,0 с помощью соды и экстрагируют эфиром (4 X 25О мл) Соединенные экстракты сушат и растворитель удал ют в вакууме. Получают целевое срединение в виде бпедно-желтого маспв (85 г, 42%). Пример 19. Метил-З-метип-5, 6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат. З-Метип-5,6,7,8 етрагидрохинолин (5 г, О,О34 моля) в сухом эфире (5О мл) порциями обрабатывают раствором бутиплития в гексане (0,О4 мопя) в атмосфере азота и смесь оставляют при комнатной температуре на 30 мин. Затем через смесь до ее обесцвечивания пропускают медленный поток углекислого газа. Добавляют еше 0,02 моля бутиплития в растворе гексана. Смеси дают постоять ЗО мин и затем обрабатывают сухим углекислым газом, как описано ,. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) водную фазу экстрагируют эфиром (. 5О мл) и соединенные экстракты оставлряют для восстановления непрореагировавшего 3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина. Водную фазу выпаривают в вакууме досуха. Твердый остаток обрабатывают метанолом, предварительно насыщенным сухим хлористым водородом (50 мл), и оставляют при комнатной температуре на 3 ч, Растворитель удаляют и остаточное масло растворяют в воде (2О мл), экстрагируют эфиром (З X 25 мл) и экстракты отбрасывают. В водной фазе устанавливают рН 9,0 при помощи соды, ее экстрагируют эфиром (3 X 5О мл). Соединенные экстракты сушат и выпаривают в вакууме с выходом искомого соединения в виде бес1Шетного масла 4,3 г (бО%). П р и м е р 2О, З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохино л ин-8-карбокса МИД. Смесь метил-3-метил-5,6,7,&-тетра1гидрохинолин-8-карбоксилата (25 г, .0,13 моля), формамида (11,6 г, О,26 моля) и метоксида натрия (из 2,99 г, 0,13 моля) нагревают при перемешивании на масляной бане при в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревают при температуре 1ОО°С в течение 3 ч при давлении 15 мм рт. ст. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2н, кислотой для получения кислого раствора, который экстрагируют этилацет атом (2 х X 50 мл) и соединенные экстракты отбрасывают. При помощи твердой соды в водном растворе устанавливают рН 9,0, pacTv вор насыщают хлористым натром и экстрагируют хлороформом (З X 1ОО мд), Соеди«енные экстракты сушат и выпаривают и получают бледно- желтое масло, которое .затвердевает при растирании с гексаном. Кристаллизсция на этилаиетата дает искомое соединение в виде бесцветных крис таллов кубической формы (18,6 г, 88 % т. пл. 11 о с. Найдено, %: С 69,6; Н 7,4; N 14,1. С Н , Вычислено, %: С 69,5; Н 7,4; N14,7 Пример21. 3-Метил-5,6,7,8-те рагидрохинолин-8-карбоксамид. Смесь метип-3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинол1т-8-карбоксилата (25 г, 0,13 моля), формамида (ll,6 г, 0,26 моля) и метоксида натрия (2,99 г, 0,13 моля натрия) нагревают на парово бане при пропускании азота через смесь в течение 1 ч для выдувания метилфор- миата, получающегося в реакции. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2н, соляной кислотой, обрабатывают так как указано в примере 2О, и получают целевой продукт с выходом 90%, П р и м е р 22. 3-Метил-5,6,7,8-те раги/фохинолин-8-тиокарбоксамид. Раствор 3-метил-5,6,7,8-тетрагндрохинолин-8-карбоксамида(27 г, О,14 мо- ля) в сухом пиридине (ЗОО мл, насыще ном сероводородом, обрабатьюают пяти- сернистым фосфором (26 г, О,14 моля) и нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин при медленном пролус кании через смесь сероводорода. Реакционную смесь выпаривают в вакууме до суха, охлаждают до , подщелачивают 1О%-ным рас-геором гидрата окиси натрия и раствор экстрагируют хлороформом (З X 1ОО мл). Соединенные экстракты отмывают рассолом, сушат и выпариваю в вакууме, Остаточное масло pacTBOpsooT в бензоле и твердый остаток фильтруют и кристаллизуют из бензола, получая искомое соединение в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов с т, пл. (21, 8 г, 87 %). Гидрохлорид получают так же, как описано в примере 17, и вы деляют в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. 219 С, Пример 23, Метил-З-метил-5,6 7,8-тетрагидрохинолин-8-«ар6оксилат, В трехгорную колбу помещают 3- етил- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин {45 г, 0,29 мо ля) и эфир ( 4ОО мл). При перемешивании добавляют раствор фенил лития (ЗЗО мл 1 М раствора в эфире) со скоростью, обеспечивающей слабое кипение, которое поддерживают в течение 2 ч. Охлаждают на ледяной бане и пропускают через раствор углекислый газ до прекращения реакции. Для растворения твердого веще ства добавляют воду (70О мл). Водную фазу отделяют, отмывают эфиром (З раза/ и выпаривают досуха в вагууме К остат ку добавляют 1 л насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле и оставляют при комнатной температуре на ночь. Выпаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в воде. Водный раствор эк- страгируют эфиром (З раза), подщелачивают твердьгм углекислым натрием и экстрагируют эфиром. В остаток выпадает тяжелое белое твердое вещество, но это не мешает ; экстрагированию. Эфирную фазу отмывают водой, затем рассолом, сущат и выпаривают. Выход 25 г (44 %). Пример 24, Метил-3-метил-5,ё, 7,8-тетршидрохинолин-8-карбоксилат. Раствор 15%-ный н- бутиллития в гексане (51 мл, около 0,12 моля) порциями добавляют к раствору 3-метил-5,6,7, В-тетрагидрохинолина (i4,7 г, О,1 моля) в эфире (ЮО мл) и смеси дают стоять при комнатной температуре в течение 1 ч, Затем по каплям добавляют к охлажденному перемещиваемому раствору метилхлор- формиата (9,45 г, О,1 моля) в эфире (ЮО мл) Смесь перемешивают в течение 1 ч при , после чего разбавляют водой (2О мл) и затем обрабатывают 2 и, соляной кислотой до превращения раствора в кислый. Эфирный раствор отделяют и отмывают 2 н, соляной кислотой (2 х X 25 мл). Соединенные водные фазы экстрагируют эфиром и эфирные экстракты отбрасывают Водный раствор доводят содой до рН 9,0 и экстрагируют хлороформом (З X 5О мл), а соединенные экстракты сушат и выпаривают с выходом бледножелтого масла (16 г), которое по данным ГЖХ - смесь непрореагировавшего тетра- гидрохинолина (45 %), искомого соединения (23 %) и 8,8-дикарбоксилэфира (2О%). Смесь обрабатывают 1О%-ным раствором едкого натра (75 мл) и нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Охлаждают и экстрагируют эфиром (З X 5О мл). Соединенные эфирные экстракты сушат, выпаривают и отго няют непрореагировавшяй 3-метил-:-5,6,7,8 -тетрагидрохинопин (7 г) при кипении при мм рт. ст. С помощью концентрированной соляной кислоты основной раствор доводят до рН 8,5 - 9,0, выпа(эивают досуха, остаток обрабатывают меганолом, насыиюнным сухим хлористым водородом (5О мл), и оставляют при комнатной температуре на 5 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в воде (2О мл) и экстрагируют эфиром (2x50 мл). При помощи соды водный раствор доводят до рН 9,0 экстрагируют хлороформом (Зх25 мл) и соединенные экстракты су шат и выпаривают. Получают целевое сое динение с выходом 3 ч. При мер 25. 3-Метип-5,6,7,8тетрагидрохинопнн-8- гиокарбоксвмитгтрохлорид. Кристаллическая форма А, Й -Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид (1 г), полученный по примеру 17, растворяют в кипящем изопропиловом спирте (25 мл), фильтруют и охлаждают до 4О С, Добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, а затем ефир в количестве, достаточном для,помутнения реакционной смеси, Посл охлаждения искомое соединение выделяю в виде тонких бесцветных иглообразных кристаллов (о,95 г) с т, пл. , Найдено, %: С 54,3j Н 6,2; N 11,4. H,, Вычислено,, %: С 54,4; Н 6,2; N 11,5 Инфракрасный спектр V jf ЗЗОО (боковой), 3230 (широкий), ЗО6О (широкий), 2540 (широкий), 1650 (яркий), 16О5, 1555 Этот ИКспектр идентичен спектру продукта, полученного по примеру 18, Кристаллическая форма В (l) 3 -Мети л-5,6,7,8--теГрагидрохинолин-8-тиокарбоксамид (1 г), полученный по примеру 17, растворяют в кипящем изопропиловом спирте (15 мл) и добавляют небольшой избыток эфирного раствора хло ристого водорода без охлаждения. Искомое соединение получают в виде тонких бесцветных иглообразных кристаллов (950 мг) с т, пл. , Найдено, %: С 54,58; Н 6,29; N 11,34. . Вычислено, %: С 54,42; Н 6,23; N 11,54.
Кристаллическая форма В (fi) З-Метип-, 6,7,8-тетрагидрохинопин-8-тиокарбоксамид (0,5 г) растворяют в
а«
мл/, обрабатывают метанолом, насышенным хлористым водородом (l мп), и раствор нагревают до кипения. Затем одновременно с выпариванием ме танопа добавляют этилаштат до помутнемне. После охлаждения выделяется целевое соединение в виде бесцветных иглообразных кристаллов (0,4 г) с т. пп, , 6
-( «
.
Вычислено, %: С 69,5OJ Н 7,40; « 14,70,„„,
Инфракрасный спектр V у„ак 3395, 328О, 3185, 1680 (яркий), 1605,1595 1560, 900 (яркий), 575 (яркий)
Кристалл ические формы А и В могут быть превращены одна в другую при не.- рекристаллизации нз подходящих растворителей. Так, при кристаллизации формы А из этнлацетата получают форму В, а при кристаллизации формы В из днизопропилог його эфира получают, форму А, 516 Найдено, %: С 54,11} Н 6,18; N 11,31. C f N S-HCeВычислено, %: С 54,42; Н 6,23; N 11,54. Кристаллическая форма А не может быть превращена в кристаллическую форму В при кристаллизации из изопропилового спирта, эфира, метанола или этилаиетата, Осталеиная на 2-3 дня кристаллическая форма А превращается в форму В, Форма А может быть также превращена в форму В при нагревании при в течение 6 ч в вакууме. Пример 26. 3-.метип-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксамид. Кристаллическая форма А, З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохино лин-8-карбоксамид (l г), полученный по примеру 16, растворяют в кипяшем диизопропиловом эфире (80 мл) фильт|:уют и оставляют охлаждаться. Исжомое coea tneние выделяют в виде бесцветных 1 бических кристаллов (О,85 г) с т, пл. , Найдено, %: С 69,6j Н 7,5; N 14,8, С Н, . Вычислено, %: С 69,5; Н 7,4; N 14,7, Инфракрасный спектр V 3395, 3195, 1650 (яркие), 162О, 16О5 (боковой), 1595, 156О, 1235, 875 (яркие), 62О (яркая) см . Инфра1фасный спектр идентичен со спектром продукта по примеру 16, Кристаллическая форма В, З-Метип-5,6,7,8 -тетрагидрохинолин-8-карбоксамид (l г), полученный как описано в примере 16, растворяют в кипящем этилацетате (2 мл), фильтруют и оставляют охлаждаться. Искомое соединение выделяют в виде бесцветных кристаллов ромбической формы (О,8О г) с т.пл. , Найаено, %: С 68,81; Н 7,40; N 14,45. Пример 27. 3-Метип-5,6,7,8-тет рагидрохинолин-8-( N -метнл)-тиокарбоксамид. Метип-З-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксамнд (5 г) растворяют в 33%-ном метиламине в этанопе (so мп) и раствор нагревают при 15О С в течени 24 ч в бомбе из нержавеющей стали. Рас творитель удал$пот в вакууме и остаточное маспо оставляют для кристаллизации. Кристаллизация .из 2-пропанол-Н-гексана дает З-метил-5,6,7,8-Тетрагидрохинолин -8-( N -метил)карбоксамид в виде бесцветных иглообразных кристаллов (4 г, 85%) Хлоргидрат получают при обработке основного раствора в этаноле эфиром, насыщенным хлористым водородом, и выделяют в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 185 С. Найдено, %: С 59,81; Н 7,11; N 11,34 C,2 i6 20-HCt. Вычислено, %: С 59,87; Н 7,12; N 11,64. Раствор 3-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-( N -метнл)-карбоксамнда(1,2 г) в пиридине (9 мл) обрабатывают пяти- сернистым фосфорам (1,2 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3ч, Растворитель упаривают в ваку уме я остаток обрабатывают 1О%-ным водным раствором едкого натра до перевода его в щелочной. Раствор экстрагируют хлорофоркюм (Зх50кт), соединенные экстракты промывают водным (2 х X 20 мл) рассолом, сушат и выпфивают. Твердый маслянистый остаток кристаллнЕуют из бензола, и получают целевое coeд икание в виде бесцветных иглообразных кристаллов (0,9 г 65%) с т. пл. , Найдено, %: С 65,12; Н 7,26; N 12,56. 42 16 Вычислено, %: С 65,41; Н 7,32; N 12,72. Пример 28. 3-Метил-5.6,7,8-те рагидрохинолин-8-( N,N -диметил) тиокарбо ксамид, 3-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8 -тиокарбоксамид (l г) растворяют в смеси этанола (ЮО мл), насыщенного сероводородом, я 33%-ного диметиламина в этаноле (50 мл) и смесь нагревают в 6oivf6e из нержавеющей стали при в течение 3 дней. Летучие продукты удаляют в вакууме и твердый остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают целевое соединение в виде бпедно-желтых иглообразных кристаллов (0,5 г 44%) с т. пл. . Найдено, %: С 66,5О; Н 7,82; N 11,75. C,H,. Вычислено, %; С 66,62; Н 7,74; N 11,95. П р и м е р 29, Симм. октагидроакриднн-4-тиокарбоксамид. Симм. октагидроакридин получают превращением циклогексанона в ди-(2-оксоциклогекс-1-ил) метан и при последующей его реакции с гидроксиламином. Его выделяют в виде бесцветного масла с т. кип. 11О-115 С/О,5 мм рт. ст. с общим выходом 4О%. Раствор СИММ. октагидроакркдина (5 г, О,О26 моля) в сухом эфире (ЗО мл) об- рабатывают по каплям раствором бутил лития в гексане (И мл, О,О26 моля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере азота. Азот заменяют углекислым газом, которь/й пропускают через реакционную смесь до ее обесцвечивания. Ре- акнионную смесь разбавляют водой (50 мл), органический слой отделяют, а водную фазу экстрагируют эфиром (2х5Омл). Соединенные экстракты оставляют для восстановления СИММ. октагидроакридина. Водную фазу выпаривают досуха, остаток обрабатывают метанолом, предварительно насыщенным сухим НС1 (5О мл), и раствор оставянют в вакууме; остаток разбавляют водой (2Q мя) и экстраги|: тот эфиром. Водную фазу содой доводят до рН 1О и экстрагиигют эфиром ( 3 х 2О мл). Соединенные экстракты промывают рассолом, сушат, выпаривают и получают 1 г (15%) метип-симм.октагядроакридин-4- -карбоксилата. Раствор метил-сямм.октагидроакридин 4-карбоксилата (5 г) в метаноле, предарительно насыпанном аммиаком (80 мя), нагревают в бомбе из нержавеющей стали течение 3 дней при 140 Раствориель удаляют и твердый осгаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с СИММ. октагидроакридин-4-карбоксамида в виде бесцветных иглообразных кристаллов (2,6 г, 57%) с т. пп. 15 9 С. Найдено, %: С 72,98; Н 8,О4; N 12,01. . Вычислено, %:С 73,О1; Н 7,88; N 12,17. Раствор СИММ. октагидроакридин-4-ка боксамида (1,8 г) в пиридине (17 мп) обрабатывают сероводородом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывают пятисернистым фосфором (1,4 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин при пропускании медпенного тока сероводорода через смесь. Охлажден ную реакционную смесь упаривают, остаток обрабатывают 10%-ным растворюм ед кого натра. Водный раствор экстрагируют хлороформом (Зх50 мл), соединенные экстракты вымывают рассолом, высушивают, выпаривают и твердый остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Подучают целевое соединение в виде бпедно желтого порошка (О,3 г, 16%) с т. пл. 104-б С (затвердевает и вновь расплав.пяется при ), Найдено, %: С 68,69; Н 7,54; N 1О,98. c.nife Вычислено, %: С 68,26; Н 7,36; N 11,37. Пример ЗО. 3-Метил-5,6,7,8-тет рагидрох шолнн-8 -тиокарбоксамидоксапат. К раствору 3-метил-5,6,7,8-тетрагид рохинолин-8-тиокарбоксамида (l г) в горячем этамопе (Ю мл) добавляют раствор дигвдраташавелевой кислоты (65О мг в горячем этаноле (6,6 мп). Раствор фильтруют и оставл5иот охлаждаться для Образования оксалата. Оксалат отфильтровывают, вымывают эфиром и высушивают. Выход 1 г. Т. пп. 186-188РС, Найдено, %: С 52,71; Н 5,63; N 9,19.С«Ч бМ504Вычиспено, %: С 52,7О; Н 5,44; N 9,46. Пример i31. З-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-тиокарбоксамидтартрат. К раствору 3-метил-5,6,7,8-тетрагид рохинолин-8-тиокарбоксамида (13 г) в горячем изопропиловом спирте (130 мл) добавляют раствор 9,5 г винной кислоты в горячем изопропиловом спирте (б5 мл) Раствор профильтровывают и оставляют охлаждаться. Выпавшие в осадок кристалпы тертрата отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного изопропилового спирта и высушивают. Выход 10,2 г, т. пл. 158-.16О°С. Найдено, %: С 50,56; Н 5,67; N 7,90. С,,Н,ЛОб. Вычиспено, %: С 50,55; Н 5,65; Н 7,66. Пример 32. Метил-З-метилииклогептан ( Ъ )-пириднн-9-карбоксилат. 3-Метил-ци1слогептан( t) пиридин получают из циклопентанона и 3-амин-3-ме- тилакропеина способом, описанным при синтезе 5,6,7,8-тетрагидрохинолина (пример Ю), и выделяют в виде бесцветного маспа с т. кип, мм рт. ст. 15%-ный раствор бутил лития в гексане (16 мл, около 0,04 моля) порционно добавляют к раствору 3-метилциклогептан (Ъ)пиридина (5 г, О,03 м) в эфире (50 мл) в атмосфере азота и смеси дают постоять в течение ЗО мин при комнатной температуре. Смесь обрабатывают углекислым газом до исчезновения красного цвета и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде (25 мл) и экстрагируют эфиром (Зх5О мл). Водный раствор выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом (ЮО мл), и оставляiOT при комнатной температуре на 12 ч. Растворитель удаляют и остаточное мае- по рас воряют в воде (5О мл) и экстра гируют эфиром (Зх5О мл). Водный pacTV Бор доводят до рН 9,0 при добавлении углекислого натрия и экстрагируют эфиром (Зх50мл). Соединенные экстракты высушивают, выпаривают в вакууме и получают целевое соединение в виде бпедио-желтого масла (0,8 г., 11%). Пример ЗЗГ Метил-3-метипциклопентен (Ь) пиридин-7-карбоксилат. 3-Метилциклопентен (Ь) пиридин получают в виде бесцветного масла с т. кип. 100-105°С/15 мм рт. ст. Раствор З-метнлциклопентен (fe) пиридина (Ю г, 0,07 8 моля) в эфире (l5O мл) обрабатывают 15%-ным раствором Нбутиллитйя в гексане (ЗО мп, около 0,08 моля/ и смесь обрабатывают углекислым газом. Литиевую соль 3-метилцнклопентен( t) )пиридин-8-карбоновой кислоты Выделяют и атерифицируют метанолом, на- . сышенным хлористым водородом, как описано для метил-3-мвтипци1у1опентен (t)) лиридин-9-карбоксипата (пример 32), Искомое соединение выделяют.в виде блейно-желтого масла (l,l г, 1О%). Пример 34, Метмл-3,7,7-триметил-5 J 6,7,8-тетрагидрохинопин-8- арбоксилат, 3,7,7-Триметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-(17,5 г 0,1 моля) растворяют в сухом эфире (2ОО мл) и обрабатывают раствором Н- утиплития в гексане (15% ный раствор, 56 мп) в атмосфере азота. Реакционной смеси дают постоять при KOf натной температуре в течение 30 мин, поспе чего обрабатывают углекислым газом до исчезновения интенсивного красного цвета. Растворитель удаляют, твердый маслянистый остаток pacTBOpsnoT в воде (20 мл) и затем экстрагируют эфиром (Зх50 мл). Эфирные экстракты оставляют для регенерации непрореагировавшего исходного продукта. Водный раствор выпа ривают досуха, остаток обрабатывают метано лом, насыщенным сухим хлористым г одородо (1ОО мп), и раствору даютпостоятьпри ком натной температуре в течение 8 ч.Раствори- тель удаляют и остаточное масло растворяют в воде (.50 мл), экстрагируют эфиром (Зх50 мл) и экстракты отбрасывают. Во ный раствор доводят до рН 9,0 при помощи углекислого натрия и экстрагируют эфиром (Зх50). Соединенные экстракты высушивают, выпаривают в вакууме и получают целевое соединение в виде бледно-желтого маспа (1,8 г, 10%). Пикрат целевого соединения получают растворением свободного основания (ЮО клг) в этаноле (l мл) и добавлением насыщенного раствора пикриновой кислоты в этаноле (5 мл) и оставляют смесь для - кристаллизации. Пикрат отфильтровывают, растворяют в минимальном объеме этано- ла.и осаждают эфиром. Получают желтые иглообразные кристаллы с т. пл. 95-97°С Найдено, %: С 5О,2; Н 4,7; N12,1. С Н, N О прикрат 3,4 . Вычислено, %: С 50,5; Н 5,0; N 11,8 Пример 35. З-Метил- 5,6,7,8. рагидрохинолин-8-карбоновая кислота. Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8- -карбоксилат (5 г) обрабатывают 10%ным едким натром (4О мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч Охлажденную реакционную смесь экстрагируют эфиром и водный слой ПОДКИСЛЯКТ до рН 7 уксусной жислотой, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растирают с бензолом. Бензольный раствор фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают с эфиром с выходом натриевой соли искомого соединения в виде белого порощка 1,8 г. Найдено, %: С бО.О; Н 5,6; N 6,4. 1/2Н,0. Вычислено, %: С 59,6; Н 5,8; N 6,4. Еще 1,4 г натриевой соли получают при дальнейшей экстракции нерастворимого в бензоле продукта. П р и м е Pi 36. З-Метил-5,6,7,8тетрагидрох(Шолин-8-( N -н-бутил)-тиокар«боксамид. Следуя обшей методике примера 27, метил-3-метил-5 6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат обрабатывают н-бутил- амином для получения З-метил-5,6,7,8- тетрагидрохинолин-8-(м -н-бутил) к боксамида, который обрабатывают пятисер- нистым фосфором в пиридине н получают целевое соединение в виде яелтого маслаМасло растворяют в избытке эфира, часы шейного хлористым водородом. Полученное твердое вещество кристаллизуют из изопропанола и получают гидрохлорид целевого соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т пл. (разлагается). Пример 37, 4 Метил-5,,8-тетраг идрохи 1ю л ин-8-тио карб окса ми д, По методике примеров 19,2О и 22 4-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин переводят в гидрохлорид целевого соединения, в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. . Пример 38. 3,7,7-Триметил-5 6, 7,8-тетрагидрохинолинтиокарбоксамид. По примеру 21 метил-3,7,7-трнметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-карбоксилат, полученный как описано в примере 34, превращают в 8-карбоксамид. Продукт обрабатывают пятисернистым фосфором и сероводородом в пиридине по примеру 22 и получают целевое соединение, которое превращают в гидрохлорид. Гидрохлорид кристаллизуют из изопропинола и получают 1,1,4-гидрат с т.пл. . Пример 39. 1,2,3,5,6,7-Гвксагидро-дициклопента (t),e) пиридин-3-тиокарбоксамидгидрохлорид. Смесь 2-ГсА-диметиламинометил) циклопентанона (87 г) и цикпопентанона (210 г) нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Избыток циклопен танона удаляет дистилляцией, остаток растворяют в этаноле (ЗОО мл), обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (ЮО г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, денную реакционную смесь растворяют в воде (1 л), промывают эфиром (Зх2ОО мл), водную фазу доводят до рН 1О,О углекислым натрием и экстрагируют эфиром ( 3 X 2ОО мл). Соединенные экстракть) высущивают и растворитель удал5пот. Получают масло, которое дистиллируют при О,2 мм рт. ст. с BtoioaoM 1,2,3,5,6,7- гексагидродидиклопента (Ъ, е,) пиридина в виде бес1шетно1х маспа (5Ог) с т, кип. , Пиридин превращают в метил-3-карбоксипат по методике примера 18, карбоксилат превращают в 1,2,3,5,6,7- гексагидродициклопента (t)е,) пиридин-3 -карбоксамид по методике примера 17, Карбоксамид выделяют в виде бесцветных иглообразных кристаллов из метанопа. Т. пл. 188°С. Найдено, %: С 71,1; Н 7,2; N 14,3. C«H,,N.,0. Вычислено, %: С 71,3; Н 7,0; N13,9 Каобоксамид превращают (1,9 г) в тио амид по примеру 22 и выделяют в вид бледно-желтого твердого вещества, которое превращают в гидрохлорид обработкой ,раствора основания (бОО мг) в метаноле (б мл) избытком эфирного хлористого водорода. Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси метанол; эфир и получают целевое соединение в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 2990с, Найдено, %: С 56,4; Н 6,1; N 10,8. 42 H N S-HCe Вычислено, %: С 56,6; Н 5,9; N 11,0 П р и м е р 4О. 1,2,3,4,5,7,8,9,10, 1-декагидродициклогепта(1з, е) пиридйн-5 , Тиокарбокса мидгидрохлорид. Смесь шклогептана (190 г) и 2-(ot-диметиламинометил)-циклогептана (72 г) HarpeBiMOT при 17 в течение 12 ч. Избыток циклогептанона удаляют, остаток растворяют в этаноле (ЗОО мл), обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (ЮО г) и смесь нагревают с обратным хоподипьником в течение 2 ч. Охлаждают, разбавляют водой (1 л) и экстрагируют эфиром (ЗхЗОО мл). Водную фазу доводят до рН 1О углекислым натрием и экстрагируют эфиром (Зх250 мл); соединенные экстракты высушивают, растворитель удаляют и получают масло, которое перегоняют при О,2 мм рт. ст. Получают 1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-декагидродициклогепта-(1),е)-пиридина (ЗО г) с т. кип, , который превращают в метил-5-карбоксилат по примеру i Карн боксилат обрабатывают метанолом, насыщенным аммиаком, для по чения 1,2, 3,4.5,7,8,9, lp,l 1-декагидродици клогепта-(Ь,ё)-пиридин-5-карбоксамида в виде бесцветных иглообразных кристаллов (l,5r с т. пл. 179С. Найдено, %: С 74,5; Н 8,7; NlO,7. Я « 22 20Вычислено, %: С 74,4; Н 8,6; N10,9 Амид (1,3 г) превраишют в тиоамид по примеру 22, Продукт кристаплизуют из изопропанола и получают целевое соединение в виде полугидрата с т. пл. 8(jt, Найдено, %: С 60,2; Н 7,5; N8,3. C-iuH jN-jS-Hce-i/a . Вычислено, %: С 60,1; Н 7,6; 148,7. При мер 41. 3-Метил-циклопен- тено (Ъ) пиридин-7-тиокарбоксамид. Продукт метилкарбоксилата по примеру 33 обрабатывают метанолом, насыщенным аммиаком-газом, как описано в примере 16, для получения 3-метилциклопентан (Ъ)лиридин-7-карбоксамида с т. пл, 159°С. Последний превращают в искомое соединение по общему N-ieTOAy, описанному в примере 22, Формула изобретения 1, Способ получения производных пиридина обшей формулы R. где R R s- одинаковые или различные и представл1пот собой водород, трифторметил, алк«л, аралкил или арил, из которых кгажет быть замещен алкилом, алкоксет{уппой, галогеном, нитрргруппой или трифторметилом, или R. и . вместе представляют собой неразветвленный алкилен, схэдержаший 3-5 атомой углерода; R -один или более заместителей, представляющих собой водород, алкил, аралкил или ерил, причем, когда R и Rg вместе представляют собой неразветвленный алкилен, полученное в резуль тате этого кольцо также может быть замещено одним или более радикалами Rj и R одинаковые или различные и представляют собой водород, алкил, аралкип или арил, любой из которых мсвкет быть замещен алкнлом, алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой или триф торме-тилом; Ш 1,2 или 3; . . или их солей, отличающийся тем, что амид общей формулы П H RCONR RК H YT1 имеют R., R. где ix, ггд, пд, гт, , взаимоуказанные значения подвергают действию с пятисернистым фосфором при нагревании а среде органического растворителя, например 1иридина, попученное при этом соединение или выделякур.в свободном виде, или в виде сопи, или, если РЗ 4 представляют собой водород, подвергают алкилированию амином общей формулы где - водород, алкил, Rg -алкил, при нагревании в среде органического растворителя, например спирта, в присутстви сероводорода. 6 526 2,Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие с яятнсернистым фосфором осуществляют в присутствии сероводорода, в случае, еспи RJ - водород или алкил, а Кд -водород. 3.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие с пятисернистым фосфором осушествлотот при температуре кипения реакционной массы, 4. Способ по а.1, отличаю щ и и с я тем, что алкйлирование осуществляют фи температуре 120 С в герметическом сосуде,Источники информации, принятые во внимание при експертвзе: 1. Венгакд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, Москва, 1969, с. 598.
