Способ получения производных феноксиуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07C311/16 A61K31/18 A61P7/02 

Изобретение относится к производным феноксиуксусной кислоты, конкретно к способу получения новых соединений феноксиуксусной кислоты формулы:

RsSO NH-C-C- OCHiCOORer % R

где RS фенильная группа, или фе- нильная группа, имеющая 1-2-замести- теля выбранных из группы: галоген, низший алкокси, низший алкил, трига- логенметил, нитро;

А - фенилен или фенилен, имеющий 1-2 заместителя,выбранных из атома галогена, низшего алкила

R,, Rj, R4 одна или две группы низший алкил, а другие атом водорода;

водород, низший алкил, . которые могут найти применение в фармацевтических целях в свободной форме либо в форме соли.

Эти соли могут быть получены реакцией указанного соединения с стехио- метрическим эквиМолярным количеством соответствующего органического или неорганического основания,,

о

4

С5

СМ

Указанное соединение и его соль применяют ор.гльно и 1таренте.рально, а также в виде фармацевтического препарата, содержащего это соединение в смеои с фармацевтической средой для лекарства, подходящей для орального или парентерального применения , Например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии или инъекции

I

Соединение и его соль показывают сильнодействующее торможение скопления тромбошита и полезны при лечении, улучшении и/или профилактике различных тромбов шш эмболимов, например тромб головного мозга, венечной артерии, легочной артерии, эмболом легочной артерии, периферийных сосудов, тромбангиит и т.д.

Соединение и его соль обладают низкой токсичностью и являются безопасными для применения в медицине.

Пример 1.

I)о 4,74 г 1-бензолсульфониламин- 2-(4-бензилоксифенил)-.-пропанол расворяют в смеси 100 мл щавелевой кислоты. Смесь подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 10% углерода палладия при атмосфере газообразного водорода (3,5 атома) при 40-50 С в течение ночи. По окончании реакции катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном .давлении. К остатку добавляют этил- ацетат и смесь промьшают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенны водным раствором хлорида натрия последовательно. Раствор этилацетата судшт, выпаривают при пониженном дав лешш. Остаток перекристалл из овывают из смеси этилацетата и п-гексена, после чего получают 2,96 г 4-(1-ме- тил-2-бензолсульфониляминоэтш1)фенола в виде бесцветных иголочек. Выход 85%о Т.пл. t62,5-164« Co

2)0 2,96 г полученного продукта растворяют в 25 мл ацетона. Добавляют 1,54 г карбоната калия и 1,87 г этилбрсмацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре 6,5 ч„ Затем еще добавляют 0,57 г карбоната калия и 0,68 г этилбромацетата и смесь перемепшвают в течение ночи После завершения реакции выпаривают при пониженном давлении ацетон и остаток экстрагируют с помощью этил- ацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлори

да натрия, затем сушат. Экстракт этилацетата выпаривают при пониженном давлении и остагок очищают колоночной хроматографией (растворитель, толуол-или толуол:этилацетат 20:1 и 10:1), после чего получают 2,04 г этил 4-(1-метил-2-бензолсульфонил- аминоэтил)феноксиацетат в виде бесцветного масла. Выход 53%. Масса, м/э: 377 (М).

;ЧисТын

ИК

см : 3300, t750.

ЯМР (CDCl.,),-S : 1J9 (ЗИ, т,

15 J 7 Гц)- 1,30 (ЗН, д, J 7 Гц): 2,6-3,3 (ЗН, м); 4,28 (2Н, к, J 7 Гц) 4,59 (2Н, с); 6,7-7,9 (9Н,м).

3). Т,55 г полученного продукта растворяют в 16 мл этанола. Добав20 ляют 6,2 мл 1 N-водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре 2ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 6 мл

5 воды и пропускают через колонку с не- йонной адсорбционной смолой (НР-20), Колонну промывают водой и элюируют водным 50%-ным patTBopoM метанола„ Собирают фракции, содержащие желаQ. емый продукт, и выпаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют изопропиловый спирт, после чего получают натрий 4-(1-метш1-2-бензол- сульфониламиноэтил)феноксиацетат в виде бесцветного порошка. Выход 74%„

5 Т.Ш1. .

Масса, м/э: 394 ( 372 ()., .

ИК маьа, см : 3280.

0 о . Д, J 7 2,6-3,1 (ЗН, м); 4,43 (2Н, с); 6,77,1 (4Н, м), 7,4-7,8 (5Н, м).

Свободная карбоновая кислота: бесцветная карамель о 5 Масса, м/э: 349 (М), 179„

-сисе, , см- : 1740

ЯМР (С&СН),(У : 1,t9 (ЗН, д, J 6,5 Гц); 2,86-3,29 (ЗН, м), 4,63 (2Нс); 6,67-7,83 (9Н, м). 0 И р и м е р 2.

t). 11,13 г d 1-4-(2-аминопропил)- фенол гидробромида добавляют к смеси 3,18 г карбоната натрия, 100 мл этилацетата и 100 мл водьи К указан- 5 ной смеси по каплям при при перемешивании добавляют раствор 9,71 г хлорида бензолсульфоила в 50 МП этилацетата и раствор 3,18 г . карбоната натрия в 30 мл воды ПоГц);

еле перемешивания при 10°С в тече ние 0,5 ч смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Отделяют органический слой , а водный слой |Экстрагир5тот хлороформом Смешивают органический слой и экстракт хлороформа и смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизуют из н-гексана, после чего получают 7,48 г d 1-4-(2-бензолсульфонилами- нопропил фенола в виде бесцветной призмы. Выхрд 86%. Т.пл. 97-99 С. Масса, м/э:: 291 (М).

- ичел

см ): 3480; 3440,

ЯМР (CDClj - D2.0), 8 : 1,08 (ЗН, д, J 6 Гц); 2,59 (2Н, д, J 6 Гц); .3,23-3,72 (1Н, м); 6,67 (2Н, д , J 9 Гц); 6,84 (2Н, д, J 9 Гц); 7,3-7,57 (ЗН, м); 7,6-7,8 (2Н, м).

2)о 7,4 г полученного продукта и 3,51 г карбоната калия добавляют к 140 мл ацетона. Добавляют раствор 4,66 г этилбромацетата в W мл ацетона и раствор перемешивают 18 ч при комнатной температуре. После реакции раствор конденсируют до объема около

16147606

ЯМР (CDCVD O); 1,06 (ЗН, д, J 7 Гц)| 2,61 (2Н, д, J 7 Гц); 3,20-3,75 (1Н, м); 4,55 (2Н, с); 6,77 (2Н, д, J 9 Гц); 6,93 (2Н, д J 9 Гц); 7,22-7,60 (ЗН, м); 7,63- 7,82 (2Н, м).

Соль натрия: бесцветный порошок (перекристаллизованный из этанола). 0 Т.што 192-194 с.

Масса, м/э: 394 См). 372 ()

ч НиСЛ (

ИК,,д, , см- : 3290, 1615.

ЯМР (DMSO-de, ), : 0,85 (ЗН, д,

15 J 6,5 Гц); 2,24-2,70 (2Н, м)| 3,04-3,54 (1Н, м); 3,40 (1Н, с);

- 4,10 (2Н, c)j 6,70 (2Н, д, J 9 Гц) 6,88 (2Н, д, J 9 Гц); 7,40-7,90 (5Н, м).

20 Н р и м е р 3.

1) 5,043 г (Ю-1-(4-метоксифенил) 2-а шнопропана и 8,40 г бикарбоната натрия добавляют к смеси 50 мл хлори да метилена и 50 мл воды. К смеси

25 добавляют по каплям раствор 4,86 г хлорида бензолсульфонила в хлориде метилена при- и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После завершения реакции отделяют слой хло

50 мл при пониженном давлении и оста- 30 ряда метилена, а водный слой экстраток очищают силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель;хлоро- форм:метанол: 50:1 и 20:1) и получают 8,50 г этил d 1-4-(2-бензолсульфонил аминопропил)феноксиацетат в виде бес- 35 цветных кристаллов. Выход 88,5%. То пл. 80-84°С (эфир-изопропнловый эфир).

Масса, м/э: 377 (М),

чиспым , HK,N мокс , см- : 3270, 1745.

3). 8,5 г полученного продукта добавляют к 100 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия. Раствор перемешивают 5 мин при , а затем . 30 мин при комнатной температуре, доводят рН до 3 с помошрью концентрированной хлористоводородной кислоты. Раствор экстрагируют хлороформом Экстракт су1яат и выпариваю.т, после чего получают 6,88 г d . (2-бензол- сульфониламинопропил)феноксиуксусную кислоту в виде бесцветного порошка. Выход 87%. Т.пл, 131-132 0 (перекристаллизован из смеси ацетона и н-гек- сана).

Масса, м/э: 349 (М ).

гируют хлоридом метилена. Соединяют растворы хлорида метилена, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель: хло роформ и хлороформ-метанол 50:1) и перекристаллизуют из смеси изопропи лового эфира и метанола, после чего получают 6,76 г (К)-1-(4-метоксифе- 40 нил)-2-бензолсульфониламинопроцана

в виде бесцветной призмьь Выход 88,6% Т.пл. 75-75,5 С.

(t4)J°- 18,84° (,072, метанол). 2) Раствор 14,3 г трибромида бора 45 в 20 мл хлорида метилена добавляют по каплям к 120 мл хлорида метилена, .содержащего 6,10 г ранее полученного продукта. Указанное добавление осуществляют в атмосфере аргона при 50 7б С. После того как раствор находился 1,5 ч при комнатной температуре, к нему добавляют 20 мл воды при охлаждении. Отделяют слой хлорида метилена,, промывают нacьш eнным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают при пониженном давлениио Остаток перекристаллизуют из смеси хлороформа и изопропилового эфира, после чего получают 5,59 г (R)-455

-I

см : 3285, 1730,

6147606

ЯМР (CDCVD O); 1,06 (ЗН, д, J 7 Гц)| 2,61 (2Н, д, J 7 Гц); 3,20-3,75 (1Н, м); 4,55 (2Н, с); 6,77 (2Н, д, J 9 Гц); 6,93 (2Н, д, J 9 Гц); 7,22-7,60 (ЗН, м); 7,63- 7,82 (2Н, м).

Соль натрия: бесцветный порошок (перекристаллизованный из этанола). 0 Т.што 192-194 с.

Масса, м/э: 394 См). 372 ().

ч НиСЛ (

ИК,,д, , см- : 3290, 1615.

ЯМР (DMSO-de, ), : 0,85 (ЗН, д,

15 J 6,5 Гц); 2,24-2,70 (2Н, м)| 3,04-3,54 (1Н, м); 3,40 (1Н, с);

- 4,10 (2Н, c)j 6,70 (2Н, д, J 9 Гц): 6,88 (2Н, д, J 9 Гц); 7,40-7,90 (5Н, м).

20 Н р и м е р 3.

1) 5,043 г (Ю-1-(4-метоксифенил)- 2-а шнопропана и 8,40 г бикарбоната натрия добавляют к смеси 50 мл хлорида метилена и 50 мл воды. К смеси

25 добавляют по каплям раствор 4,86 г хлорида бензолсульфонила в хлориде метилена при- и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После завершения реакции отделяют слой хло30 ряда метилена, а водный слой экстра30 ряда метилена, а водный слой экстра35

гируют хлоридом метилена. Соединяют растворы хлорида метилена, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель: хлороформ и хлороформ-метанол 50:1) и перекристаллизуют из смеси изопропи- лового эфира и метанола, после чего получают 6,76 г (К)-1-(4-метоксифе- . 40 нил)-2-бензолсульфониламинопроцана

в виде бесцветной призмьь Выход 88,6%„ Т.пл. 75-75,5 С.

(t4)J°- 18,84° (,072, метанол). 2) Раствор 14,3 г трибромида бора 45 в 20 мл хлорида метилена добавляют по каплям к 120 мл хлорида метилена, .содержащего 6,10 г ранее полученного продукта. Указанное добавление осуществляют в атмосфере аргона при 50 7б С. После того как раствор находился 1,5 ч при комнатной температуре, к нему добавляют 20 мл воды при охлаждении. Отделяют слой хлорида метилена,, промывают нacьш eнным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают при пониженном давлениио Остаток перекристаллизуют из смеси хлороформа и изопропилового эфира, после чего получают 5,59 г (R)-45

(2-беизолсульфониламикопролил)фенола в виде бесцветн1,1х пластин о Выход 9о,1%. Т.пл, 92-92,5 С„

(Юэ - 22,5 (С 1,00, метанол).

3) 3,24 г полученного продукта, 3,31 г этилбромацетата и 2,49 г карбоната калия добавляют к t50 мл ацетона и раствор перемешивают при ком- |натной температуре 19 ч„ Затем еще Добавляют 0,6 г этилбромацетатао По- сле перемешивания в течение 8 ч филь |руют неорганические вещества, а филь JpaT выпаривают при пониженном давлении. Остаток чистят силикагелевсй колоночной хроматографией (растворитель, хлороформ, метанол 100:1). и .перекристаллизуют из смеси .хлорофор- Иа и изопропилового эфира, после чего получают 5,05 г этил (Р)-4-(2- :бензолсульфониламинопропил) фенокси- |ацетат в виде бесцветных иголок.

|Выход 74,3%о Т.пл. 108,5-109 €о

() - 11,03 (,015,. метанол) -ч нцел

ИК V i 7 макс

I Масса, м/э: 377 I 4) 4,68 г полученного продукта |растворяют в смеси 1 г гидроокиси натрия, ВО мл тетрагидрофурана и :10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 По окончании реакции выпаривают тет- рагидрофуран при пониженном давлении Остаток делают кислотным с помощью 10% хлористоводородной кислоты и экстрагируют с хлороформом. Экстракт хлороформа промывают насьш1енным водным раствором хлорида натрия, cyniaT и выпаривают при пониженном давлении Остаток перекристаллизуют из смеси изопропилового эфира и хлорида метилена, после чего получают 4,2 г (R)- 4-(2-бензолсульфониламинопропил)фено ксиуксусной кислоты в виде бесцвет- Выход 97%. Т,пл. 92-93°С

см- : 3300, 1750. (М).

()J

ик.5;Ткс

ных иголок.

-12,01 (С 1,074, метанол)

см- :, 3315, 3215j 1740, 1705.

Масса, ЯМР данные этого продукта идентичны данным продукта полученном в примере 1 (3).

Соль натрия: бесцветный порошок (перекристаллизованный из этанола).

Т.пл, 193-196 С.

(d) 15,4Г(С 1,012, метанол

Пример 4.

1)о (8)-1-(4-метоксифенш1)-2-аминопропан подвергают реакции, указанной в примере 3 (1), после чего получают (3)-1-(4-метоксифенил)-2-бе:Нзол- сульфониламинопропан.

(O)|f -18,60°(С 1,00, метанол). 2). Полученный выше продукт подвергают реакции, описанной в примере 3 (2), и получают (5)-4-(2-бензолсуль- фониламинопропил) фенол. Выход 90,2%, ТоПЛ. 92-94 С.

W - 22,00 (С Т,00, метанол). 3) . Полученный вьш1е продукт подвергают реакции, описанной в примере 3 (3), и получают этил (8)-4-(2-бензол- сульфониламинопропил)феноксиацетат„ Выход 75%. Т.пл. 109-110,. W - 10, (С 1,00, метанол) „ 4)„ Полученный .вьш1е продукт под- вергают реакции, описанной в примере 3 (4), и получают (5)-4-(2-бензол- сульфонипаминопропил)феноксиуксусную кислоту. Выход 99%. Т.пл, 89-9Гс. (.) -11,90° (С 1,008, мета- нол)....

ИК, см- : 3315, 3215, 1740, 1705. Масса и ЯМР данные этого продукта идентичны данным Продукта, полученного в примере 2 (3). Соль натрия: бес- цветный порошок (перскристаллизирован- ный из этанола). Т.пл. 192-t95 C.

.(Ю5)° - 15, (С 1,004, метанол) „

И р и м е р 5о

1)о Смесь 2,32 г (±)-4-(2-амино- пропил)фенол д ндробромида, 4,2 г бикарбоната натрия, 50 мл воды, 100 мл этилацетата и 2,06 г хлорида 4-метоксифенш1сульфонила перемешива- к)т при комнатной температуре 3 ч. По окончании реакции отделяют слой этилацетата, сушат и выпаривают дпя удаления растворителя и получают 2,4 г (+)(4-метоксифенил)суль- фонил амин опропил фенол а в виде ::

коричневого масла. Выход 75%. Т.пло 119-120,5.С (перекристаллизация из н-гексана).

, см : 3420, 3260.

2). Смесь 2,37 г полученного продукта, 1,21 г метилбромацетата, 1 г карбоната калия и 30 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре 24 ч. По .окончании реакции отфильтровывают ацетоно К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют с этилаце-. татом. Экстракт выпаривают при пониженном давлении для удаления этилаце

тата« Полученный (+)(4-метокси феннл) сульфоннламинопропил фенокси- ацетат в качестве -сырого продукта растворяют в 30 мл метанола и добавляют 15 мл 10% водного раствора гидроокиси натрияо Смесь находится при комнатной температуре 1 ч. Затем смесь подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют с хлороформом. Экстракт сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель хлороформ и хлороформгметанол 19:1) и получают 2,01 г (±)(Д-мето- ксифенил)сульфониламинопропил1фено- ксиуксусной кислоты в виде масла, Выход 77%. Масса, м/э: 379 (М).

л 11 у ft

K AaкcV 5 3680, 1738.

ЯМР (CDClj), : 1,06 /ЗН, д, j 7,3 Гц): 2,58 (2Н, д, J 6,6 Гц); 3,83 (ЗН, с); 3,2-3,6 (1Н, м); 4,60 (6,6-7,0 (6Н, м); 7,61 (2Н, д, J 9 Гц)„

3)„ 1,7 г полученного вещества растворяют в 10 мл метанола и добавляют 5 мл 1 N-водного раствора гидроокиси натрияо Раствор выпаривают для удаления растворителя. Остаток раЬтворяют в 10 мл воды, чистят колоночной хроматографией, перекристаллизуют из смеси изопропило- вого спирта и воды и получают 1,43 г натрий ()(4-метоксифенил)суль- фониламинопропил феноксиацетата в виде бесцветных гранул Т„пл. 177- Масса, м/э: 424 -Na, 402 (м н)

як (П,0), 8: 1,14 (ЗН, т, J 6 Гц); 2,38 (1Н, д, J 14 Гц, J 9 Гц); 2,62 (1Н, д, J 14 Гц, J 5,5 Гц); 3,1-3,5 (1Н, м)j 3,84 (ЗН, с); 6,62 (2Н, д, J 9 Гц); 6,85 (2Н, д, J 8 Гц); 6,86 (2РГ,д, J 9 Гц);. 7,44 (2Н, д, J 8 Гц). Пример 6.

1)о Смесь 2,69 г (±)-1-(4-метоксй- фенил)-2-аминобутана, 6,3 г бикарбоната натрия, 60 мл воды, 120 мл этил- ацетата и 2,65 г хлорида бензолсульфо- нила перемешивают при комнатной температуре 3 ч. По завершении реакции отделяют слой этилацетата, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Полученный масляный остаток растворяют в 50 мл .хлорида метилена. Добавляют по каплям при температуре от -50 до раствор 9,02 г трибромида

/

10

1476010

бора в 10 мл хлорида метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. По окончании реакции смесь охлаждают, избыточный трибромид бора разлагают волой и добавляют 50 мл хлороформа. Отделяют органический слой, сушат и выпаривают длй удаления растворителя. Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель, этилацетат:н-гексан- 1:9 до 1i3) и получают 3,70 г (+)-4-(2- бензолсульфониламинобутил)фенола в виде бледно-хелтого масла. Выход 81%, Масса, м/э: 305 (М)

ч СН С.. ,

.с,, (см Ъ: 3600, 3380, 1608,

2). Полученный продукт подвергают реакции по примеру 5 (2) и получают 20 (±)-4-(2-бензолсульфониламинобутил)- феноксиуксусную кислоту в виде масла Выход 68%.

СИСЕ,

15

С CHCEi , , см- : 3380, 1738.

2 Примеры 7-20. Исходные соединения получают аналогично примерам 5 (1) или 6 (1), Данные сведены в табЛо 1 (+- и - выражают оптическую активность каждого полученного соеди30 нения).

2)„ Полученные таким образом исходные соединения реагируют, как в примере 5 (2), и получают соединения указанной формулы 1, данные приведе- 35 Ь1 в табл. 2 и 3.

Пример 59.

1)о 1,98 г 4-(2-амино-2-метилпро- пил)фенолоксалата суспендируют в 40.мл 4Q хлорида метилена и 6,5 г хлорида 4- хпорфенштсульфонила. Суспензию нагревают с обратным холодильником 5 ч. После завершения реакции отфильтровывают растворитель. Остаток раство- 45 ряют в 50 Nm метанола, добавляют

35 мл 10%-ного водного раствора гид- роокиси натрия и раствор нагревают с обратным холодильником 40 мин. Раствор реакции выпаривают для удаления 0 растворителя, подкисляют 10%-ной хло- .ристоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатомо Экстракт промывают водой, разбавленньм раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натриЯо Затем экстракт сутпат и выпаривают. Полученный остаток очищают силикагелевой колоночной хроматографией (растворитель: хлороформ и хлороформ-метанол 50:1)

и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана, после чего получают 1,40 г (4-хлорфенил)- сульфонилаьтн-2-метилпропил фенола -в виде бледно-желтой призмы. Выход 33%. Т.пло 131,5-133,З Со Масса, м/э: 339 (М).

i -ч НЦЙЛ ,

I , см- : 3450, 3310.

2). 1,50 г полученного вещества растворяют в 20 мл ацетона и добав- |ляют 0,91 г карбоната калия Перемешивают при комнатной температуре, |добавляют раствор 0,84 г метилбромаце тата в 20 мл ацетона и смесь переме- |шивают 24 ч. Смесь реакции выпари- вают дпя удаления растворителя и ос- :таток растворяют в смеси этилацетата :И воды. Раствор этилацетата промывают водой и насьго1енным водным раствором хлорида натрия, сутат и затем выпаривают для удаления растворителя. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана и получают (А-хлорфенил)сульфонш1- |амин-2-метилпропил1феноксиацетат в виде бледно-желтой призмыо Выход 194%. Т.пЛо 133-135 Со } Масса, м/э: 411 (М) . .

о. «чел t HKS)wft, . см- 3270, 1750, 1230.

30

I (CDCl), : 1,16 (6Н, с)} 12,78 (2Н, с); 3,81 (ЗН, с)} 4,52 1Н, c)j 4,63 (2Н, с); 6,85 (2Н, д, J 8,8 Гц); 7,15 (2Н, д, J 8,8 Гц); 5 7,41 (2Н, д, J 9 Гц); 7,75 (2Н, д, J 9 Гц)«.

i 3)0 Полученное вещество подверга- |ют реакции, описанной в примере 2 (3), и получают (4-хпорфенш1)сульфо- ниламин-2-метилпропил 1феноксиуксус- ную.кис.лоту. Т„Ш1. 177-178 С (пере- кристаллизованная ия смеси этилацетата и н-гексана)о

Масса, м/э:; 397 (М).

, 3300, 1730, 1710. Н -ЯМ (CDClpMSO - db), : 1,13

(6Н, с); 2,79 (2Н, с); 4,58 (2Н, с);

5,67 (1Н, с), 6,81 (2Н; д, J 8,8 Гц) ;.Q

7,16 (2Н д, J .8,8 Гц); 7,3-7,8 (4Н, м).

Пример 60. .

1), 10,7 г (+)-1-(4-метокси-3-ме- тилфенил)-2-аминопропана растворяют гс в 300 мл этилацетата и добавляют раствор 16,5 г хлорида бензолсульфо- ниЛа в 100 мл .зтилацетата и смесь перемешивают 4 мин. Отделяют слой этил

, 5

0

5

°

Q

с

ацетата, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток очищают хроматографией на колонке силикаге- лем (растворитель:хлороформ), после чего получают 16,6 г (±)-1-(4-мето- кси-3-метилфенил)-2-бензолсульфонш1- аминопропана в виде вязкого масла.

2). 16,48 г полученного вещества растворяют в 300 мл хлорида метилена и охлаждают до . При перемешивании по каплям добавляют 29,7 г три- бромида бора и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь реакции охлаждают, экстрагируют хлороформом.. .После сушки выпаривают экстракт для-удаления растворителя. Коричневое масло остатка растворяют в 320 мл ацетона и добавляют 10,7 г карбоната калия и 7,89 г метилбромацетата. Смесь перемешивают в течение ночи. Смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт этилацетата промывают, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Остаток растворяют в метаноле, добавляют 1%-ный водный раствор гидроокиси натрия и смесь перемешивают 1 ч. После окончания реакции отфильтровывают метанол. Остаток подкисляют 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют почти досуха и остаток очищают силикагелевой колоночной хро- матографией (растворитель:хлороформ; метанол ЮООН, 100:1, 10:1), по- i еле чего получают 13,5 г (±)-2-метил- 4-(2-бензолсульфониламинопропил)фе- ноксиуксусной кислоты в виде масла. Выход 72%. Масса, м/э: 363 (М),

л сна, .

, , см- : 1730.

И р им еры 61-65, Соответствующие исходные соединения реагируют, как в примере 60, и получают соединения, указанные в табл.4. Пример 66о 4-(2-бензолсуль- фониламинопропйл)фенил (1,46 г) растворяют в 1 н. NaOH (5 мл) и метаноле (10 мл) и смесь ректифицируют при пониженном давлении для тщательного удаления метанола и воды, Результи - рующий смолоподобный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром с получением порошкового продукта. После.удаления диэтилового эфира декантированием порошковый продукт тщательно сушат при пониженном давлении, К порошку добавляют ацетон (40 мл) и этилбром- ацетат (1,00 г) и смесь перемешивают 15 ч при комнатной температуре. После

реагирования к реакционной смеси добавляют воду (5 мл) после чего смесь перемешивают еще 30 мин. После отгонки ацетона при пониженном давлении остаток доводят до рН Т добавлением 1% НС1, после чего экстрагируют этилацетатомо Экстракт промывают на- сьпценным водным раствором хлорида натрия и осушают над сульфатом магния После отгонки этилацетата при пониженном давлении остаток кристаллизуют из хлороформа-/н-гексана и кристаллизуют из хлороформа-н-гекса- на. кристаллы отбирают фильтрованием

10

растворитель далее отгоняют. Получ ный остаток гтерекристаллизовывают смеси хлороформ-изопропиловый эфир гексан, получая А-(2-бензолсульфон аминопропил фенокс1-гуксусную кислот (1,31 г) в виде бесцветных призмат ческих кристаллов. Выход 85%, т.шт 128-129(;.

1цел ( - 3240, 1735.

Приготовление исходных соединен

1) 78 г 1-(4-бензилоксифенил)-2 хлорэтанола и 63 г гексагаша раств ряют в 2,2 л хлороформа и смесь пе

., J jJjav-1 ojuim UlUilpcllU l ШИЛЬТрОВаНИеМ{ i..i 1 f} , i. ji лли ;1 иир1Чс1 tl CMKCb JIS

получением 4-(2-бензолсульфонилами- мешивают при комнатной температуре

нопропил)феноксиуксусной кислоты (1,22 г, выход 69,8%),

Пример 67. 62,9% NaH (0,21 г) промывают н-гексаном и к нему добавляют раствор 4-(2-бензолсульфонил- аминопропил)фенола (1,63 г) в тетра- гидрофуране (20 мл) и смесь 30 мин кипятят с обратным холодильником и перемешиванием. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении с получением натриевой соли 4- 2-бензол- сульфонипаминопропил)фенола в виде :бесцветного порошка, К продукту до- бавляют ацетон (50 мл), карбонат калия (0,81 г) и этилбромацетат (0,98 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре 13 ч. После реагирования ацетон отгоняют и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 10% НС1 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем осушают над сульфатом магния После отгонки этилацетата при пониженном давлении остаток очищают хроматографией в колонке на силикагеле (элюирование СНС15: н-гексаном;этил- ацетатом 3:2:1), затем кристаллизуют из диэтилового эфира-диизопро- пилового эфира с получением 4-(2-бен- золсульфонилам инопропш1)феноксиаце- тата (1,26 г, выход 50,3%) в виде бесцветных кристаллов, Т,пЛо 80-84 С, ИК-спектр: 3290, 1750„ Пример 68 о Смесь 4-(2-бен- золсульфониламинопропил)фенола (1,45 г) бромуксусной кислоты (0,84 г) и гидроокиси натрия (0,60 г) в диме- тилсульфоксиде перемешивают при комнатной температуре в течение t ч. После окончания реакции в реакционную смесь вводят воду и 10%-ную со- I ляную кислоту с последующим экстрагированием смеси этилацетатомо Полученный экстракт промывают, сугпат, а

20

25

30

35

40

45

50

55

в течение ночи. Смесь конденсируют до объема 1,1 л и нагревают с обра ным холодильником 3 ч. После охлаж дения собирают выделившиеся кристал лы фильтрацией, промывают и высупш- вают. Полученные бесцветные кристал лы добавляют к смеси 750 мл этанола и 120 мл концентрированной хлористо водородной кислоты и смесь нагреваю с обратным холодильником 50 мин. По охлаждения собирают фильтрацией выд лившиеся кристаллы, про п 1вают и выс шивают. Получают 55,6 г 2-амино-Т-( бензилокси-фенил)этанола в виде бес цветных кристаллов. Выход 67%, Т,пл 225 С (разлож,),

2) 1,11 г полученного вещества растворяют в смеси 10 Nm тетрагид- рофурана и 5 мл воды. По каплям добавляют раствор 1,11 г карбоната кaлIiя в 10 мл воды и раствор 1,41 г хлорида бензолсульфошша в 10 мл тетрагидрофурана. Экстракт этилацет та промывают, высушивают и выпарива ют для удаления растворителя. Остаток перекристагшизуют из этилацетат и получают 1,34 г 2-бензолсульфонил- амин-1-(4-бензилоксифенил)этанола в виде бесцветных иголок. Выход 89%о Т,Ш1. 148-149 С,

3) 4,37 г магния суспендир тот в 180 мл высушенного эфира и добавляют 4 капли 1,2-дибромэтана. После перемешивания смеси при комнатной темпер туре в течение 30 мин добавляют по каплям 18,3 г метинодиода в 50 мл эфира о К указанной смеси при переме-- щивании и охлаждении добавляют по ка лям раствор 7,6 г 2-бензолсульфонил- амин-1-(4-бензилоксифенил)этанола в 150 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревают с обратным холодильником 2 ч. После

If) 14760

растворитель далее отгоняют. Полученный остаток гтерекристаллизовывают .из смеси хлороформ-изопропиловый эфир- гексан, получая А-(2-бензолсульфонил- аминопропил фенокс1-гуксусную кислоту (1,31 г) в виде бесцветных призматических кристаллов. Выход 85%, т.шт. 128-129(;.

1цел ( - 3240, 1735.

Приготовление исходных соединений.

1) 78 г 1-(4-бензилоксифенил)-2- хлорэтанола и 63 г гексагаша растворяют в 2,2 л хлороформа и смесь пере{ i..i 1 f} , i. ji лли ;1 иир1Чс1 tl CMKCb JIS

мешивают при комнатной температуре

20

25

30

35

0

5

0

5

в течение ночи. Смесь конденсируют до объема 1,1 л и нагревают с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения собирают выделившиеся кристаллы фильтрацией, промывают и высупш- вают. Полученные бесцветные кристаллы добавляют к смеси 750 мл этанола и 120 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником 50 мин. После охлаждения собирают фильтрацией выделившиеся кристаллы, про п 1вают и высушивают. Получают 55,6 г 2-амино-Т-(4- бензилокси-фенил)этанола в виде бесцветных кристаллов. Выход 67%, Т,пл, 225 С (разлож,),

2) 1,11 г полученного вещества растворяют в смеси 10 Nm тетрагид- рофурана и 5 мл воды. По каплям добавляют раствор 1,11 г карбоната кaлIiя в 10 мл воды и раствор 1,41 г хлорида бензолсульфошша в 10 мл тетрагидрофурана. Экстракт этилацетата промывают, высушивают и выпаривают для удаления растворителя. Остаток перекристагшизуют из этилацетата и получают 1,34 г 2-бензолсульфонил- амин-1-(4-бензилоксифенил)этанола в виде бесцветных иголок. Выход 89%о Т,Ш1. 148-149 С,

3) 4,37 г магния суспендир тот в 180 мл высушенного эфира и добавляют 4 капли 1,2-дибромэтана. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют по каплям 18,3 г метинодиода в 50 мл эфира о К указанной смеси при переме-- щивании и охлаждении добавляют по каплям раствор 7,6 г 2-бензолсульфонил- амин-1-(4-бензилоксифенил)этанола в 150 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревают с обратным холодильником 2 ч. После

10

15 . Т61Д760

охлаждения к смеси добавляют разбав- , ленный водный раствор хпорида аммо- пи п и смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт промывают, су- niaT и затем выпаривают при пониженном давления. Остаток чистят силикагеле- вой колоночной хроматографией (раст- во)итель, хлороформ и хлороформ:мета- Hojn 50:1) и перекристаллизуют из этилацетата и н-гексана, что 4,92 г 1-бензолсульфониламин-2- (4 -бензилоксифенил)-2-пропанола в ви|це бесцветных кристаллов. Выход 625. Т.шт. ISO-ISI C

1) Раствор диметоксибутана, 5,25 г трет-бутоксида калия добавляют по кайлим к раствору диметоксиэтана, содержащего 3,93 г 2-фтор-4-метокси- а1 |етофенона и 4,57 г пара-толуолсуль- фо|нилметилизоцианида. Это добавление по| каплям осзтцествляют при температу-

t5

ре ниже 10 Со После окончания реакции смесь добавляют к ледяной воде и экстрагируют эфиром. Экстракт про- 25 мывают, сугаат и конденсируют до су- хостио Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией, что дает 3,j83 г 2-(2-фтор-4-метоксифенил)-2- ме|тилэтаннитрила в виде бесцветного м4сла, Выход 83%,

MMCTlblW,

, см

ИК

(лакс. - 2250.

I 2) 15 мл склетного никелевого катализатора гидрирования добавляют к ipacTBOpy этанола из 5,05 г вьше- пслученного раствора и при 40-50 С net каплям добавляют 30 г моногидрата гидразина. После чего отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат 0(1

вой хлористоводородной кислоте и Cfjiecb выпаривают для удаления раст- вфрителяо Остаток перекристаллизуют иф смеси метанола и изопропилового эфира, что дает 4,23 г гидрохлорида 1 амин-2-(2-фтор-4-метоксифенил) пропана в виде бесцветных кристаллов. Выход 757. 147-149°Со

бавляют к тетрагидрофурану, а затем добавляют раствор 2,47 г триэтилфос- фоноацетата при атмосфере аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре Затем добавляют раствор 1,85 г З-хлор-4-метокси-ацетофенона в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре. После окончания реакгщи к смеси добавляют воду и отделяют органический слой Водный слой экстрагируют с помощью этилацетата. Соединяют органические растворы и выпариваютдля удаления растворителя,, Остаток чистят силикагелевой колоночной хроматографией и получают 1 ,47 этил 3-(3-хлор-4-меток.:и.- фенил)изопротоната и 0,18 г 3-(3- хлор-4-метоксифенил) кротоната.

3-(3-Хлор-4-метоксифенил)изокро- тонат. Выход 57,7%. Т.пл. 67-68 с.

ИКглакс1 , см : 1700,, 3-(3-Хлор-4-метоксифенил)кротонат. Выход 7,1%. Масло.

Oi4M- ;7biu , , , см- : 1710„

2) 10%-ный палладированный углерод (0,3 г) добавляют к раствору уксусной кислоты, содержащему 1,41 г

30 3-(3-хлор-4-метоксифенил) изокротона- та и смесь подвергают каталитической гидрогенизации при комнатной температуре при атмосферном давлении. После завершения реакции отфильтровывают

2J катализатор, а фильтрат подвергают конденсациио К остатку добавляют метанол и водный раствор .гидроокиси натрия, смесь перемешивают. Затем отгоняют растворитель и остаток де-

таток добавляют к 15%-ной метаноле- ° кислотным хлористоводородной

кислотой. Водную смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт промывают воДой, сущат и конденсируют до сухости Остаток чистят силикаге- 45 левой колоночной хроматографией и перекрйсталлизируют из н-гексана, что делает 807 мг 3-(3-хлор-4-метоксифе- нил)масляной кислоты в виде бесцветного масла. Выход 64%. Т.пл. 73,

3). Раствор 12,23 г полученного вьше вещества, 6,49 г триэтиламина и 17,66 г дифенилфосфорилазида в толуоле перемешивают при комнатной

Приготовление 3,

Соответствующие исходные соедине- кия реагируют, как описано в приготовлении 2 и получают 1-амин-2-(3- фтор-4-меток сифенил)пропан„ Выход 99%.

ЧйС.Тыи4 . о,7П

глашс. , см : 3270.

Приготовление 4 о

1) .504 г 60% гидрида натрия до50

55

температуре, а затем нагревают с обратным холодильником. Добавляют 11,58 г бензилового спирта и смесь снова нагревают с обратным холодильником. К реагирующей смеси добавляют этилацетат, смесь промывают, сушат

температуре, а затем нагревают с обратным холодильником. Добавляют 11,58 г бензилового спирта и смесь снова нагревают с обратным холодильником. К реагирующей смеси добавляют этилацетат, смесь промывают, сушат

1/ 16

и конденсируют до сухости. Получают 17,85 г 1-бензилоксикарбониламин-2- (3-хлор-4-метоксиЛенил)пропана в виде масла. Выход 100%.

4). 33 мл водного раствора 25%.-ной гидробромидуксусной кислоты добавляют по каплям к раствору уксусной кислоты, содержащей 6,42 г полученного вьше вещества. После перемешивания к смеси добавляют эфир и собирают фильтрацией выделившиеся кристаллы. Получают 10,33 г гидробромида 1-амин- 2-(З-хлор-4-метоксифенил)пропана. Выход 78%. Топл. 163,5-165 с.

Воздействие на скопление тромбоцита, вызванного коллагеном (in vitro) ,

Девять объемов крови, взятые у здорового человека, смешивают с одним объемом 3,13% (вес/объем) раствора цитрата тринатрия и смесь центрифугируют для получения богатой тромбоци- том плазмы (БТП) в качестве плавающей на поверхности Нижний слой еще раз центрифугируют и получают ненасы0

4760

щенную тромбош1том плазму (НТП) в качестве плавающей на поверхности. БТП разбавляют НТП и число тромбоцита около 4x10 кло/мм 25 мл раство- ра испытываемого соединения, содержащего эквимолярное количество бикарбоната натрия, добавляют к 200 мл указанной разбавленной БТП. После перемешивания смеси в течение 2 мин при 37° С -добавляют раствор каллогена (25-29 мг/мл .раствора), чтобы вызвать скопление тромбоцитао Степень скопления тромбоцита определяют методом Борна и определяют активность сдерживания скопления тромбоцита испытываемого соединения . Активность сдерживания скопления тромбоцита испытваемо- го соединения выражают как 1C50 т.е. концентрации соединения, требуемого для вызывания 50% сдерживания скопления тромбоцита, вызванного коллагеном. Результаты приведены ниже. Активность поглощения скопления тромбоцита, вызванного коллагеном (in vitro) :

5

0

5

Изобретение относится к замещенным сульфидам, в частности к получению производных феноксиуксусной кислоты формулы R₅SO₂NH-C(R₁)(R₃)-C(R₂)(R₄)-N-A-OCH₂COOR₆, где R₅ - фенильная группа или фенильная группа, имеющая 1-2 заместителя, выбранных из групп : галоген, низший алкокси, низший алкил, тригалогенметил, нитро

A - фенилен или фенилен, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила

одна или две группы R₁, R₂, R₃, R₄ - низший алкил, а другие - атом водорода

R₆ - H, низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения R₅SO₂NH-(CR₁)(R₃)-C(R₂)(R₄)-N-A-OH, где A, R₁ - R₅ - указано выше, с соединением формулы XCH₂COOR₆₁, где X - галоген

R₆₁ - низший алкил, H, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 8 табл.

Соединение

. (+) 4- 2- (4-хлорфенил) сульфониламинопропил - феноксиуксусная кислота (+)4- р.-(4-хлорфенил)сульфониламин- 1 -метилзтил феноксиуксусная кислота (+) (4-бромфенил) сульфониламин-1- метилэтилЗфеноксиуксусная кислота 4-(2-бензолсульфониламинэтил)- феноксиуксусная кислота

Воздействие на эмболию легочной артерии, вызванную арахидоновой кислотой (in vitro) .

Опытное соединение (суспендированное или растворенное в водном бикарбонате натрия и 0,25% раствора карбокс иметилцеллюлоза) орально вводят самцам мьшеи (возраст которы 5 нед, 10 мышей на группу), не кормленных в течение ночи а Через 3ч вводят в хвостовую вену инъекцию арахидоновой кислоты (125 мг/кг), 2,5 МП 1%-ного раствора NaHCOj 7,5 мл 0,9%-ного водного хлорида натрия (кг) для того, чтобы.вызвать эмболию легочной артерии. Время (минуты) восстановления спо.собности

ICgo мг/мл

0,7 0.5 0,5 2.

5

0

передвигаться у мышей (т.е. период от инъекции арахидоновой кислоты до момента, когда мьши отошли от расстройства дыхания и стали ходить) сравнивают со временем восстановления контрольной группы мьшей, которым введен водный 0 25%-ный раствор CMC вместо опытного соединения. Эффект торможения каждого опытного соединения амболии легочной артерии, вызванной арахидоновой кислотой, определяют с учетом минимальной дозы, т.е. доза, необходимая для сокращения времени восстановления, по крайней мере на 15% по сравнению с контрольной группой. Результаты приве- дены ниже;

Опытные соединения

(+)(4-хлорфенил)сульфонил- аминопропил феноксиуксусная кислота . (+) -4- 2- (4-хлорфенил) сульфониламин- 1-метилэтил1феноксиуксусная кислота (.+)-4- 12-(4-бромфенил)сульфониламин- 1-метилэтил феноксиуксусная кислота (+)4-(2-бен золсульфониламин-1-метил- этил) 2-фторфеноксиуксусная кислота (±)-4-Ь(4-хлорфенил)сульфониламин1-метил-этил1-2-фторфеноксиуксуснаякислота

4- (-2-бензолсульфониламинэтил)- феноксиуксусная кислота

Воздействие на время кровоточе- иия (in vitro).

Соединение опыта (суспендированное 20 |пи растворенное в водном 0,25%-ном астворе карбоксиметилцеллюлозы) вально вводят самцам мьшей (возраст Ьторых 5 нед 10 мьппей в группе)

кормленных в течение ночи.-Через 25 ч отрезают кончик хвоста (2 мм) |од действием эфира и хвост немедлено погружают в физиологический растор хлористого натрия (37 с). Время |ровотечения (секунды) подопытной группы сравнивают со временем кровотечения контрольной группы мышей, |оторой вводят вместо опытного соеди- водный 0,25%-ный ,раствор CMC. Длительность воздействия каждого фгытнсго соединения на времякровоте- ения определяют с учетом минимально Эффективной дозы, т.е. необходимая Доза, чтобы вызвать по крайней мере 30% увеличения времени кровотечения ПО сравнению с контрольной группой.

В экспериментах минимально эффективная ДОза соединений 1-3 3, 10 н 10 мг/кг соответственно , в то йремя.как минимально эффективная до- 4-(2-бензолсульфониламиноэтил)фе- ноксиуксусной кислоты 30 мг/кг.

В табл. 5 приведены значения радикалов соединений, получаемых, данньм способом; в табл. 6 - данные по i |5иологической активности и токсичности, для этих соединений и соединений.- полученных по примерам 49-51, 5.4, 58, 61-65; в табЛо 7 - данные по ингиби- :рованию тромбоцитов.

Таким образом, способ позволяет по- .(тучать Новые производные феноксиук- сусной кислоты, проявляющие противо- тромбоцитную активность, которые мо30

35

40

45

.

0

5

0

5

Минимально эффективная доза, мг/кг

1,0 , .

0,3

0,1

0,1

0,03

|гут найти применение в медицине при лечении и/или профилактики различных тромбов или эмболомов, например, тромб головного мозга, венечной артерии, легочной артерии, эмболом легочной артерии, периферийных сосудов, тромбангиит и т.д. Соединения, получаемые данным способом, проявляют активность в дозах 0,03-10 мг/кг против 30 мг/кг для известного соединения. Все получаемые соединения явлйют- ся малотоксичньми и имеют максимально переносимую дозу 1000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных фе- ноксиуксусной кислоты общей формулы

RI R R5S02NH-C-CR R

ОСН СООВб

5

где RS фенильная группа, или фенильная группа, имеющая 1-2 заместителя, выбранных из группы: галЬген, низший ah-- кокси, низший алкил, трига- логенметил, нитро;

А - фениген или , имеющий 1-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила, одна или две группы R, R«, R3 низший ал- . кил, а другие - водород,

I

RQ - водород, низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем.

вза1тодействию соеди

RrR, C-CHgy-OH

Из k

RI R

RcSOnNH-C-C- bOH t) z , , /

Нз RV

20

Кольцо А-группа фенилена, , Е.

О- Н CHj 87. 135-136

где Rf-RjrHMeroT указанные значения, с соединением формулы где X - галоген;

К - низший алкил,.водород, с последуюрщм выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Т а б л и ц а 1

231614760

R,R7 RsSOiNH-C-fJ- OCHiCOORg (

«jR

Примеры

R

R.

.....

Кольцо А- группа-фенилена, R Н, R Н, R, н

;)

.)

ClF-С1-/Л

сн.

сн.

п-С41 9Н

50, 132-135 (хло

.- нчел I ./лакс

72, 134-137 (эти

ИК

ицел

см

:

73, масло

Vj/ /Л

n-C4Hq i-CiH-,

14

15

16

17

18

о

О

С1-/Л

ВГ-/Л

СН,

СН,, (-)Н

чвО

СВ., (-) 50, масло (о{)° - И,26 (С 1,039, метанол)

40

СН (-f) 51, масло (с) 11, (С 1,020, метанол)

60, 132-133 (этилацетат-н-гексан)

, см- ; 5300, 3275, . 1725, 1700 (0()«,° 17,33, (с 1,027, метанол)

. 52 132,5-133 (изопропиловый эфирхлороформ) нуел J

ИК VMOKC , см J 3300, 3275, 1725, 1700

()° 17,47(С 1,007, метанол)

CHj (-)149,5-150 (иэопроггаловый спиртхлороформ) (С) - 7,84 (С 0,790, метанол)

Таблица 2

Выход, %, Тогщ. (растворитель перекристаллизации) ,C ИК и/или оптическое вращение

50, 132-135 (хлороформ-н-гексан)

.- нчел I ./лакс 3340, 3260, 1780

72, 134-137 (этилацетат-н-гексан)

ИК

ицел

см

: 3290, 1730.

73, масло

ИК) см- : 1730

71, масло

чие.7ы5 . ИК N, , см- : 3280, 1730

63, маслд

. . см 5 3280, 1730

59, масло

. -- 3280, 1730

64, 137-138 (этилацетат-н-ге HKS)j, см : 3300, 1740

чвО

50, масло (о{)° - И,26 (С 1,039, метанол)

40

) ета

25

СН () 150,5-152 С (изопроп спиртхлороформ) (с )

19 BrnQ)- Н

(С 1,016, метанол) Кольцо А-группа фенилена, R Н, R, Н/, R СН«,

О-, Н сн,

20

9А, масло

,. ицсл I . 173

21

22

23

Кольцо А-группа фенилена, R Н, R. Н, R6 Н, R ОН

Br-(J

С1-О С1

i

2

CH,

CcHs

H

CH

140,5-142 (этилацета ИК SlStc , CM- 329

126-128 (этилацетат TK M«M, CM- ; 3270

Масло

.СИСЕз

ИК

.f

V/naK/ . CM- : 173

100, масло sCHCe

25 V

CH,

26

H

Cl

27

CH,

Cl СНз

Cl F-/1

H

Cl

30

3 Cl-O-H

CV

,

H

1614760

26

11родол5кенпе таОл. 2

СН () 150,5-152 С (изопропиловый спиртхлороформ) (с ) .р 8,07

(С 1,016, метанол) Н, R, Н/, R СН«,

9А, масло

,. ицсл I . 1738

Н, R. Н, R6 Н, R ОН

140,5-142 (этилацетат-н-гексан) ИК SlStc , CM- 3290, 1730

126-128 (этилацетатн-гексан) , CM- ; 3270, 3180, 1780

Масло

.СИСЕз

ИК

.f

V/naK/ . CM- : 1735

100, масло sCHCe

MOKt

93 178-179 (этилацетат-н-гексан)

XHyOft,.

KN;.j, CM- : 3280, 1730

лч cHce, j

ИК V..., 1730

CH.

100, масло

KKStHa J, CM- : 3300, 1730

100, масло

. CM- : 3300, 1730

-

100, масло

, см- : 3320, 1735

100, мясло

oiCHce. .

HKN;v e Kc, CM- : 3500, 3300, 1735

3500, 3300, 1730

100, масло CHce «акс.

, CM- : 3500, 3380, 1735

CHv

100, 99-102 (разл.этилацетат- н-гексан)

280, 1730, 1710

34

Кольцо А-группа фенилена,

, Н

N0,

R Н, К Н, Кб СНз, R, СН, Y

CH,

128,5-130,5 (изопропи 3250,

35

ВГ-/3 : СНз

H

36

ct

CH,

37

CH,

С1

СНз:

С1

H

CH,

39

H

CH,

ci-/

Cl

Н Cl

1

H

H

CH.

CH,

42

F

H

CH.

43

H

CHj

44

Cl

H

CH,

Вг-/Л

CHg

,ct

46

f

Cl

CH,

,.. 2

27,5-128 (этилацетат-н-гексан) ™ 3320, 3280, 1780

NH,

128,5-130,5 (изопропиловый 3250, 1745

115-116 (метанол-изопропило

эфир-н-гексан)

„.. л нцеА,

., , см- : 3260, 1750

MOfci Масло

...sN чистым(

. см- : 3320, 1760 Масло

, см- : 3310, 1760

махе

Масло

ччпетыи

АЛ OIKC

Масло

HI

VI«KC

CM- : 3340, 1760

л УРЛ ИК ил,,.,. , см

3320, 1755

Масло

„.о.чие7ыи,

, см : 3330, 1760

Масло

.,.,4 ну en,

ИК VWOKC . см- : 3315, 1755

111,5-114 (этил-ацетат-н-гексан)

V нцел.

savjc см- : 3300, 1740

133,5-г136 (разлож.этилацетат-н- гексан)

Л«. см- : 3270, 1740

118-119,5 (разложоэтилацетат-н- гексан)

. -- 3263, 1740

131-133 (этилацетат-н-гексан)

чНуел I лакс см- : 3320, 1750,

111,5-116,5 (разложо этилацетатгексан)

.

, см- : 3320, 1740, 1710

47

Cl-/

48

Cl

-И

этиловый эфир соединения примера 7: т.пл, 107-108 С. Соль натрия соединения примера 9: . 187-188 С. vT, плд солей натрия 226-228,, /т, пл солей натрия 127- 131 С (разложо)

i

ь)

т. пл. солей натрия 206-207« С,

О

То тщ, солей натрия 226,5-229 С,

RiR2

- C- -OCHjCOORe; R, Я ,

49

50

51

R Н, R2 СНз, Кз Н, R4 Н

VOCHoCOOH 90. (изопропиловый спирт-вода) иЦРл,

Г-ИК-,, , см- 1740

f VoCHoCOOH 90, 106,5-108,5 (этилацетат-н-гексан) мцеА

Ч„v (

, см- : 1740

ОСН2СООН93, масло

Чр......

.

CF,3

v y-OCH2COOH 70, 104-105 (иропропиловый спирт-вода)

4i-V мцел,

,, cм-. 1720

53

Q,

ОСН2СООН 62, 138-140 (этилацетат-н-гексан)

. М11РЛ

Гч ИЦРЛ,

ИК УИД С. см- : 1740

54

55 С1

/ ОСНоСООН96, 105-106 (изопропиловый спирт-вода)

,, см : 1730

-О-ОСН2СООН96, масло

/-. чистый ,

,,, см- : 1740

(-) 137-138 (этилацетат-н-гексан) HKS), 3280, 1740 (5)J -8,63(С 1,019, метанол)

(+) 138-139 (этилацетат-н-гексан) , см- : 3280, 1740 (6/) 8,(С 1,008, метанол).

Таблица 3

93, масло

......

.

36 СНз-О

57CF3-O

58Cl-f

-О ОСН7СООН95, масло

Р HUCTfefU,

ИКЛ/„аке см : t740

- ОСН2СООН7А, 113-120 (этилацетат-н-гексан)

FHKSl S c, см ; 1740

-ОкОСН СООНМасло

С1.ИК ,, см- : 1740

При- |меры

R,

fAVOCHoCOORc ькод, %, т.пл. (раст.перекристалли - D чятши ) Г

зации),С

1

2

О /л

.RI CHj, Н, Кэ ч, R4 Н

й

О-ОСН СООН60,

СНз

ОСН2СООН Т

ик:

CHCt

«акс С

62, 148-150 эфир-н-гекс

ик«::.с

ик«::.см-м74о

(VOCH2COOH 72, 130,5-132,5 (хлороформ)

л ,

макс, ск- Г1720

ик V

СНз-О

.cooH Ц-; г

77, 1

4

/.,

65 СГзнГ

Yj OCH2COOH- 163-164 (этилацетатизопропиловый эфир).

. см- : 1720

Таблица 4

ькод, %,

чятши ) Г

зации),С

60,

ик:

CHCt

«акс СМ I 1730

62, 148-150 (этилацетат-изопропиловый эфир-н-гексан)

ик«::.см-м74о

л

макс

ик V

Ц-;

77, 138-141 (этилацетатизопропиловый

4

Ц-;

/.,

см- ; 1740

,61/4760

R,R,

C-C- AVoCHoCOORfi I , /

R R

а b с d i f

q к

L

M

N

H

P

звестое

ClCH.

ci- 3CHjO

C1NOo

H

C HgCH,

Cl

ч;но

сГзО

T -Qснэ-Оci-O

Br-O

H H

34 Таблица 5

H

CH

H

3

CH

CH

H

H

H

H

H

4U

Таблица 6

Ингибирование вызван- Влияние на продолжи- ного колагеном агре- тельность кровотечения, гирования тромбоцитов,

IC50, мкг/мл mнимaльнaя действующая

доза, мг/кг

Таблица 7

3 3 3 3