Способ получения производных индолизина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D451/14 A61K31/404 

подвергают взаимодействию со вторич ным амином общей формулы Н-Апг. . где Aj имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Процесс можно проводить в среде инертного растворителя такого, как бензол или толуол. Полученные таким образом соедине ния обладают высокой биологической активностью, а именно, брадикардиче кими, противоангинными и антиритмическими свойствами и представляют собой ценное дополнение средств к уже имеющимся препаратам, используемым в медицине. П р и м е р 1. 2-Этил-3- 4-(3ди-н-бутиламинопропокси)-бензоил -индолизин и его соли.А. Хлористый 1-этоксикарбонилмет -2-метилпирМдиний. Кипятят с обратным холодильником в колбе емкостью 4 л в течение 20 ч смесь, состоящую из 372 г (4 моль) 2-пикалйна и 493,2 г (4 моль) этило вого эфира хлоруксусной кислоты в 2 изопропилового спирта. В к нцереак ции растворитель выпаривают и остат растирают с ацетоном и помещают в х лодильник. Полученный продукт фильт руют на фильтре с разрежением и суш В результате получают 662 г хлористого 1-этоксикарбонилметил-2-метилпиридиния, выход равен 76,5%. Т.пл.. полученного соединения 120-121«С. Б, 2-Этилиндолизин. В течение 20 ч кипятят с обратны холодильником в колбе емкостью 20 л смесь, состоящую из 1620 г (7,5 мол хлористого 1-этоксикарбонилметил-2-метилпиридиния, 10 л (7,5 моль) пр пионового ангидрида и 1850 г (22,5 моль) безводного ацетата натрия. В конце реакции в вакууме отго няют из.быток ангидрида и остаток ра воряют в 7,5 л воды. Раствор нейтра лизуют карбонатом натрия, экстрагир ют бензолом и промывают водой. Растворитель затем выпаривают. остаток вместе с 3 л концентрирован ной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Смесь охлаждают,-нейтрализуют 30%-н раствором гидроокиси натрия- и полу чаемый таким образом продукт фильтруют навакуумном фильтре при 10 С; После сушки продукт перегоняют при температуре 126-128 С и .давлении 15 мм рт.ст. В результате получают 828 г 2-этилин; олизина. Выход составляет 76,2%. Т.пл.продукта 42-44 С. Следуя описанной выше методике, но применяя соответствующие исходны Вещества, готовят следующие соедине ния: Т. ки п , С/давл ени е, мм рт.ст. 2-МетилиндОЛИ130/152-н-Пропилин143-150/15долизин 2-И 3 опропилин136-138/15, т..пл.4б-47 С долизин 2-Бутилиндо77-90/0,001 лизин 2-н-Пентилин90-93/0,01 долизин . . В. 2-Этил-З- (4 -тозилоксибензоил)--индолизин. В колбу емкостыо 4 л, содержащую раствор 411 г. (2,83 моль) 2-этилиндолизина в 2500 мл бензола, добавляют при 15-20С 965 г (3,11 моль) 4. .., . .-,-- .., -тозилоксибензоилхлорида, то есть 4-паратолуолсульфонилбензоилхлорида. Смесь перемийивают в течение 12 ч и затем выливают в раствор 5600 г карбоната калия в 8000 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем образовавшийся твердый продукт отфильтровывают на вакуумном фильтре, в результате чего получают первую фракцию целевого продукта. Бензольную фазу декантируют, промывают водой до нейтрального состояния и растворитель выпаривают. Таким образом, получают вторую фракцию целевого продукта. В результате получают 1050 г 2-этил-3-(4-тозилоксибензоил)-индолизина, выход составляет 88%. T.mi.l65t. Следуя описанной выше методике, но применяя соответствующие исходные реагенты, синтезируют следующие соединения:2-Метил-З-(4-тозилоксибензоил)-индолизин 171-172. (бензол) 2-н-Пропил-З-(4-тозил112-114 (этанол) оксибензоил)-индолизин 146-147 2-Изопропил-З (4-тозилоксибензоил)-индолизин (изопропанол) 94-95 2-н-Бутил-3- (4-тозилоксибензоил)-индолизин (этанолвода) 2-н-Пентил-З-(4-тозилок95-96сибензоил)-индолизин (метанол) 184-186 2-Метил-З-: (4-тoзилo,кcи-3,5-диметилбензоил)(дихлорэтан) -индолизин 87-88 2-Этил-3-(4-тозилокси-. (метанол -3,5-диметилбензоил)-индолизин .- 2-н-Пропил-3-(4-тозилоксиМасло ис-3,5-диметилбекзоил)-ИИдопользуется в сылизин. рой форм€ 2-Изрпропил-З-(4-тозилок:136-137си-3,5-диметилбензоил)(изопро панол) -индолизин. . 2-н-Бутил-3-(4-тозилоксиМасло и -3,5-диметилбёнзоил)-инпользуедолизин ся в сы .ром вид Г.2-Эт ил-3-(4-ркси бен3 оил)-индо лизин, - . - : в течение 6 ч в колбе емкостью 20 л кипятят с обратным холодильник суспензйю 1050 г (2,5 моль) 2-этил-(4-тозилоксйбензоил)-индолизина в растворе 420 г (10,5 моль) гидрата окиси натрия, растворенного в 8 л этилового спирта и 4 л воды. В конц реакции смесь охлаждают, разбавля1от 2,5 л воды, нейтрализуют соляной ки лотой и выделяют при перемешивании целевой продукт в кристаллической , форме. Этот продукт затем отфильтро вывают на фильтре с отсосом и сушат в вакууме в печи при . Этим методом получено 560 г 2-этил-3-(4-оксибёнзоил)-индолизина, выход 84,5%. Т.гш.179-180 с. Следуя описанной выше методике и используя соответствующие исходны соединения, синтезируют указанные Т. пл., С вещества: 209-210 2-Метил-З-(4-оксибензоил(этанол/ индолизин да 2:1) 2-н-Пропил-З-(4-оксибен153-155зоил)-индолизин (метано 2-Изопропил-З-(4-оксибен162-163эоил)-индолизин (метанол (этанол 142-143 2-н-Бутил-3-(4-оксибен(этанол 3оил)-индолизин вода) 2-н-Пентил-З-(4-оксибен125-126зоил)-индолизин (четырех хлористы углерод) 2-Метил-З-(4-окси-З,5-диметилбензоил)-индо(метанол лизин 2-Этил-3-(4-окси-З,5165-167( четырех -диметилбензоил)хлористы-индолизин углерод) 2-н-Пропил-З-(4-окси167-169-3,5-диметилбензоил) (изопропанол) -индолизин 2-Изопропил-5-(4-окси184-185(изопро-3,5-диметилбензоил)панол) -индолизин 167-168 2-н-Бутил-З-(4-oкcи3,5-мeтилбeнзoил) -ин(изопропанол) долизин Д. 2-Этил-3-14-(3-бромпропил)-ок сибензоил -индолизин. 219 В течение зр мин перемешивают в колбе емкостью 2 л смесь 98,5 г (037 моль) 2 этил-3-(4-оксибензоил)-индолизина, 103,5 г (0,74 моль) углекисйого калия и 770 мл ацетона. К этой реакционной смеси затем добавляют 370 г (1,85 моль) 1,3-дибромпропана, и смесь кипятят с обратным холодильником в теч.ение 6 ч. После охлаждения, минеральные соли отфильтровывают и промывают ацетоном. Ацетон выпаривают и остаток добавляют к 700 мл петролейного эфира (фракции 40-60 С) .1ч. остатка кристаллизуют,в то время как из другой его части получают слегка растворимый маслянистый продукт. В результате получают первую фракцию, содержащую 18,6 г целевого продукта в кристаллической форме, т.пл. 70-71 с. Нерастворившееся масло затем перекристаллизовывают йз 350 мл метилового спирта, в результате чего получают вторую фракцию, содержащую 92,1 г целевого соединения с т.пл. 68-70с. Таким путем получен 2-зтил-3- 4- (3-бромпропил) -оксибензоил) -:индолизин с суммарным выходом 77,6%. Следуя описанной методике и используя соответствую.щие исходные соединения,- синтезируют следующие соединения:Т. пл . С 104-105(бeн2-Метил-З- 4-(3-бромзoл/пeтpoлeйпропил ) -окси бенз оил ный эфир,50-индолизин) 2-Этил-3- 4-(2-бром77-78-э тил)-оксибен з (петролейный эфир,40-60С) ндолизин 2-Этил-3-{4-(4-бромбутил)-оксибензоил 68-6(метанол) -индолизин 2-Этил-З- 4-(5-бромМасло, испольпентил-оксибензоил зуемое в сырой форме -индолизин 2-Этил-З- 4-(6-бромМасло,испольгексил) -оксибензоил зуемое в форме -индолизин 2-н-Пропил-З- 4-(3-бромпропил)-окси(петролейный эфир,50-75) бензоил -индолизин 2-Изопропил-З- 4-(3Масло,используемое в сы-бромпропил)-оксибензоил -индолизин , рой форме 2-н-Бутил-З-{4-(3-бромпропил)-ойси(петролейный эфир,50-75 0 бензоил -индолизин 2-н-Пентил-З- 4-(3Масло,исполь-бромпропил)-оксизуемое в сырой форме бензоил -индолизин 2-Метил-З- 4-(3-бромпропил)-окси i;iimi n|HiiiiIi4iiSmn C T .-«.. (Л w «4 t- oIT - --jfc-- « i 9 « b ;&hT & 7 -3,5-диметилбензоил (циклогек -ИНдолиЗИН сан) 2-Этил-3- 4-(3-бромпропил) -окси-3,5-диметилбензоил -индоJ -72лйзин (этанол) 2-н-Пропил-З- 4-{3-. . -бромпропил) -окси-, .,- -. 65,|;-:6 -3,5-диметилбенз оил {этанол-йндолиэин 2-Йз-опропил-З- 4МаслоУ-{3-бромпр6пил)-оксиjgcn;cvib-3,5-дйметалбёнз6йл1 -- , зуемое -ИНДОЛИЗИН - -, дырой ф ме -н утил- З-i4-{з-бром- . пропил)-окси-3,5-днме- : 1тил6ен зоил -ИНДОЛИЗИН Е. 2-Этил-З- 4- (3-ди-н-бутйл ами пропокси) -бензоил -ИНДОЛИЗИН . -,-,-,.-,-, колбе, емкостью 3л в. течение 3 ч кипятят с обратный :йс5лОдййьнйК раствЪр- 159 г (0,41 мольУ 2-этил-3 (3-бромпропил)-оксйбёнзоил -ин долизина, 159 г (1,23 моль) Н,Ы-ди -бутиламина и 1650 мл бензола. Ё к це 5еакЦии реакционная ;смесь само прои 3 в ол ьн о охлаждает с я, ее прокыв ют водой и растворитель выпаривайТ В результате получают 2-Зтил-3- (3-ди-н-бутиламинопропокси) -бензо ил -ИНДОЛИЗИН в-виде свободного ос нования., Аналогично описанной методике п л аЙ Гследуйщее соединение г,-:, .-,,...,,:, Т.пл.чйстого продукта, 2-ИЗОПРО1ШЛ-3- 4-(З дйметиламино(диизопропнпропокси)-бензоил ловый эфир) -ИНДОЛИЗИН. Ж. 2 -Этил-3- 4-(3-ди-н-бутилами пропокси)-бензоил -индолизин-хлорг тидрат.. . , Неочищенное основанйеГ полученн в соответствии с описанной вашеме дикбй, очищают взаимодействием со щ вепевой кислотой, врезультаТд ч ёгС получают оксалат, который затем пе ре кристаллиз отзывают из бензола. Затем основание выделяют из его соли и раствбряют в диизопропиловом эфир и получают хлоргидрат путем обавле ния соляной кислоты к диизоп Ъпило в-ому npocYoMy эфиру; - .ff Следуя описанной методек Г сэй чают 34 г хлоргидрата 2-этил-З- 4-ди-Н-бутил амин опропокси) -бензоил индолизина после Йерё рйстШКпизации из ацетона. Ваход продукта состЖ&ЛИ ет 58,5%. Т.пл.. равна 112,5-113 5°С ,СяёШ я ;6Шсан1«Щ вШ1ёйёФ ; йспЬльзуя соответс вуйщиёИсходнйв реагента синтезированы указанные соединения: Т.пл.,€ 2-Йетил- З- 4-;(3-ди-н148-15.0 йрЬпйла|1ино-пр6покси) (ацетон/ -бензоил -инд лизинхлорэтилгидрат 1 ацетат) 2-Метил-З- 4-(3-ди-н115-117 . -бутиламинопропокси)(ацетон/ зоилЗ- индоЛйзинхлорэтилгидратацетат) 2-Этил-3- 4-(3-ди-н139-141-пропиламинопропокси) (ацетон/ -бенз оил -индолизинхлорэтилгидратацетат) 2-н-Пропил-З- (4- (3-ди 152-154метиламинрпропокси)-бен(ацетон/ зоил -индолизин}у1оргидэтил- , рат ацетат) 2-н-Пропил-З- 4-(3-ди133,5-134,5 этиламинопропокси)-бен(ацетон/ зоил -индолизинхлоргидрат. этилацетат) 2-н-Пропил-3- 4-(3-ди-н151-153-пропила.минопропокси) -бен(ацетон/ зоил -индолизинхлоргидрат этилацетат) 2-н-Пропил-З- 4- (З-ди.-н78-80бутиламийопропокси)-бен(этилацезоил -индолизинклоргидрат тат /эфир) 2-)-Бутил-3- 4-(3-диэтил139-141алмнопропокси -б;енз оил (ацетон/-индолизинхлоргидратэтилацетат) 2-н-Бутил-З- 4-(3-ди-н159-161-прЬпил aisuilH опропокси j - бен (этилзоил -индолизинхлоргидратацетат) 2-н-Бутил-З- 4- (3-ди-н6,5-71 бутиламинопропокси)-бен(этилзойл -индолизинхлоргидацетат/ат эфир) 2-н-Пропил-З- 4-3-(мор158-160оЛййопроПокси)-бен(ацетон/ оил - индолизинхлоргидрат этилацетат) -Этил-3- 4-(2-ди-н-про158-161, иламиноэтокси)-бензоиЛ (ацетоиндолизинхлоргидратнитрил) -Йетил-З- 4-(З-дйэтил186-188минопропокси)-3,5-диме(ацетон) илбензоил -индрлизинхлоридрат . ; -Метил-Зт 4- (3-ди- н-прЬ158-160ил ами н опропок си )-з, 5- . (ацетон) диметил бенз оил -индоли- инхлоргидрат ; .- . -Метил-3- 4-(3-Ди-.н- 137-138 бутиламинопропокси)(ацетон) 3,5-диметилбензоил ндолиэинхлоргилрат-Эт йл-З- 4- (3-диэтилами183-185опропокси)-i,5-димётил бен зоил -индоли ЗИН хлор(изопропанол) гид рат 2-Этил-3- 4- (З-ди-н-про133,5-135 пиламинопропокси)-3,5(ацетон) диметилбензоил тиндоли3инхлоргидрат2-Этил-3- 4-(3-ди-н169-171-бутиламинопропокси)- (ацето-3,5-диметилбензоил -йннитрил) долизинхлоргидрат 2-н-Пропил-3- 4-(3-ди-н134-136-пройиламинопропокси)(ацетон) -3,5-диметилбензоил -индолизинхлоргидрат2-н-Пропил-3- 4-(3-ди-н154-156-бутиламинопропокси)3,5(этилаце-диметилбензоил -индслизинхлоргидрат3. Метансульфонат 2-этил-3- 4-(3 -ди-н-бутиламинопропокси)-бензоил -индолизина. В колбе в 250 мл изопропилового спирта растворяют 11,2 г (0,026 мол 2-этил-З- 4-(3-ди-н-бутиламинрпропо си)-бензоил -индолизина. К реакцион ной массе добавляют раствор 3,4 г (0,025 моль) метансульфокислоты в воде с титром 69,25% . Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем упаривают досуха. Полученный таким образом остаток растворяют в 100 мл изопропилового спирта и раствор упаривают. Последние операции повторяют трижды. Зате добавляют 200 мл изопропилового простого эфира, смесь растирают, перемешивают, декантируют, после че добавляют еще 200 мл простого изопропилового эфира. Смесь выдерживаю в течение 12,ч и получают 13 г мягкого твердого продукта, который под вергают кристаллизации в 90 мл этил ацетата, охлаждением до 0-(-5)С. По лучающиеся кристаллы отфильтровывают Таким способом получают 6,5 г метансульфоната 2-этил-З- 4-(3-ди-н -бутиламинопропокси)-бензоил тиндолизина. Т.пл. 51-53 с. Пример 2. Кислый оксалат 2-этил-З- 4-(2-ди-н-бутиламиноэтокс -бензоил -индолизина. При комнатной температуре к раст вору 7,7 г (0,018 моль) 2-этил-3-Г4 -(2-ди-н-бутиламиноэтокси)-бензоил -индолизина в виде основания, приготовленного в соответствии с метод кой примера 1, в 80 мл простого эти лового эфира добавляют 2,8 г (0,022 моль) щавелевой кислоты в 200 мл простого этилового эфира. Вы падающий в осадок Кислый оксалат фильтруют через фильтрпод вакуумом промывают простым этиловым эфирЬм и сушат. Таким методом после перекристаллиз.ации из смеси бензола и дихлорэт на получают 9,1 г кислого оксалата

1цат-внч{даь«й яйй1 -ь еку.- -i 2-этил-З- 4-(2-ди-н-бутиламиноэтокси)-бензоил индоливина с т.пл,115,5116,. Следуя описанной вьпие методике, получают следующие соединения: Т.пл.,С Кислый оксалат 2-этил-З- 117,5-119 (5-ди-н-пропиламино- (бензол) пентокси)-бензоил -индолизинаКислый оксалат 2-этил-Зll5-116(5-ди-н-бутиламино(бензол) пентокси)-бензоил -индолизинаКислый оксалат 2-изопропил-3- 4-(3-ди-н90-92-бутиламинопропокси)(бензол) -бензоил -индолизина1Н2ОКислый оксалат 2-этил-ЗS138-139(6-дй-н-пропиламино(бензол/дигексокси)-бензоил -индохлорэтан) лизина Кислый оксашат 2-этил-3114-115- 4-(4-ди-н-пропила1ушно(бензол) бутокси)-бензоил -индолизинаКислый оксалат 2-этил-З92-94- 4- (4-ди-н-бутиламино:(бензол) бутокси)-бензоил -индолиэина92-98 Кислый оксалат 2-н-пентил(.бензол) -3-14-(З-ди-бутилактнопропокси)-бензоил -индолизина Кислый оксалат 2-н-пентил97,5-99 (3-ди-н-пропиламино(бензол) пропокси)-бензоил -индолизинаКислый оксалат 2-н-бутил143(3-ди-н-пропилами(бензол) нопропокси)-3,5-диметилбензоил -индолизина90-92 Кислый оксалат 2-н-бутил(бензол) (3-ди-н-бутиламинопропокси) -3,5-диметилбензоил -индолизина Кислый оксалат 2-этил-З95-96(бензол) (6-ди-н-бутиламиногексокси)-бензоил -индолизинаПример 3. Хлоргидрат 2-н-пропил-3- 4-(3-ди-н-бутиламинрпропокси)-бензоил -индолизина. В 250 мл колбе в течение 30 мин перемешивают суспензию 10 г (0,36 моль) 2-н-пропил-3-.(4-окси6ензоил)-индолизина и 9,9 г ( моль) углекислого калия в 60 мл ацетона. После описанной операции к реакционной массе добавляют 8,8 г (0,040 моль) 1-хлор-З-ди-н-бутиламинрпропана,и смесь затем кипятят с обРатным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения.отфильтровывают органические соли и растворитель вы паривают. Избыток галоидамина р.гок ют в вакууме при давлении 0,2 торр. Полученное таким способом основа ни.е очищают хроматографическим спос бом на колонке, после Чего растибряю его в простом эфире. При добавлении раствора соляной кислоты в простом эфирё. получают хлоргидрат. Таким способом после перекристалл зации из смеси этилового эфира уксус ной кислоты и простого эфира пЬлучаю 1,51.г хлоргидрата 2-н-пропил-3- 4-3-дй-н-бутиламинопропоксй)-бензоил -индолизина с-выходом 68%, т.пл.7880 OG. Следуя описанной выше методике, получают указанные ниже соединения: Т,Ш1.°С Хлоргидрат 2-этил-3- 4- - -(3-ди-н-бутиламинопропокси) -бензоил -индолизина113 Кислый оксалат 2-н-бутил-81-83 (3-ди-н-бутиламино-(бензо пропокси)-бензоил -индоли- дйхло зинаэтан) Пример 4. Хлоргидрат2-н-, -пропил- - 4-(3-ди-н-пропиламинопро окси)-бензоил -индолизина. Д. З-йцетил-2-н-пропилиндолизин. В колбе-емкостью 1 л в течение 7ч кипятят с обратным холодильником смесь 68,5 г (0,43 моль) 2-н-пропили долизина, 404 мл уксусного ангидрид и 56,5 г ацетата, натрия. В конце реакции выпаривают в вакуумеизбыто уксуснorb ангидрида и затем,к полу4eHHOzviy таким образом остатку добав ляют этиловый спирт и воду. Получаемое ацетилированное соединение экстрагируют дихлорэтаном и органический раствор промывают водным рас вором, бикарбоната натрия и затем водой. Растворитель вьтариваюТ в ва кууме и получаемый в результате про дукт подвергают перекристаллизации из петролейног.о эфира (40-бОс) . Таким методом получают 74,5 г 3-ацетил-2-н-пропилиндолизина, что составляет 86/2% от теоретически возможного. Т.ап. продукта равна 71 . . Следуя описанной методике, но используя соответствующие исходные рёаГенты, получают следующие соединения:Т.ПЛ.,С З-Дцетил-2-метилиндолизинЗ-.Ацетил-2-этилиндо(петролейный лизин эфир,40-60 о Т.кип.110З-йцетил-2-изопропил1 гО°С/кипиндолйзин 0,05 мм рт.с 3-.йцетил-2-н-бутил(петролейный индолизин эфир) Б. 3-Ацетил-2-н-пропил-1-(4-тозилоксибензоил)-индолиз н. В колбе охлаждают До температуры раствор 50,3 г (0,25 моль) З-ацетил-2-н-пропилиндолизина в 75 мл дихлорэтана. После этой ойерации по частям добавляют 66,5 г (0,5 моль) хлористого алюминия. К полученной суспензии добавляют раствор 77,6 г (0,25 моль) хлористого 4-тозйяоксибензоила в.50 мл дихлорэтана причем при добавлении массу перемешивают, затем реакционной массе дают возможность самопроизвольно охладиться до комнатной температуры. Перемешивание осуществляют в течение 12 ч, смесь тидролизуют смесью 50 мл концентри рованной соляной кислоты и 250 г льда. Перемешивание продолжают еще 1ч, после чего смесь экстрагируют дихлорэтаном, промывают водным раствором натрия и кислым карбонатом, а затем водой,. Растворитель испаряется под ва- куумом и остаток перекристаллизовывается из метанола. ПЬ данному способу получают 37 г 3-ацетил-2-н-пропил-1-(4-трзилоксибензоил)-индолизина, что соответствует выходу 31,2%, Т..Ш1.125-12бс. Аналогично получают следующие соединения: Т.пл., С 3-йцетил-2-метил-1150-153-(4-тозилоксибензо(изопроил) -индолизина панол) 3-Дцетил-2-этил-1126-127-(4-тозилоксибензо, (четырехИЛ)-индолиЗИН хлористый углерод З-Дцетил-2-изЬпро158-1 0пил-1-(4-тозилокси(метанол) бензоил)-индолиЗИН 3-Ацетил-2-и-бутил122-123-1-(4-тозилоксибен(четыреххлористый углерод) зоил) -индолизин 3-Ацетил-2-э тил-1175-176(четыреххло-(4-тозилокси-3,5-диметилбенэоил)-инристый углерод) долизин В. 2-н-Пропил-1-(4-тозилоксибензоил)-индолизин. в колбе при комнатной температуре в течение 5 ч перемешивают суспензию 30,5 г (0,064 моль) З-ацетил-2-н-пропил) -1-(4-тозилоксибензоил)-индолизина в 300 мл концентрированной дрляной кирлоти. Раствор разбавляют 500 мл воды и продукт, который выделяется в осадок, отделяют декантированием и перекристаллизовывают из метилового спирта. В результате получают 25,1 г 2- Н-пропил-1-(4-тозилоксибензоил)-индоизина, что составляет 90,3%, т.пл. 95-97°С. Аналогично описанной методике, используя в качестве исходных реаген13... тов соответствующие соединения, синтезируют следующие соединения: Т.пл.,С 2-Метил-1-(4-тоэилокси143-144бензоил)-индолизин (метанол) 2-Этил-1-(4-тозилокси112-113бензоил)-индолизин (метанол) 2--Изопропил-1- (4-тозилок121-123сибензоил)-индолизин (изопропанол) 2-н-Бутил-1-(4-тозилок133-134сибензоил)-индолизин (изопропанол) 2-ЭТИЛ-1-(4-тозилокси-3,5-диметилбензоил)116-118(метанол) индолизин Г. 2-н-Пропил-1-(4-оксибензоил)индолизин-. В колбе при перемешивании в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником раствор 27 г (0,062 моль) 2-н-пропил-1-(4-тозилоксибензоил)-индолизина, 10 г (05,2 моль) гидрата окиси натрия, 68 мл воды и 34 мл этилового спирта. В конце реакции смесь охлаждают, подкисляют соляной кислотой и полученный продукт фильтруют на вакуумном фильтре и пере кристаллизовывают из метилового спир В результате получают 14-,4 г 2-н-пропил-1-(4-оксибензоил)-индолизина, что составляет 8,2%, т.пл.210214С. Следуя методике, описанной выше, И соответствующие исходные реагенты, получают следующие соедине ни я: Т.пл. , 2-Метил-1-(4-оксибензоил) -индолизин 2-ЭТИЛ-1-(4-оксибензоил)-индолизин2-Йзопропил-1- (4-оксибензоил) -индолизин 2-н-Бутил-1-(4-оксибензоил)-индолизин2-ЭТИЛ-1-(4-окси-З,5-диметил- 186-187 бензоил)-индолизин(метанол) Д. 2-н-Пропил-1- 4-(3-бромпропил)-оксибензоил -индолизин.55 К суспензии 20 г (0,071 моль) 2-н-пропил-1-(4-оксибензоил)-индолизина в 160 мл безводного ацетона добавляют 19,5 г (0., 142-моль) карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 3Q .мин Q и затем добавляют 36 мл (0,355 моль) 1,3-дИбромпропана. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток 197-20 (метано 159-16 (Д7Л хлор ат ан) 157-15 (бензол 186-18 (метано 4 растворяют в хлороформе, нераствори- мне соли отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Маслянистый остаток очищают хроматографически на сухой колонке, используя в качестве адсорбента двуокись кремния, а в качестве растворителя хлороформ. Этим методом в неочищенном виде получают 2-н-пропил-1- 4-(3-бромпропил)-оксибензоил -индолизин. Следуя описанной выше методике, но используя в качёсртве исходных соответствующиереагенты, получают следующее соединение; Г.го1.,с 2-ЭТИЛ-1- 4-(3-бромпро- 87-88 пил)-окси-3,5-диметилбен- метанол) зоил -индолизин Е. Хлоргидрат 2-Н-ПРОПИЛ-1- 4-(3-ди-н-пропиламинопропокси)-бензоил -индолизина. К раствору 5 г (0,0125 моль) 2-н-пропил-1- 4-(3-бромпропил)-оксибензоил -индолизин а в 60 мл бензола добавляют 5,1 мл (0,0375 моль) ди-н-пропиламина. Смесь кипятят в течение 20 ч с обратным холодильником и затем промывают водой. Бензольную фазу упаривают досуха, и полученный остаток очищают хроматографически на сухой колонке с применением в качестве адсорбента кремнезема и этилацетата в качестве растворителя. Очищенное основание растворяют в безводном этиловом простом эфире, и затем добавляют раствор соляной кислоты в простом эфире с целью осаждения хлоргидрата. В результате получают хлоргидрат 2-н-пропил-1- 4-(3-ди-н-пропиламинрпропокси)-бензоил -индолизина с выходом 28%, Т.пл. продукта 126-129 С. Следуя описанной выше методике и используя соответствующие исходные реагенты, получают след5 щие соединения:Т.пл.С Полутораоксалат 2-этил-99,5-104,5 (3-ди-н-пропиламино- (дихлорпропокси)-бензоил -индо-этан) лизина Кислый оксалат 2-этил-1-83-85 - 4-3-ди-н-бутиламинопроп- (дихлорокси)-бензоил -индолизи-- этан/беннаКислый оксалат 2-этил-1(ацето 4-(3-ди-н-бутйламинонитрил) пропокси)-3,5-диметилбензоил -индолизина134-135 Кислый оксалат 2-этил-1(бензол, (3-ди-н-пропиламинопропокси )-3,5-диметилдихлорбензоил -индолизинаэтан) 15 изобретения Формула - iV Cjjot9X 6.jTpny4eHHH производных ЙНДО1ЛИЗИН4 обще. формулы .............,где В, - разветвленный или неразветвленный С -Cj -алкильный радикал, незамещенный фенил или замещенный фЪором, хлором или бромом, дибром-, дихлор- или дифторфенильный радикал меток си-.или метил фен ильный радикал произвольно замёйенйаё в ароматичес кой части атомом фтора, хлора или брома; :.. . , В и В2 Различные, водород ил группа формулы. О -С -/y-0-(6l2) где Rj и Ц. - одинаковые, каждый во дород или метильный радикал; Atn -диметиламино-, диэтиламиноди-н-пр.опиламино-, ди-н-бутиламиногруппа, -морфолиновая, пипёридйновая пирролидинрвая или 4-метилпиперазин группа; п - 2-6, , или их солей, отличающийс 4 тем, что бромалкоксибензоилиндолизин; общей формулы с&:. где В имеет указанные значения . Bj и Eig - различные, водород, или бензоил общей формулы Rj f/ -о-(СНг)н-Вг где j и Rj,n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со вторичным амином общей формулы Н-Am где А(п имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде.или в виде сопи. 2. Способ попЛ, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного растворителя такого, как.бензол или толуол. Источники информации, принятые во внима ние при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Л. Органические синтезы. М., 1973, ч.1, гл.8-9, с. 5 0,4 и ел .