Способ получения замещенных бигуанида Советский патент 1975 года по МПК C07C129/16 

1

Изобретение относится к снособу получения новых за.менденных бигуанида общей формулы 1

к ,

E,-N-C--NH-C-NH2 I

пи

NB2 Ntt

или их солей.

где RI - насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроенйя с GI-Ci2, незамещенная или замещенная одним или нееколькими атомами фтора, цийлоалкил с Сз-Се или остаток

-(Шз).,причем

,1 или 2;

X-.водород или галоген;

Rl - водород, или насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с Ci-Cj2, или Ri и Rl еовместно с атомом азота образуют гетероциКл, который может содержать другие гетероатомы;

RS - насыщенная или ненасыщенная углеводородная групна нормального или изостроения с Ci-Ci2, незамещенная или -замещеппая одпнм или несколькими атомами фтора, цИКлоалкил с Сз-Се, алкоксиалкнл, имеющий в еумме 2-12 углеродны.х атома, или

алкокоил с С)-Се.

Получение соединений общей формулы I ocHOBHiHO на известном снособе, однако использование в процессе соответствующих исходных еоединений позволяет получить новые

соединения, обладающие ценными биологически активными свойствами.

Способ нолучения замещенных бигуанида общей формулы 1 или их солей заключается в том, что гуанилнзотиомочевину общей формулы П

- NH - С - N-С-NHsП

III

S-СНз ЫП

или в присутствии соли тяжелого металла гуанилтиомочевину общей формулы III

R2-NH-C-NH-С-N2III

SNH

в которых R2 имеет вышеуказанные значения, или их сол«, подвергают взаимодействию с амином общей формулы IV

R,-NH-Ri

IV

где Ri и Rl имеют вышеуказанные значения, н целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

Соединения выделяют в виде мояо- или дисоли.

Свободные основания могут быть выделены взаимодействием солей соединений общей формулы I с сильными основаниями. В свою очередь свободные основания могут быть переведены в соответствующие соли с кислотами, например такими, как соляная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная кислоты, метапсульфокяслота, и-толуолсульфокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, уксусная, молочная, янтарная, винная, малеиновая и никотиновая кислоты.

Предлагаемый способ осуществляют в среде растворителя. В качестве растворителя применяют воду или органический растворидель, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, этиленгликоль, тетрагидрофуран, диоксан, нитробензол, анизол, диметилформамид, диметилсульфокоид, а также смесь растворителей.

Взаимодействие гуаиилизотиомочевины фор.мулы II с амином формулы IV осуществляют предпочтительно при повышенной температуре, например кипения используемого процесса растворителя.

Процесс взаимодействия гуаиилтиомочевины формулы III с амином формулы IV осуществляют в присутствии соли тяжелого металла, например такого как, нитрат серебра, хлорид ртути при температуре от -50 до + 100, лучше от -20 до -f50°C, а также предпочтительно в присутствии третичного амина.

В качестве последнего могут быть использованы все известные третичные амины, например, триэтила мин, трнметиламин, этилдиизопропиламип, азабициклонопан, пиридин, хинолин и другие.

Пример 1. 1-этил-2-(2-метилбутил)-бигуаниднитрат.

17,7 г (100 -мноль) карбоната 1-этил-З-гуанилтиомочевины в горячем состоянии растворяют в 400 мл этанола, при 10°С смешивают с 19,2 г {220 ммоль) 2-метилбутиламина и охлаждают до О-5°С. Добавляют при 15°С в течение 1 час 38 г (220 ммоль) нитрата серебра в 1400 мл этанола и перемещивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Избыточные ионы серебра удаляют с сероводородом в виде сульфида и фильтрат упаривают до сухого остатка. Сырой продукт кристаллизуют из небольшого количества воды и затем из ацетонитрила. Выход 8,7 г (33% от теоретического); т. пл. 133.6 - 134,5°С.

Пример 2. 1,1-Диметил-2-этилби1гуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя диметиламин. Выход 36% от

теоретического; т. пл. 159-160°С (из этанола).

Пример 3. 2-Метил-1,1-диэтилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-Метил-3-гуанилтиомочеви«ы и диэтил амина.

Выход 6% от теоретического, т. пл. 133°С (из ацетонитрилаэфира).

Пример 4. 2-ЭТИЛ-1-метил-1-изоиропилбигуаниднитрат.

С оединение получают аналогично примеру I, применяя метилизопропиламин.

Выход 27% от теоретического; т. пл. 161 - 162°С (из ацетонитрила).

П р и м ер 5. 2-Метил-1 -метил-1 -фенил бигуаниднитрат.

16,3 г (100 ммоль) карбоиата 1-метил-Згуанилтиомочевины в горячем состоянии растворяют в 400 мл этанола, при 10°С смешивают со смесью 10,7 г (100 ммоль) N-метиланилина и 12,1 г (120 ммоль) триэтиламина и охлаждают до О-5°С. Добавляют 220 ммоль нитрата серебра и далее перерабатывают, как описано в примере 3. Выпадающий в качестве побочного .продукта триэтиламмонийнитрат при кристаллизации остается в растворе и легко удаляется из реакционной смеси.

Выход 32% от теоретического; т. пл. 188°С (из этанола).

Пример 6. 1-Метил-2-(2-метилбутил)-бигуапиднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 нз 1-метил З-гуанилтиомочевины и 2-метил бутил амина.

Выход 51% от теоретического;

т. пл. 88-90°С (из ацетонитрила).

Пример 7. 2-метил-1-д-хлорфенилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-метил-З-гуанилтиомочевины и п-хлорфениланилина. Выход 24% от теоретического; т. ,нл. 135-137°С (из воды).

Пример 8. 2-Метил-1-«-хлорбензилбигуа ниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-метил-З-гуанилтиомочевины и я-хлорбензиламина. Выход 8% от теоретического; т. нл. 154°С (из этанола-бензина).

Пример 9. 2-Метил-1-р-фенэтилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру I из Ьметил-З-гуанилтиомочевины и р-фенэтиламина. Выход 27% от теоретического; т. пл. 117 118°С (из этанола).

Пример 10. 1, 1,2-Триэтилби1гуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 с диэтиламином. Выход 22% от теоретичеокого; т. пл. 183-184°С (из этанола).

Пример 11. 2-Этил-1,1-ди-н-про:пилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично прймеру 1, применяя ди-н-пропиламин. Выход 38%

от теоретического; т. пл. 166-167°С (из этанола).

Пример 12. 2-Этил-1Д-ди-н-бутилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя ди-н-бутиламин. Выход 50% от теоретического; т. пл. 140°С (из ацетонитрила).

Пример 13. 1,1-Диэтил-2-аллилбигуанид«итрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-аллил-З-гуанилтиомочевины и диэтиламина. Выход 8% от теоретического; т. пл. 152°С (из ацетонитрила).

Пример 14. 1 -Этил-2-н-|ПрОлил бигу аниднитрат.

С оединение получают аналогично примеру 1, применяя н-пропиламин. Выход 11% от теоретического; т. пл. 134°С (из ацетонитрила).

Пример 15. 1-Этил-2-циклопропилбигуан ид нитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя циклопропиламин. Выход 29% от теоретического; т. пл. 118-119°С (из ацетонитрила).

Пример 16. 1-Этил-2-н-бутилби1гуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя я-бутиламин. Выход 23% от теоретического; т. пл. 99°С (из уксусной кислоты-этанола).

Перекристаллизация из этанола в присутствии небольшого количества концентрированной азотной кислоты дает динитрат, т. пл. 164-165°С.

Пример 17. 1-Этил-2-в7;о/7-бутилбИ|Гуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя ero/j-бутиламин. Выход 20% от теоретического; т. пл. 183°С (из ацетонитрила).

Пример 18. 1-Этил-2-изобутилбигуанидпитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя изобутиламин. Выход 18% от теоретического; т. пл. 138-139°С (из ацетонитрила).

Пример 19. 1-Этил-2-грег-1бутилбигуаниднитрат.;rj

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя трет-бутиламин.. Выход 35% от теоретического; т. пл. 186°С (из этанола).

Пример 20. 2-Этил-2-изо.пентилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогичио примеру 1, применяя изопентиламин. Выход 13% от теоретического; т. ,пл. 120-122°С (из ацетонитрила).

Пример 21. 1-Этил-2-циклопентилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя циклопентиламин. Выход 13% от теоретического; т. пл. 157--158°С (из воды).

Пример 22. 1,2-ди-н-пропилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-н-пропил-З-гуанилтиомочевины и н-пропиламина. Выход 52% от теоретического; т. пл. 137°С (из ацетоиитрила).

Пример 23. 1-н-пропил-2-изопропилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-н-пропил-З-гуанилтиомочевины и изопрониламина. Выход 26% от теоретического; т. пл. 178°С (из этанола).

Пример 24. 2-Этил-1-я-хлорфенилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя л-хлоранилин. Выход 187о от теоретического; т. пл. 148-149°С (из ацетонитрила).

Пример 25. 2-Этил-1-/г-хлорбензилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру I, применяя и-хлорбензиламин. Выход 25% от теоретического; т. пл. 157-158°С из этанола.

Пример 26. 2-Этил-1-р-фенэтилбигуаниднитрат.

Соединение нолучают аналогично примеру 5, нри-меняя р-фенэтиламин. Выход 14% от теоретического; т. пл. 118-119°С (из этапола).

Пример 27. 1-Этил-2-н-бутилбигуанидгидрохлорид.

29,3 г (165 ммоль) карбоната 1-этил-З-гуанилтиомочевины растворяют при нагревании в 300 мл этанола и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 33 мл (330 ммоль) м-бутиламина и затем прикапывают в течение получаса при максимум 30°С раствор 45 г (165 ммоль) хлорида ртути в 150 мл этанола. Затем перемешивают 30 мин при комнатной температуре отделяют центрифугированием сульфид ртути и концентрируют спиртовый раствор до сиропной консистенции.

При добавлении угля продукт выкристаллизовывается из 100 мл кипящего ацетонитрила.

Выход 37% от теоретического, т. пл. 132-133°С (из ацетонитрила).

Пример 28. 2-к-Бутил-1-п-хлорфенилбигуаниднитрат.

Соединение нолучают аналогично примеру 1 из 1-н-бутил-З-гуанилтиомочевины карбоната и «-хлорфениланилина.

Выход 30% от теоретического; т. пл. 156- -157°С (из ацетонитрила).

Пример 29. 1-Этил-2-н-гексилбигуанидгидрохлорид.

17,7 г (100 ммоль) карбоната 1-этил-З-гуанилтиомочевины при нагревании растворяют

в 400 мл этанола, при 10°С смешивают с 22,2 г (220 ммоль) н-гексиламина и охлаждают до О-5°С. При максимум 15°С в течение 1 час прибавляют 38 г (220 ммоль) нитрата серебра в 1400 мл этанола и затем перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Избыточные ионы серебра удаляются с помощью сероводорода в виде сульфида серебра, фильтрат концентрируют до масляной консистенции, растворяют в небольшом количестве воды и на колонне с 220 г сильноосновного анионнта (ионит III, Merck AG) переводят в ОН -форму. Элюнруют с 500 мл воды, концентрируют до сухого остатка и еще раз растворяют в 100 мл циклогексана, чтобы удалить избыточный н-гексиламин. Получаемое в результате чистое, свободное основание 1-этил-2-н-гексилбигуа«ид переводят расчитанным количеством 1н, соляной кислоты в гидрохлорид, который кристаллизуют при упаривании водного раствора. Выход 23% от теоретического, т. нл. 124-125°С (из ацетонитрила). При м е р 30. 1 -Метил-2-н-пронилбигуанидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-З-гуапилтиомочевины и м-прониламина. Выход 29% от теоретического: т. пл. 178-179°С (из этанола). Пример 31. 1-Метил-2-н-бутилбигуанидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочевины и н-бутнламина. Выход 70% от теоретического; т. пл. 134°С (из изопропанола). Пример 32. 1-Метил-2-н-гексилбигуанидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочевины и н-гексиламина. Выход 13% от теоретического; т. пл. 112-113°С (из ацетонитрила). Пример 33. 1-Этил-2-аллилбигуанидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеру 29, применяя аллиламин. Выход 34% от теоретического; т. пл. 155-156°С (из изопропанола). Пример 34. 1-Аллил-2-циклопропилбигуанидгидрюхлорид. Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-аллил-З-гуанилтиомочевины и цИКлопропиламина. Выход 28% от теоретического; т. пл. 164-165°С (нз ацетонитрила) . Пример 35. 1-Этил-2-изопронилбигуанидгидроиодид. 9,2 г (30 ммоль) гидроиодида 2-метил-1-этил-3-гуанилизотиомочевины смещивают с 30 мл воды и 11,8 г (200 ммоль) изопропиламина в течение 48 час при 30°С и затем еще перемешивают 2 час при температуре кипения. Избыточные изопропиламин, метилмеркантан и воду отделяют. К маслянистому остатку добавляют 2 мл копцентрированного, водного раствора иодида натрия и затем воду так долго, пока не получится прозрачный раствор. Продукт кристаллизуют при стоянии в холодильнике и перекристаллизовывают из ацетон-бензина. 3,05 г (32% от теоретического); т. пл. 167-168°С. Пример 37. 1,2-Диалилбигуанидгидрохлорнд. Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-аллил-З-гуанилтиомочевины и аллиламина. Выход 37% от теоретического; т. пл. 147-148°С (из изопропанола). Пример 37. 2-М.етил-1,1-ди-н-проннлбигуаниднитрат. Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочевины и ди-н-пропиламина. Выход 40% оттеоретического; т. пл. 161 - 162°С (из ацетонитрила). Пример 38. 1,1-Диэтил-2-н-пропнлбнгуаниднитрат. Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-н-пропил-З-гуанилтиомочевипы и диэтиламина. Выход 17% от теоретического; т. пл. 178-179°С (из этанола). Пример 39. 1-Этил-2-н-гептилбигуапидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеру 29, применяя н-гептиламип. Выход 57% от теоретического; т. пл. 122-123°С (нз ацетонитрила) . Пример 40. 1 -Метил-2-н-гептилбигуапИдгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеРУ 29 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочевины и н-гептиламина. Выход 65% от теоретического; т. пл. 111 - 112°С (из ацетонитрила). Пример 41. 1-Этил-2-н-пентилбигуанидгидрохлорид. Соединение получаются аналогично примеру 29, применяя н-пентиламин. Выход 15% от теоретического; т. пл. 120-121°С (из ацетонитрила). Пример 42. 1 -Метил-2-н-пентилбигуанидгидрохлорид. . Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиОмочевины и н-пентиламина. Выход 30% от теоретического; т. пл. 117-118°С (из ацетонитрила - этанола 5:1). Пример 43. 2-Этил-1,1-нентаметиленбигуанидпитрат. Соединение получают аналогично примеРУ 1, применяя пиперидин. Выход 33% от теоретического; т, пл. 172°С (из ацетонитрила). Пример 44. 1-Метил-2-диклопрО|Пилбигуанидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеу 29 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочеины и ци клопропиламина. Выход 52% от еоретического; т. пл. 183-184°С (из ацетонитрила). Пример 45. 1-Метил-2-аллилбигуанидгидрохлорид. Соединение получают аналогично примеу 29 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочеины и аллиламина. Выход 61% от теоретического; т. пл. 172-173°С (из изопропанола).

Пример 46. 1-Пропил-2-аллилбигуанидгидрохлорид.

Седннение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-н-пропил-3-гуанилтиом-очевины и аллпламина. Выход 31% от теоретического; т. пл. 164-166°С (из ацетонитрил а).

Пример 47. 2-Этил-1,1-ди-н-пентилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя ди-н-пентиламин. Выход 58% от теоретического; т. пл. 122-123°С (из .воды и изопропанола 95:5).

11 р и м е р 48. 1 -Этил-2-н-октилбигуаиидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя н-октиламин. Выход 35% от теоретического; т. пл. 115-116°С (из ацетонитрила).

Пример 49. 2-Метил-1,1-ди-н-бутилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя дн-Аг-бутиламин. Выход 41% от теоретического; т. пл. 122°С (из ацетонитрила).

Пример 50. 1-н-Пропил-2-н-бутилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоиата 1-метил-3-гуа«илтиомочевины и н-бутиламина. Выход 21% от теоретического; т. пл. L22-123°С (из ацетонитрила).

Пример 51. 2-Метил-Ь1-ДИ-н-пентилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-З-гуанилти.омочевины и ди-н-пентиламина. Выход 39% от теоретического; т. пл. 137- 138°С (из воды).

Пример 52. 1 -Метил-2-изопролилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочевины и изопропиламина. Выход 48% от теоретического; т. пл. 137-138°С (из ацетонитрила и изопропанола 70:30).

Пример 53. 2-Этил-1,1-тетраметилепбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя пирролидин. .Выход 28% от теоретического; т. пл. 146-147°С (из этанола).

Пример 54. 2-Этил-1,1-ДИ:метиленбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично при.меру 1, применяя азиридин. Выход 18% от теоретического; т. пл. 161 - 162°С (из этанола).

Пример 55. 1-Этил-2-(2-метоКсиэтил)бИГуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя 2-метоксиэтиламин. Выход 38% от теоретического, т. пл. 124-125°С (из ацетонитрила).

Пример 56. 1-Этил-2-(3-метоксипропил)бигуанидгидро.хлорид.

Соединение получ-ают .аналогично при.меру 29, применяя 3-мето-ксипропиламин. Выход 52% от теоретического; т. пл. 199-120°С (из ацетонитрила).

Пример 57. 1-Метил-2-(3-бутоксипропил)-бигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1 из карбоната 1-метил-З-гуанилтиомочевины и З-н-бутоКси-н-пропиламина. Выход

65% от теоретического; т. пл. 116-117°С (из

ацетонитрила).

Пример 58. 1-Этил-2- (2-этоксиэтил) -бигуанидгндрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя 2-этоксиэтиламин. Вы.чод 73% от теоретического; т. пл. 84°С (из ацетонитрилаэфира).

При м ер 59. 1 -Этил-2-(6-метоксигексил)бигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, пpи reняя 6-метоксигексиламин. Выход 60% от теоретического.

Пример 60. 2-Этил-1,1-диэтоксиэтилбигуанид, свободное основание.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя диэтоксиэтиламин. Элюированный иопитом водный раствор свободного основания кристаллизуют при концентрироваНии. Выход 37% от теоретического; т. пл. 64-68°С (из ацетонитрила).

Пример 61. 1 -Этил-2-н-бутоксибигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя о-бутилгидроксиламин. Выход 9% от теоретического; т. пл. 174-176°С (из 1водного раствора нитрата натрия).

Пример 62. 1-Этил-2-трифторэтилбигуанид-гидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29, применяя трифторэтиламингидро.хлорид. Выход 297о от теоретического; т. пл. 184-185°С (из ацетонитрила). Пример 63. 1-Этил-2-гептафторбутилбигуаниднитрат.

Соединение получают аналогично примеру 1, применяя гептафторбутиламин. Выход 45% от теоретического; т. пл. 136-139С (из ацетонитрила).

Пример 64. 2-Этил-1-метил-1-трифторэтилбигуапидгидрохлорид.

Соедипепие получают аналогично примеру 29, применяя метилтрифторэтиламин. Выход 17% от теоретического.

Пример 65. 1 -Бутил-2-трифторэтилбигуанидгидрохлорид.

Соединение получают аналогично примеру 29 из карбоната 1-бутил-З-гуанилтиомочевины и трифторэтиламина. Выход 37% от теоретического; т. пл. 144-146°С, из ацетонитрила).

Пример 66. 1-Метил-2-гептафторбутилбигу аи ид нитрат.