Способ получения 1,2-бигуанидов Советский патент 1975 года по МПК C07C133/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-БИГУАНИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых 1,2-бигуанидов, обладающих фармакологическими свойствами и большой терапевтической широтой.

Известен способ получения 1-алкилбигуанидов и их солянокислых солей, заключаюш,ийся в том, что подвергают взаимодействию дицианамид с соответствующим амином. Получающиеся по этому способу 1-алкилбигуаниды обладают небольшой терапевтической широтой.

С целью получения новых, менее токсичных, 1,2 бигуанидов общей формулы

R

N-C-NH-C-NH,

R. IIII

, TslЖ

I R,

где Ri - насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12, замещенный одним или несколькими атомами фтора; циклоалкильная группа с числом атомов углерода от 3 до 6, арильная или аралкильная группа типа

(сн -/

)

где X - водород или галоген; , 1, 2;

RI - водород или насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12;

RI и RJ вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может включать один или несколько гетероатомов;

RS - насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12 алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 6.

Циангуанидин общей формулы

к;

--N-C--NH-CN

R, II

N I

RO

где Ri, Rj , R2 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с солью аммония в высококипящем растворителе при повышенной температуре. Выделяют свободное основание, известным способом и/или при необходимости переводят свободное основание в соли с органическими и неорганическими кислотами.

В качестве солей аммония используют хлорид, нитрат, сульфат, фосфат. Растворителями, пригодными для осуществления способа являются нитробензол, анизол, диметилсульфоксид, о-дихлорбензол и триамид гексаметилфосфорной кислоты. Процесс проводят при температуре от ПО до 150°С.

Пример. 1 -метил-2-этилбигуанид-нитрат 2,52 г (20 ммоль) 1-метил-2-этил-3-циангуанидина, 1,76 (22 ммоль) аммонийнитрата и 25 мг я-толуосульфокислоты нагревают при перемешивании в 15 мл сухого нитробензола 48 час при 130°С. Охлажденный раствор дважды экстрагируют 25 мл воды. Объединенные водные фазы экстрагируют эфиром для отделения увлеченного нитробензола. Водную фазу упаривают досуха, и полученное масло растворяют в слегка нагретом этаноле. Выдерживают несколько дней при комнатной температуре. При этом выкристаллизовывается 1метил-2-этилбигуаниднитрат.

Выход 0,9 г (22% от теорет.), т. пл. 140°С (из метанола).

Аналогично получают при применении соответствуюш.их карбодиимидов следующие соединения;

1,2-диизопропилбигуанид-бромгидрат; т. пл. 247-248°С;

1,2-диэтилбигуанид-бромгидрат; т. пл. 204°С (из этанола);

1,2-ди-н-бутилбигуанид хлоргидрат; т. пл. 131-133°С (из ацетонитрила);

1-этил-2-(2 - метилбутил) - бутаниднитрат; т. пл. 133,5-134,5°С;

1,1-диметил-2-этилбигуаниднитрат; т. нл. 159--160°С (из этанола);

2-метил-1,1-диэтилбигуаниднитрат; т. пл. 130°С (из ащетонитрилэфира);

2-ЭТИЛ-1-метил - 1 - изопропилбигуаниднитрат; т. пл. 161 - 162°С (из ацетонитрила);

2-метил-1-метил - 1 - фенилбигуаниднитрат; т. пл. 188°С (из этанола);

1-метил-2-(2-метилбутил) - бигуаниднитрат; т. пл. 88-90°С (из ацетонитрила);

2-этил - 1,1 - пентаметиленбигуаниднитрат; т. пл. 172°С (из адетонитрила);

1-метил - 2 - циклопропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 183-184°С (из ацетонитрила);

1-метил-2-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 172-173°С (из изопропанола);

1-лропил-2-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 164-166°С (из ацетонитрила);

2-этил - 1,1 -ди - н - пентилбитуаниднитрат; т. пл. 122-123°С (из воды: изопропанол 95:5);

1-этил-2-н-октилбигуанидхлоргидрат; т. пл, 115-116°С (из ацетонитрила);

2-метил-1,1-ди-н-бутилбигуаниднитрат, т. пл. 122°С (из ацетонитрила);

1-н-пропил-2-н-бутилбигуаниднитрат; т. пл. 122-123°С (из ацетонитрила);

2-метил-1,1-ди - н - пентилбигуаниднитрат; т. пл. 137-138°С (из воды);

1-метил-2-изопропилбигуаниднитрат; т. пл. 137-138°С (из ацетонитрил: изопропанол 70 : 30);

2-этил - 1,1 - тетраметиленбигуаниднитрат; т. пл. 146-147°С (из этанола);

2-этил-1,1-диметиленбигуаниднитрат; т. пл. 161 -162°С (из этанола);

1 -этил-2- (2-метоксиэтил) -бигуанид хлоргидрат; т. пл. 124-125°С (из ацетонитрила);

1 -этил-2- (3-метоксипропил) -бигуанид хлоргидрат, т. пл. 119-120°С (из ацетонитрила);

1-этил-2-н-бутилбигуанид хлоргидрат; т. пл. 132-133°С (из ацетонитрила);

2-н-бутил-1-л-хлорфенил бигуанид нитрат; т. пл. 82-83°С;

1-этил-2-н-гексилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 124-125°С (из ацетонитрила);

1-метил-2 - н - пропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 178-179°С (из этанола);

1-метил-2-«-бутилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 134°С (из изопропанола);

1-метил-2 - н - гексилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 112-113°С (из ацетонитрила);

1-этил-2-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 155-156°С (из изопропанола);

1 -аллил-2-циклопропилбигуанид хлоргидрат, т. пл. 164-165°С (из ацетонитрила);

1-этил-2-изопропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 167-168°С;

1,2-диаллилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 147- 148°С (из изопропанола);

2-метнл-1,1-ДИ - н - пропилбигуапиднитрат, т. нл. 161 - 162°С (из ацетонитрила);

1,1-диэтил-2-н-пропилбигуанид нитрат; т. пл. 178-179°С (из этанола);

1-этил-2-н-гептилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 122-123°С (из ацетонитрила);

1-метил-2 - н - гептилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 111 - 112С (из ацетонитрила);

1-этил-2-н-пентилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 120-121°С из ацетонитрила);

1-этил-2-н-пентилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 117-118°С (из ацетонитрила : этанол 5:1);

2-метил-1-«-хлорфенилбигуаниднитрат; т. пл. 136-137°С (из воды);

2-метил-1 - ft - хлорбензилбигуаниднитрат; т. пл. 152°С (из ацетонитрила);

2-метил-1-р-фенэтилбигуанидпитрат; т. пл. 117-118°С (из этанола);

1,1,2-триэтилбигуанид нитрат; т. пл. 183- 184°С (из этанола);

2-этил-1,1-ди-«-пропилбигуаниднитрат; т. пл. 166-167°С (из этанола);

2-этил-1,1-ди-н-бутилбигуаниднитрат; т. пл. 140°С (из ацетонитрила);

1,1-диэтил-2-аллилбигуаниднитрат; т. пл. 154°С (из этанола-бензин);