1
Предлагается способ получения новых азепиновых производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Способ основан на известной реакции восстановления, например, литийалюминийгидридом.
Использование известной реакции для Синтеза соединений азепинового ряда привело к получению новых гексагидро-/Я-азепиновых производных, обладающих высокой физиологической активностью.
Предлагаемый способ получения гексагидро-7Я-азепиновых производных общей формулы 1
алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенетильная группа, которая может иметь заместитель в бензольном кольце, или р-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце,
или их солей, состоит Б том, что соединение общей формулы
у-(сн)ч I
10
где X-Y - N CHR или RsN-С-,
15
II
Предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются гексагидро-/Я-азепины, у которых R - водород или метил; Ri - водород, метил или ацетил; R2 - метил, этил, w-пропил, изопропил или н-бутил; Rs - водород, метил, этил, н-проп,ил, аллил, 3-метилбутен-2-ил (обычно называемый диметилаллил), циклолропилметил, фенащил, фенилэтил, «-аминофенилэтил, р-бензоилэтил, р-(п-хлорбензоилэтил), этоксикарболил или формил.
Когда R - атом водорода, в молекуле имеется только один асимметрический атом углерода, поэтому могут быть как оптически активные изомеры, так и рацематы, когда К - низший алкил, имеются два асимметрических атома углерода ,и могут существовать все оптические изомеры, а также рацематы. Для получения оптически активного изомера можно лровести последующее расщепление из. вестными способами.
Если производное гексагидроазепина, полученное указанным способом, не желательно, то его можно затем обработать по любой методике, приведенной ниже, для получения нужного соединения.
, Соединения -общей формулы 1, в которой R - не является низщим алканоилом, а Rs - водородом или низшим алканоилом, можно; пол:учать алкилированием соединения общей $б % ьг--1,Б-.5 оторой Ra - водород.
Термин «алкилирование означает в данном случае присоединение к атому азота гексагидроазепинового кольца радикала Rs, выбранного из алкила, алкенила, алкинила, циклолропилметила, фенацила, фенэтила, который может иметь заместители в бензольном кольце, или р-бензоилэтила, который может содержать заместители в бензольном кольце.
Известно много способов алкилирования, можно использовать наиболее подходящий, дающий возможность получать целевой продукт. Предпочтительными являются следующие способы.
Соединение общей формулы 1, где Ri - не является низщим алканоилом, может вступать в реакцию с галоидным алкилом общей формулы
R, - Hal
где Rs имеет значения, приведенные раньще, кроме алканоила и формила, а Hal - атом галогена,
в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла (карбоната калия), предпочтительно в растворе в органическом растворителе лри 25-100°С, предпочтительно при 80-100°С.
Метильную группу в положение 1 соединения формулы 1, .в котором RI и R2 имеют значения, приведенные выще, вводят посредством восстановительного метилирования, например, с применением формальдегида и водорода в присутствии катализатора гидрирования.
Соединения общей формулы 1, в которой RI не водород, а R2 - низщий алканоил, можно получать а-цилированием соответствующего соединения общей формулы 1, в которой RI не водород, а Rs - водород.
Соединения общей формулы 1, в которой RS - формил, можно получать формилированием соответствующего соединения общей формулы 1, в которой RS - водород. Из многих известных способов формилирования рекомендуется нагревание с обратным холодильником соединения формулы 1, в которой RI - водород, с муравьиной кислотой.
Соединения общей формулы 1, в которой RI - низщий алканоил, можно получать ацилированием соответствующих соединений, у которых RI - водород.
Соединения общей формулы 1, в которой R2 и Rs имеют значения, приведенные выше, а RI - атом водорода, можно синтезировать из соответствующих соединений формулы 1, в которой RI - низщий алкил или бензил, отщеплением группы простого эфира известными опособамя, например обработкой простых низших алкиловых или бензиловых эфиров бромистым водородом или трехбромистым бором или гидрогенолизом простых бензиловых эфиров. При желании лолученный продукт можно затем ацилиро.вать (например, уксусным ангидридом) с получением соответствующего соединения, у которого Ri - низщий алканоил.
Соединение общей формулы 1, в которой RI - низший алкил, а Rs - метил, можно деметилировать у атома азота с получением соответствующего соединения, у которого Rs - водород. Деметилирование можно, например, проводить с применением бромистого циана или этилхлорформиата. При необходимости полученный продукт можно превращать в другое соединение той же общей формулы по любому из способов, приведенных выще.
При желании получить соль с кислотой соединение общей формулы 1 можно обрабатывать кислотой, например хлористоводородной, серной или малеиновой. Аналогично свободные основания можно получать нейтрализацией соли кислоты, например, карбонатом щелочного металла. Можно получать соль четвертичного аммония реакцией свободного основания с галоидным алкилом.
Пример 1. 3-(л -Метоксифенил)-3-пропилгексагидро-/Я-азелин.
А. 75,6 г 2-(/1-метоксифенил)-3-пентанитр:Ила (0,4 моль) в 200 мл сухого эфира добавляют к перемешиваемой суспензии амида натрия (из 9,4 г натрия) в 400 мл жидкого аммиака. Смесь перемешивают 30 мин и прикапывают 99,25 г этил-4-йодбутирата (0,4 моль) в 200 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при температуре перегонки жидкого аммиака в течение 5 час, добавляют 10 г хлористого аммония и дают ей нагреться до комнатной температуры. Вводят 300 мл воды,
органический слой отделяют, промывают водой, 2 н. серной кислотой и водой. После сушки над сульфатом магния и отгонки эфира продукт перегоняют и получают 77,6 г этил-5 - циан-5 - (ж-метоксифенил)октаноата, т. кип. 156-175°С/0,02 мм рт. ст., п 1,5020.
Этил-5-циан-5 - (ж-метоксифенил)октаноат можно также получить гидролизом Б-циан-Б(ж-метоксифенил)октан.итрила смесью серной кислоты и этилового спирта (1 : 10 по объему) в течение 30 час.
Б. 32 г этил-5-циан-5 - (ж-метоксифенил)октаиоата гидрируют при начальном давлении 84 атм (1200 фунт/кв.дюйм) и конечной температуре 140°С в 400 мл циклогексана над 8 г никелевого катализатора в течение 18 час. После отделения катализатора и отгонки циклогексана получают вязкое масло, которое кристаллизуют из этилацетата с получением 18,3 г бесцветных игл 6-(и-метокскфенил)-6 - пропилгексагидро-2Я - азепипона,-2,. т. пл. 109-110°С.
При восстановлении при более низкой температуре продукт состоит, главным образом, из этил-Б-аминометил-Б - (ж-метоксифенил) октаноата. Циклизацию этого соединения можно вести нагреванием с обратной перегонкой в течение 18 час в декалине ил.и нагреванием с обратной перегонкой в растворе этилата «атрия в абсолютном этаноле.
В. 12 г 3-(ж-метоксифенил)-3-пролилгексагидро-2Я-азепинона-2 в 200 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 12 г алюмогидрида лития в 200 мл эфира, смесь перемешивают и нагревают с обратной перегонкой 7 час. Реакционную массу разлагают 12 мл воды, 24 мл 2 н. едкого натра и 12 мл воды. Органическое вещество осаждается, его выделяют фильтрованием, растворитель отгоняют, оставшееся бесцветное масло после перегонки представляет собой 9,8 г З-(ж-метоксифенил)3-пропилгексагидро-/Я-азепина, т. кип. 123- 124°С/0,1Б мм рт. ст.
Г. Это соединение можно метилиро-вать с получением 3- (м-метоксифенил) -1 -метил-3пропилгексагидро-/Я-азеп:Ина или оно может реагировать с аллилбромидом с получением 1-аллил-3-(ж-метоксифенил) - 3-пропилгексагидро-УЯ-азепина.
Пример 2. 3- (ж-Метоксифенил) -1,3-диметилгексагидро-/Я-азепин.
А. 2Б,3 г 2-(лг-метоксифенил)пропионитрила реагирует с амидом натрия (из 3,6 г натрия) в 300 мл жидкого аммиака и с 38,5 г этил-4изобутирата по примеру 1А. После такой же обработки продукт после перегонки дает 22,5 г этил-Б - циан-Б - (ж-метоксифенил)гексаноата, т. кип. 132-142°С/0,003 мм рт. ст.-
Б. Это соединение (15,2 г) гидрируют при начальном давлении 7 атм (100 фунт/кв.дюйм) и конечной температуре 140°С в присутствии около 6 г никелевого .катализатора в 250 мл циклогексана в: течение 20 час. Катализатор
отфильтровывают, циклогексан отгоняют и получают 14,1 г вязкого масла, которое нагревают в декалине с обратной перегонкой в атмосфере азота в течение 20 час. Декалин
отгоняют в вакууме, остаток кристаллизуют
из этилацетата и получают Б,3 г 6- (.«-метоксифенил)-6-метилгексагидро-.2Я - азепинона-2 в
виде бесцветных игл, т. пл. 114-11Б°С.
Еще 2,7 г кристаллического продукта можпо получить при перегонке маточного раствора с последующей перекристаллизацией из этилацетата.
В. 11,7 г гексагидро-2Я-азепинона-2 в сухом тетрагидрофуране добавляют к суспензии 12 г
алюмогидрида лития в 200 мл эфира. Поступают по примеру 1В, после перегонки полученного продукта получают 8,9 г 3- (л-метоксифенил)-6-метилгексагидроазепина, т. кип. 112-125°С/0,5 мм рт. ст.
Г. 8,75 г 3-(и -метоксифенил)-3-метилгексагидро-УЯ-азепина подвергают взаимодействию с 4 мл формальдегида (40%-ный водный) в присутствии 1,5 г 10%-ного палладия на угле в 100 мл этанола в присутствии водорода при 40 атм с получением 7,7 г 3-(лг-,метоксифепил)-1,3 - диметилгексагидро-/Я - азепина в виде бесцветного маслл, т. кип. 106- 107°С/0,4 мм рт. ст., п 1,5339.
Найдено, %; С 76,8; Н 9,8; N 5,9. CisHbNO.
Вычислено, %: С 77,2; Н 9,9; N 6,0. Гидрохлорид (т. пл. 154-,155°С) можно получить обработкой пропанолом-2 и раствором хлористого водорода в эфире.
Найдено, %: С 66,7; Н 8,9; N 5,0. CisHbNO-HCl.
Вычислено, %: С 66,7; Н 8,9; N 5,2. Пример 3. 3-(лг-Метоксифенил) - 1,3-диметилгексагидро-/Я-азепин.
5,1 г продукта из примера 2 нагревают с обратной перегонкой с 50 мл 48-50%-ной бромистоводородной кислоты в течение 3 час. Бромистый водород отгоняют в вакууме, остаточное масло сушат повторным испарением из пропанола-2. Названное соединение кристаллизуют в виде гидробромида из смеси пропанол а-2 и эфира в виде бесцветных игл, т. пл. 174-175°С.
Найдено, %: С 55,8; Н 7,2; N 4,4. CuHbNO-HBr. Вычислено, %: С 56,0; Н 7,4; N 4,6.
Пример 4. 3-(л -Ацетокспфенил)-1,3-диметилгексаг,идро-УЯ-азепин.
2 г продукта из примера 3 нагревают с обратной перегонкой с 6 мл уксусного ангидрида и 3 мл пиридина 3 час. Реакционную смесь выпаривают до коричневого масла, которое
растворяют в воде и подщелачивают раствором бикарбоната натрия. Основное вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния и выпаривают до бесцветного масла. Масло растворяют в пропаноле-2 и обрабатывают раствором хлористого водорода в сухом
эфире, получают гидрохлорид указанного соединения, выход 1,7 г, т. пл. 164-165°С.
Найдено, %: С 64,3; Н 8,2; N 4,6.
С1бН24ЫОгС1.
Реагент Пропнлхлорид Пропинил-2-бромид Циклопропилметилхло рид Фенацилбромид Фенетилхлорнд /г-Нитрофенелилхлорн -Бензоилэтилхлорид З-Метилбутенил-2-хло рид
Вычислено, %: С 64,5; Н 8,1; N 4,7.
Пример 5. При замене аллилбромида в примере 1Г перечисленными в таблице реагентами получают следующие соединения.
Продукт 3-(м-Метоксифенил)-1,3-днпропилгексагидро-/Я-азепин 3-(м-Метоксифенил)-3-пропил-1-(пропинил-2) гексагидро-/Яазепин1-Циклопропилметил-3-(м-метоксифенил)-3-пропилгексагидроУЯ-азепин3-(м-Метоксифенил)-1-фенацил-3-пропилгексагидро-/Я-азепин 3-(.м-Метоксифенил)-1-фенетил-3-пропилгексагидро-/Я-азепин 1-(/г-нитрофенетил)-3-(метоксифенил)-3-пропилгексагидро-/Яазепин (который можно восстановить до соответствующего «-аминосоединения) 1-(,3-Бензоилэтил)-3-(м-метоксифенил)-3-пропилгексагидро-/Яазепин3-(м-Метоксифенил)-1-(3-метилбутенил-2)-3-пропилгексагидро/Я-азепин
Пример 6. 3- (ж-Мето,ксифенил) -2,3-диметилгексагидро-/Я-азепин.
А. 64 г 2-(ж-метокснфен;ил)пропионитрила добавляют к перемешиваемой суспензии 18 г амида натрия в 160 .мл сухого толуола при 60°С. После этого вводят 20 мл сухого тетрагидрофурана и массу перемешивают при 80°С 1 час. Затем смесь прикапывают к раствору 72 г 1-бром-4-хлорбутана в 200 мл сухого толуола при 5-;10°С в атмосфере азота в течение 2 час, смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение ночи. Реакционную массу выливают в воду и отделяют толуольный слой. Органический слой промывают 2 н. соляной кислотой, затем водой. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя получают после осторожной перегонки 43,4 г 6-хлор-2-(жметоксифенил)-2-метилгексан,итрила в виде бесцветного масла, т. кип. 152-154°С/0,8 мм рт. ст.
Найдено, %: С 67,0; Н 7,3; N 5,7.
CiiHisClN.
Вычислено, %: С 66,8; Н 7,2; N 6,0.
Б. 3,19 г акрилонитрила из пункта А в 100 мл сухого толуола добавляют к 0,0285 моль метилмагниййодида в 200 мл эфира в токе азота. По окончании добавления эфир отгоняют из реакционной смеси до достижения внутренней температуры 90°С и нагревают при этой температуре в течение 24 час. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь льда и хлористого аммония, водный слой отделяют и экстрагируют бензолом. Соединенные органические слои сушат над сульфатом магния .и выпаривают в вакууме при 40°С, после чего остается вязкое масло. Масло несколько раз экстрагируют кипящим эфиром и получают желтую смолу, которая дает из пропанола-2 1,0 г светло-желтых ромбов гидройодида 3-(ж-метоксифенил)-2,3диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Я-азепина, т. пл. 164-168°С. Для анализа соединение перекриС:таллизО|Вывают из пропанола-2.
Найдено, %: С 50,35; Н 6,2; N 3,8.
CisHaiNO-HCl.
Вычислено, %: С 50,2; Н 6,0; N 3,8.
В. 6,1 г гидройодида тетрагидрофурана порциями добавляют к кипящему раствору 1,5 г алюмогидрида лития в 200 мл Эфира. Затем вводят 100 мл сухого тетрагидрофурана и смесь нагревают с обратной перегонкой 4 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу разлагают 1,5 мл воды и 3 мл 2 и. едкого натра. После фильтрования и вьшаривания получают масло, которое после перегонки дает 3,1 г указаюного соединения в виде бесцветного масла, т. кип. 128-130°С/ 0,5 мм рт. ст.
Найдено, %: С 77,15; Н 9,9; N 5,8.
Ci5H23NO.
Вычислено, %: С 77,2; Н 9,9; N 6,0.
Это масло растворяют -в прОпаноле-2, обрабатывают раствором хлористого водорода в сухом эфире и получают беоцветные иглы гидрохлорида, т. пл. 166-167°С.
Найдено, %: С 66,8; Н 8,8; N 5,0.
CisHasNO-HCl.
Вычислено, ,%: С 66,7; Н 9,0; N 5,2.
Пример 7. 1,2,3-Триметил-3-(ж-метоксифенил) гекса1Гидро-/Я-азепин.
3,0 г азеиина из примера 6В в 100 мл абсолютного этанола, содержащего 2 мл 40%-кого .водного формальдегида, гидрируют при начальном давлении 3,3 атм (48 фунт/кв.дюйм). После поглощения теоретичеокого количества водорода катализатор отфильтровывают и получают 2,21 г продукта в виде масла, т. кип. 104-IIОХ/О,01 мм рт. ст.
Найдено, %: С 78,0; Н 10,2; N 5,4.
CieHasNO.
Вычислено, %: С 77,9; Н 10,2; N 5,7.
Это масло переводят в гидробромид в пропаноле-2 с помощью 50%-ного водного бромистого водорода. Продукт перекри,сталлизовывают из пропанола-2, т. пл. .2-32-i235°C.
Найдено, %: С 58,5; Н 8,0; N 4,2.
CieHasNO-HBr.
Вычислено, %: С 58,4; Н 8,0; N 4,3.
Пример 8. 3-(ж-Оксифенил)-1,2,3-триметилгексагидро-1 Я-азвпин.
2,1 г азапйна из примера 7 .нагревают с обратной перегонкой с 50%-ной бромистоводородной кислотой 2 час. .После охлаждения получают 2,06 г бесцветных ромбов гидробромида, т. пл. 234- 236°С. Продукт можно получить либо в .виде игл, т. пл. 230-123 ГС, либо ромбов, т. пл. 234-240°С, после перекристаллизации из метанола т. пл. 250°С. Эти Д1ве крисгаллические формы идентичны, что подтверждается взаимопревращением, ИК-спектром и аиализом.
Найдено, %: С 57,3; Н 7;8; N 4,2.
CisHasNO-HBr.
Вычислено, %: С 57,3; Н 8,0; N 4,6.
Пример 9. 3-Бутил-3-(ж-метаксифенил)-1метилгексагидро- Я-азапиН.
A.Этил 5-циан-5-(л-метоксифенил)нонаноат получают по примеру 1А с помощью амида натрия (из 5,36 г натрия) в 400 мл жидкого аммиака, 45 г 2-(ж-метоксифенил)|гексанитрила и 53,4 г этил-4-йодбугирата. Этот продукт имеет вид бесцветного масла (количество 48,7 г), т. кип. 150-166°С/0,01 мм рт. ст.
Б. 30 г продукта из примера ,9А гидрируют в присутствии около 6 г Никеля Ренея и 400 мл циклогексана по примеру 1Б. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 15у12 г 6-бутил-6-(л-меток1сифенил)гексагии1,ро-2Я-азепи«она-2, т. пл. 108-109°С.
B.12,2 г продукта и-з примера 9Б в 200 мл сухого тетрагидрофурана восстанавливают 12 г алюмогидрида лития в 200 мл сухого эфира по примеру 1В. Продукт перегоняют (т. кип. 130-140°С/0,25 мм рт. ст.), получают 7,14 г З-бутил-З - (ж-меток,сифенил)тексагидро - Шазепина -в виде бесцветного подвижного масла.
Г. 7,il4 г вторичного основания, полученного в примере 9В, восстановительно метилируют, получают указанное соеди1нение из смеси в виде сырого масла, которое превращают в его оксалат (5,01 г), т. шл. 147-1бО°С.
Найдено, %: С 65,5; Н 8,6; N 3,75.
CisHasNO-CbHaOi.
Вычислено, ,%: С 65,6; Н 8,6; N 3,8.
Пример 10. 3-Бутил-3-(.«-ак1Сифенил)-1метилгексагидро-УЯ-азепип.
4,1 г оксалата из примера 9Г нагревают с обратнш перегонкой с 40 Мл 50%-ной бромистоводородной кислоты 2 час. Бромгидрат продукта выделяют и переводят в основание. После перекристаллиза-ции из петролейного эфира (т. кип. 80-100°С) получают 1,7 г указаиного соединения, т. пл. 116-l,.
Найдено, %: С 78,0; Н 10,5; N 5,25.
СпЩгНО.
Вычислено, %: С 78,1; Н 10,4; N 5,4.
Пример 11. З-Этил-З-(и-метоксифенил)гексагидро-/Я-азепин.
A.Этил-5-|Циан-5 - (лг-мет01кснфенил).гептаноат получают по примеру 1А, используя амид натрия (и-а 3,74 .г натрия) в 150 мл жидкого аммиака и 26,3 г 2-(ж-метоксифенил)бутиронитрила. Продукт перегоняют, т. кип. 148- 155°С/О,01 мм рт. ст., и получают 27,1 г бесцветной жидкости.
Б. 20,5 г продукта примера НА в 200 мл циклогексана гидрируют в присутствии около
6 г никеля Ренея по примеру 1Б. После перегонки продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 10 г 6-этил-5-(л{-метоксифенил)геюсагидро-2Я-азепина, т. пл. 87-в8°С.
B.9,1 г азепина из примера 11Б в 50 мл сухого тетрапидрофурана и 50 мл эфира по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 7,5 г алюмогиярида лития в 50 мл сухого эфира. После нагревания с обратной перегонкой в течение 3 час реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1В, перегоняют и получают 7,66 г указанного соединения в виде бесцветного масла, т. кип. 108-.lilO°C,/0,01 мм .рт. ст. Пример 12. 3-Этил-3-(л{-метоксифенил)гексагидро-/Я-а:зепин.
2,2 г продукта из примера 11В нагревают с обратным холодильником с 50%-ной бромистоводородной кислотой в течение 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают досуха и переиспаряют тремя порциями пропанола-2. Полученное масло растворяют в лропаноле-2 и разбавляют эфиром. Получают 2,5 г лидробромида указанного соединения, т. пл. 183-185°С. Найдено, %: С 55,9; Н 7,43; N 4,35. CuHziNO-HBr. Вычислено, %: С 56,0; Н 7,4; N 4,7.
Пример 13. 3-Этил-3-(ж-оксифенил)-1-метилгексагидро-/Я-азеиин.
А. 5,13 г азепина из примера 11В восстано1вительно метилируют. Сырое масло переводят Е гидробромид (4,9 г), т. пл. 142- 143°С. После перекристаллизации кз прапанола-2 полученный гидробромид 3-этил-3-(ж-метоксифенил) -1-метил1гексатидро-/Я-азепина плавится при 143-144°С.
Найдено, %: С 58,8; Н в,2; N 4,0. CisHssNO-HBr.
Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3. Б. 2,85 г метоксисоединения из примера 13А нагревают с обратной перегонкой с 15 мл 80%-ной бромистоводородной кислоты 2 час, а затем обрабатывают по примеру 3. Получают 2,47 г пидробромида указанного соединения, т. пл. 221-222°С.
Найдено, %: С 57,4; Н 7,8; N 4,3. Ci5H23NO-HBr.
Вычислено, %: С 57,4; Н 7,7; N 4,5.
Пример 14. 3-{ж-О:ксифе1Нил)-3-прапилгексагидро-/Я-азепи-н.
6,1 г продукта из примера 1В нагревают с обратной перегонкой с 40 мл 60%-ной бромИстоводородной кислоты 2,5 час. Продукт обрабатывают, как в примере 13Б, и получают 5,88 г гищробромида указанного соединения, т. пл. 74-78°С, в виде гитроокопического вещества.
Найдено, %: С 57,4; Н 7,8; N 4,5.
CisHssNO-HBr.
BbMHCvieno, %: С 57,4; Н 7,7; N 4,5.
Пример 15. 1-Карбэток,си-3-(ж-оксифенил)-3-Прапилгексагидро-/Я-азе1ПИН.
К охлажденному раствору 3,14 г продукта из примера 14 в 10 мл хлороформа и 2,03 г триэтиламииа добавляют 1 мл этилхлорформиата в 10 мл хлороформа. После окончания добавления реакциониую смесь перемеишвают при комнатной температуре 2 час. Для осаждения триэтила мин-гидрохлорид-гидробромида добавляют эфир и фильтрат иромывают эфиром. После выпаривания получают стеклоподобную массу, перегоняющуюся при 210-220°С/0,005 мм рт. ст. (температура бани). Получают 1,54 г вязкото масла.
Найдено, %: С 70,2; Н 8,9; N 4,3.
CisHayNOs.
Вычислено, %: С 70,8; Н 8,9; N 4,6.
Пример 16. 1-Аллил-3-((Ж1Сифенил)-3пропилгексагидро-/Я-азепин.
4,3 г смеси .продукта пз тгримера 14, 1,65 г З-бромпропилена- и 8,1 г безводного карбоната калия в 100 мл бутанона-2 нагревают-при .перемещивании с обратной перегонкой 16 час. Реакционную массу охлаждают и осадок отделяют фильтрованием. После отгонки растворителя получают масло, которое растворяют в кислоте и экстрагируют эфиром, эфирные экстракты выбрасывают. Кислотный слой подщелачивают конпентрирован-ным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. После сушки эфир отгоняют и образуется вязкое масло, из которого по.лучают 2,5 г кристаллической толуол-н-сульфосоли, т. пл. 126-127°С.
Найдено, %: С 67,5; Н 8,0; N 3,0.
СшН тМО-СтНвОзЗ.
Вычислено, %: С 67,4; Н S,0; N 3,0.
При.мер 17. 3-(лг - Оксифенил) - 3 - метилгексагидро-/Я-азепин.
12,64 г продукта из примера 2В в 120 мл 50%-ной водной бромистоводородной кислоты нагревают с обрат1ной .перегонкой час. Кислоту отгоняют в (вакууме, продукт сущат азеотропно с пропанолом-2, далее его (15,6 г) кристаллизуют в виде гидробромида из про1па1нола-2, получают твердое вещество, т. пл. 203-204°С.
Найдено, %: С 54,3; Н 6,.8; .N4,7.
CaHisNO-HBr.
Вычислено, :%: С 54,55; Н 7,0; N 4,6.
Пример 18. 1-Аллил-3-(.«-окс-ифенил)-3метилгвксагидро-/Я-азепй.н.
2,86 г .продукта из примера 17 нагревают с
обратной .перегонкой при перемещива.нии со смесью 2,8 г безводного карбоната калия, 1,21 г З-бромпропена-1 и 100 мл бутанона-2 20 час. Осадок отделяют фильтрованием,
фильтрат выпаривают до вязкого масла, которое растворяют в эфире, основное вещество выделяют обычным путем. При перегонке получают 1,62 г вязкого масла, т. кип. 160- 165°С/0,001 мм рт. ст.
Найдено, %: С 78,4; Н 9,5; N 5,65. CieHasNO.
Вычислено, %: С 78,3; Н 9,45; N 5,7. Пример 19. 3-(.-Оксифенил)-2,3-диметилгексагидро-/Я-азепин.
4,6 г азепина из примера 6В нагревают с обратной перегонкой с Ю мл 50%-ной водной бромистоводородной кислоты 2 час. Растворитель отгоняют в вакууме, оранжевое масло повторно испаряют с пропанолом-2. Продукт
кристаллизуют из прО1панола-2/эфира и получают 3,55 г бесцветного гидробромида, т. пл.
163-ie5°c.
Найдено, %: С 59,9; Н 7,4; N 4,7. CuH2iNO-HBr. Вычислено, %: С 5,6; Н 7,4; N 4,7.
Пример 20. 1-Аллил-2,3-диметил-3-(-оксифенил) гексагидро-/Я-азбпин.
1,5 г гидробромида 2,3-диметил-3-(л-оксифенил)гексагидро-/Я-азепина нагревают с обратной перегонкой с 2,8 г безводного карбоната калия и 0,61 г 1-бром-2-.пропена в 75 мл пронанона-2 16 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и выпаривают до масла, которое растворяют в пропаноле-2 и подкисляют 50%-ной водной бромистоводородной кислотой. Повторным испарением с небольщими количествами пропанола-2 удаляют последние остатки воды и продукт кристаллизуют из пропанола-2, 800 мг, т. пл. 212-214°С. Найдено, %: С 60,0; Н 7,95; N 4,0. CnHasNO.HBr.
Вычислено, %: С 59,9; Н 7,7; N 4,.1. Пример 21. 3-(л-А|цетоксифенил)-3-этилгексагидро-/Я-азепин.
1,5 г гидробромида азепина из примера 12 нагревают в закрытой трубке со смесью бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и ацетилбромида (3 мл) 2 час при 00°С. Трубку охлаждают, реакционную массу выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении. 25 мл пропанола-2 снова добавляют и также выпаривают при комнатной температуре. Остаток перекристаллизовывают из пропанола-2/эфира и получают 1,36 г не совсем белых игл, т. пл. 120-ili25°C. Про.дукт .перекристаллизовывают из пропанола-2/эфира и получают 725 мг указанного соединения, т. пл. 125-130°С (не просветляется).
Найдено, %: С 56,4; Н 7,1; N 4,0. CisHssNOa-HBr.
Вычислено, %: С 56,15; Н 7,1; N 4,1. Пример 22. 3-(ж-Ацетоксифенил)-1-ацетил-3-этилгексагидро-/Я-азепин.
Гидробромид азепина из примера 12 нагревают с обратной перегонкой 3 час с 5 мл аце13
тилбромида и бромистым ;водородом в уксусной кислоте (45%, 10 мл). Уксусную кислоту и ацетиЛбромид отгоняют в вакууме, их следы отгоняют при совместной перегонке с толуолом. После нерегонки остатка получают 0,47 г светло-желтой стекловидной массы, т. кип. 170-180°С/0,5 мм рт. ст.
Найдено, %: С 71,25; Н 8,4; N 4,6.
CisHasNOa
Вычислено, %: С 711,25; Н 8,31; N 4,6.
Пример 23. 3- (ж-Оксифенил) -З-изопропилгексагидро- Я-азепин.
A.37,8 г 2-(л4-метоксифенил)-3-метилбутиронитрила прикапывают к суспензии амида «атрия (4,6 г натрия) в 200 мл жидкого аммиака. После добавления реакционную смесь перемешивают три -30°С 0,5 час, а затем прикапывают 50,в г этил-4-йодбутирата в 150 мл эфира. Реакционную массу перемешивают 3 час и оставляют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1А. После перегонки продукта получают 28,6 г этил-5-циан-5л«-метоксифенил-6-метилгептаноата, т. кип. 146-148°С/0,01 мм рт. ст.
Б. 24,8 г указанного эфира гидрируют в 250 мл циклоге-ксана в присутствии около 6 г никелевого катализатора, как в примере 2Б. После отгонки раст1ворителя получают 4,69 г белых кристаллов, т. пл. 146-148°С. В результате перекристаллизации из этилацетата образуются бесцветные иглы 6-(ж-метоксифенил)-6-метилгексагидро-2Н-азепинона-2, т. пл. 148-150°С.
Найдено, %: С 73,7; Н 9,0; N 5,2.
CieHasNOa.
Вычислено, %: С 73,36; Н 8,9; N 5,4.
B.6,8 г приведенного азепинона в 150 мл тетрагидрофурана восстанавливают 5 г алюмогидрида лития, как в примере 1В. .Продукт перегоняют и получают 6,1 г бесцветного масла, т. кип. ПО-212°С/0,01 мм рт. ст. Продукт можно перевести в гидробромид и перекристаллизовать из пропанона-2/эфира, т. пл. 170-17ГС.
Найдено, %: С 58,65; Н 8,0; N 4,3.
CieHasNO-HBr.
Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3.
Г. 2,5 г азепина из пункта В нагревают с о братиой перегонкой с 10 мл 50%-ной водной соляной кислоты 1 час. Растворитель отгоняют в вакууме, следы воды удаляют азеотрсшной перегонкой .с пропанолом-2. Гидрохлорид указанного соединения получают в виде бесцветных иголок, 2,08 г т. пл. 95-98°С из пропанола-2/эфира.
Найдено, %: С 67,4; Н 8,1; N 4,0.
C,5H23NO-HBr.
Вычислено, %: С 67,3; Н 7,7; N 4,5.
Пример 24. 3-(ж-Оксифенил)-1-метил-3изонропилгексагидро-/Я-азепин.
А. 3 г 3- (ж-метоксифенил) -З-изопропилгексагидро-УЯ-азепина подвергают взаимодействию с 3 мл 40%-ного водного формальдегида в присутствии 2,0 г 10%-ного палладия на угле в 80 мл этанола в гидрогенизаторе Парра. Пос14
ле обработки продукт (3 г) применяют в сыром виде для следующего опыта.
Б. 3 г сырого продукта нагревают с обратной перегонкой с 50%-ной водной бромистоводородной кислотой в течение I час. Растворитель отгоняют в вакууме, продукт растворяют в воде и переводят в свободное основание. После экстракции бензолом, сушки, отгонки растворителя получают 3 г фумарата названнего продукта, т. пл. 180-182°С.
Найдено, %: С 66,0; Н 8,3; N 3,8.
CieHasNO-CaHiOi.
Вычислено, %: С 66,1; Н 8,0; N 3,85.
Пример 25. 3-Бутил-3-(ж-оксифенил)гексагидро-/Я-азепи«.
1,6 г азепина из примера 9В нагревают с обратной перегонкой с 5 мл 60%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 1,5 час. Растворитель отгоняют до получения масла в вакууме, продукт сушат повторной отгонкой с пропанолом-2. Получают 1,64 г гидробромида указанного соединения в виде гигроскопичных игл ие совсем белого цвета, т. пл. 88-94°С.
Найдено, %: С 58,36; Н 8,2; N 4,0. С,бН2зНО-НВг.
Вычислено, %: С 68,7; Н 8,0; N 4,3.
Пример 26. 1-Аллил-3-этил-3-(лг-оксифенил)гексагидро-УЯ-азепин.
Смесь 3 г 3-этил-3-(л -оксифеннл)гексагидро-/Я-азепин-гидробромида, 1,2 г аллилбромида и 3,0 г карбоната калия в 40 мл ацетона нагревают с обратной перегонкой 16 час. Избыток ацетона отгоняют в вакууме, добавляют 1 мл уксусного ангидрида, нагревают 1 час при 100°С и подщелачивают раствором карбоната калия. Выпавшее масло экстрагируют эфиром, эфирную вытяжку экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают и снова экстрагируют эфиром. Органические экстракты сущат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 2,6 г сырого аллильного производного.
Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола и добавляют 60%-ную бромистоводородную кислоту до слабокислой реакции раствора. Выпавшее коричневое масло кристаллизуют из смеси эфира и этанола, получают 1,66 г гидробромида указанного соединения, т. пл. 141-142°С. Найдено, 1%: С 60,1; Н 7,7; N 3,9.
CivHasNO-HBr.
Вычислено, %: С 60,16; Н 7,7; N 4,1.
Пример 27. 3-Этил-1-формил-3-(л-оксифенил)гексагидро-/Я-азепин.
Смесь 1,6 г 3-этил-3-(лг-оксифенил)гексагидро-/Я-азепина и 10 мл 96%-ной муравьиной кислоты нагревают при 160°С 16 час. После отгонки избытка .муравьиной кислоты в вакууме получают маслянистый остаток, который растворяют в бензоле, промывают водой, разбавленным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают, остается 1,2 г сырого продукта. В результате фракционной перегонки получают
15
0,6 г продукта, т. кип. 240-250°С/0,001 мм рт. ст.
Найдено, %: С 72,4; Н 8,65; N 5,6.
СшНмМОг.
Вычислено, %: С 72,8; Н 8,5; N 5,7.
Пример 28. 1-Карбэтокси-3-этил-3-(лг-оксифенил)гексагидро-/Я-азепин.
К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 4 г гидробромида 3-этил-3-(ж-оксифенил)гексагидро-/Я-азепина в 20 мл хлороформа добавляют раствор 2,66 г триэтиламина в 10 мл хлороформа, а затем по каплям - раствор 1,44 г этилхлорформиата в 10 мл хлороформа. После перемешивания в течение 2 час при температуре льда смеси дают стоять еще 16 час при комнатной температуре. Добавляют эфир для осаждения смеси гидрохлорида триэтиламина и гидробромида триэтиламина, которую затем отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме, остаточное красное масло подвергают дробной перегонке и получают 2,1 г названного соединения, т. кип. 172-180°С/0,001 мм ,рт. ст.
Найдено, %: С 70,3; Н 8,8; N 4,9.
CnHaiNOs.
Вычислено, %: С 70,35; П 8,3; N 4,8.
Пример 29. З-Этил-б-(-ж-метоксифенил) гексагидро-/Я-азепин.
Раствор 12,3 г 6-ЭТИЛ-6-(./w-метокскфенил) гексагидро-2Я-азбпинона-2 в 30 мл высушенного натрием бензола по каплям добавляют к 56 мл бензольного раствора 40,34 г натрий-дигидро-бис-(2-метоксиэтокси) алюмината. Смесь нагревают с обратной перегонкой 5 час и полученный комплекс разлагают 2 н. раствором едкого натра. Органический слой отделяют и экстрагируют разбавленной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают аммиачным раствором (0,880) и экстрагируют эфиром, который после сушки над сульфатом магния отгоняют в вакууме и получают 7,0 г указанного соединения. Это соединение также получают восстановлением такого же 2Я-азепинона-2 алюмогидридом лития по примеру 11.
Пример 30. б-Этил-б-(ж-метоксифенил)гекса1Гидро-2Я-азепинон-2.
А. Смесь 16 г этил-5-циан-5-(.л4-метоксифенил)гептаноата, 11,9 мл концентрированной серной кислоты и 2 мг палладия на угле в 125 мл метанола гидрируют при комнатной температуре «ри давлении 3,5 атм (50 фунт/ кв. дюйм) в гидрогенизаторе Парра. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, фильтрат и промывную жидкость соединяют и выпаривают в вакууме. Остаток подщелачивают аммиачным раствором (0,880), экстрагируют эфиром, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 15,2 г 5-аминометил-5- (л4-метоксифенил) гептаноата.
Б. Этот аминоэфир нагревают с обратной перегонкой в 200 мл толуола в течение 24 час, выделившийся азеотроп этанол/толуол отделяют .перегонкой в соответствующую колонку. Избыток толуола отгоняют в вакууме, остаток
16
кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т. кии. ), получают 8,05 г указанного соединения, т. пл. . Это соединение можно также получить одпостадийным восстановлением и циклизацией при высокой температуре без выделения промежуточного аминометилового эфира в пункте А. Подробности одностадийного способа приведены в примере 11Б.
Пример 31. 3-(лг-Бензилоксифенил)-3этилгексагидро-/Я-азепин.
1 эквивалент фенола из примера 12 в сухом диметилформамиде добавляют к 1 эквиваленту 50%-ной суспензии гидрида натрия в масле
в таком же растворителе. После прекращения выделения водорода вводят 1 эквивалент бензилхлорида и раствор перемешивают при 5- 10°С и охлаждении. По окончании добавления продукт получают выливанием в воду, экстракцией бензолом и отгонкой продукта или превращением его в нужную соль.
Предмет изобретения
Способ получения гексагидро-/Я-азепиновых производных общей формулы
ur
где R - водород или низший алкил;
RI - водород, низший алкил, бензил, низший алканоил;
R2-низший алкил;
Rs - водород, низший алкил; алкенил, алкиНИЛ, циклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенетильная группа, которая может иметь заместитель в бензольном кольце, или |(3-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
1CH,)N
NN
,
R2
где X-Y - N CHR или RsN-С-,
I I
О
УСНЬ-
или X-Y - RsN-СНг-,
Y-
Ri, R2 и Rs имеют указанные значения, подвергают восстановлению, например, литийалюминийгидридом с последующим выде17
лением целевого продукта в виде основания или соли или переведением известными способами в соединения формулы 1 с другими заместителями R) и Кз.
Приоритеты но нризнакам: 16.08.68 при X-Y - RsN-С -и YСНг-
О
и У- 0;
или X-Y -
Ri - алкил или бензил; Ra - низший алкил,
18
R,i - водород, пизший алкил, алкеннл, алкипил, циклоиропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фепетильпая группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, р-бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце;
