Способ получения 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D417/12 A61K31/433 A61P1/04 

ший алкил)-гуанидиногруппу, R и R каждый водород;

или при А - 3-тиенш1, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)- -аминометильную группу, Rj и R каждый водород;

ИЛИ при р 2, Z - метилен; m 1 п 2, А - 2-фурил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-амино метильную группу, R j и R. каждый во- дород;

или при р 2, Z - кислород, т 0 п 3, А - фенил, замещенный в положении 3 на ди-(низший алкш1)-амино- метильную группу, R и R каждый соответственно водород, низший алкил,

или при р 1, Z - кислород, А - фенилf замещенный на пиперидиноме- тильную группу, R и RJ каждьй водород;

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что .соединение формулы (V)

(§V /

и N СНаО. ОСН5

1

где р 1 или 2,

подвергают последовательному взаимодействию с соединением формулы (VI)

A(CHi) Z(CH,)NH,

где А, Z, m, n указаны выпе, и соединением общей формулы VII

HNRjRj,

где R и R} указаны вьш1е, или наоборот при температуре от до комнатной в среде метанола с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам

04.09.79 все признаки, кроме указанных ниже;.

07.06.80 R 2 и R 2 - 3-пиридилметил при А - 2-фурил, замещенный в положении 5 группой формулы III или при А - 2-тиенил, замещенный в положении 5 ди-(низший алкил)-аминометилом.

Способ получения 1-окиси или 1,1- ггдвуокиси 3,4-диэамещенных 1,2,5-тиа- диазолов общей формулы (I)

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,5-ти- адиазола, а именно 1-окиси или 1,1- -двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиа- диазолов общей формулы

(OV

xS

.ЪГ N A(CH2)Z(CH2)HN-LJL

где R - группа , причем при Z - сера, р 2, m 1, п 2, А - 5-метил-1Н-имидазолил-4; RJ и RJ независимо друг от друга каждый водород, низший алкнл, низщий ал- кинил. или группа формулы -(CH,),,

Нз

С)

при А 2-фурил, замещенный в положении 5 на группу формулы

/В -CHg-NC

, 5 (III)

где R - водород, низший алкил; ; 5 водород, низший алкинил;

RJ и RS независимо друг от друга каж- 10 дый водород, низший алкил, низший ал- кенил, низший алкинил, циклопропилме- тил, гидрокси, бензил, З-пиридипме- ТШ1, ипи группа формулы

-СНз

15

(СНг)г-З-СНгДо- Нг-Т

CH-S

(IV) 2Q ;при условии, что R i и Rj не могут

быть оба циклопропилметилом, гидрокси или группами формул (II) или (IV);

или при А - 2-тиенил, замещенньй в положении 5 на ди-(низший алкил)- -аминометильную группу, Rj и R неза-. висимо друг от друга каждый водород, низший алкил, З-пиридилметил;

или при А - 4-тиазолш1, содержащий в положении 2-гуанидино, амино или ди-(низший алкил)-аминометильные группы,

R и R независимо друг от друга

каждый водород, низший алкил, низший алкинил, окси (низший алкил);

или при А - фенил, замещенный в положении 3 ди-(низший алкил)-аминометкльной группой, R, и Rj каждый со-15 гидрохлорида, 2,73 г 11,2 ммоль) в

ответственно водород, низший алкил;

или при Z- сера, р 1, m 1, п 2 и А - 2-фурил, содержащий в положении 5 ди-(низший алкил)-амино- метильную группу, R,и R независимо друг от друга каждьш водород, низший

или при А - 4-тиазолил, содержащий в положении 2 гуанидино или (низший алкил)гуанидин.огруппу, Rj и Rj каждый водород;

или при А - 3-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)- -аминометильную группу, R дый водород;

или при р 2, Z - метилен, m 1, п 2, А - 2-фурил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминои Rg кажметильную группу, R и Rj каждьй во- 35 элюированием с использованием смеси дород;

или при р 2, Z - кислород, , ,п 3, А - фенил, замещенный в положении 3 на ди-(низший алкил)-аминомеметиленхлорида и метанола. Соответст вующие фракции объединяют и получают 2,74 г целевого соединения в виде масла.

тильную группу, Rii и RJ каждый соот- ветственно водород, низший алкил;

или при р 1, Z - кислород, А - фенил, замещенный на пиперидиноме- . тильную группу, RVJ и RJ каждый водород;

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлимых солей.

Соединения общей формулы (I) являются гистаминными антагонистами водорода и ингибиторами секреции желу- дочной кислоты у животных и человека что позволяет их применять при лечении пептической язвенной болезни.

Цель изобретения - получение новых производных 1,2,5-тиадиазола, об- ладающих противогистаминным действием.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

0

Пример 1. 1,1-двуокись - (5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио J- этиламиноJ-4-(2-пропинил)амино-1,2,5- -тиадиазола.

А. 1,1-Двуокись-3- 2-(5-метил- -1Н-имидазол-4-ил)метйлтио -этш1ами- но -4-метокси-1,2,5-тиадиазола.

К хорошо перемешанной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл метанола при комнатной температуре добавляют раствор- 2-(5-мeтил- 1H ими- дaзoл-4-ил)мeтшIтиo этилaминa (из ди25 мл метанола. После перемещивания в течение 30 минут получают целевое соединение в растворе метанола. Тонкослойная хроматография (кремнезем,

смесь .. и CHjOH в отношении 90:10) показала R 0,44.

В. 1,1-Двуокись 3-Г2-i(5-мeI ип- -1H-имидaзoл-4-ш)мeтйлтиo}этилaминo - -4-(2-пропинил)амино-1,2,5,-тиадиазола.

К раствору продукта, полученного в примере 1А, в метаноле добавляют 7 мл .2-пропиниламина. После переме- шивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаточное масло помещают на силика- гель и хроматографируют градиентным

элюированием с использованием смеси

метиленхлорида и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают 2,74 г целевого соединения в виде масла.

Дополнительную очистку проводят при объединении полученного материала с материалом, полученным во втором идентичном эксперименте, и смесь помещают на силикагель и хроматографиг руют градиентным элюированием с использованием смеси хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции смешивают с метанолом и выпаривают при пониженном давлении. Получают указанное в названии соединение (2,93 г) в виде хрупкого твердого вещества, т. пл. 82-103 с, ЯМР-спектр (100 МГц) в d4-диметилсульфоксиде показал присутствие 1/3 моль метанола.

Вычислено, %: С 42,19; Н 4,,97; N 23,59; S 18,27.

С 1-itt uNt02S,-1/3 CHjOH.

Найдено, %: С 42,05; Н 5,05; N 24,01; S 18,45.

Пример 2. 1,1-Двуокись -2 {(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил- тио этиламино 4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола.

К хорошо перемешанной суспензии 151-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5г -тиадиазола (2,3 г 14,0 ммоль) в 150 МП сухого метанола, охлажденного до на водяной бане со льдом, по каплям добавляют в течение 25 мин раствор 2- (5-метил-1Н-имидазол-4- -ил)метилтио -этиламина :(из дигид- рохлорида, 3,42 г 14,0 ммоль) в 25 мл метанола.

После перемешивания при 2°С в течение 20 мин в раствор барботируют в течение 6 мин безводный метиламин и перемешивание продолжают при комнагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 45 г силикагеля и хроматографируют с использованием 1 л смеси хлористого метилена и метанола в отношении 4:1. Соответствующие фракции объединяют и вьтаривают, остаток (5,82 г) помещают на 80 г глинозема и хроматографируют с использованием градиентного эл1)ирования смесью этилацетата и метанола. Соответствующие фракции объединяют, фильтруют через целит (то- 15 варный знак корпорации John-Makoille product на диатомитовую землю) и выпаривают под высоким вакуумом. Получают указанное в названии примера

1C

соединение (2,5 г) в виде аморфного

натной температуре еще 30 мин. Реакци-2отвердого вещества, содержащего 2/3 моль

онную смесь выпаривают при пониженномэтилацетата, как установлено ЯМРдавлении и остаток помещают на 50 гспектром (100 МГц) в диметипсульфоксиликагеля и хроматографируют гради-сиде.

ентным элюированием с использованием Вычислено, %: С 38,96; Н 5,14;

хлористого метилена и метанола. Соот- 25N 24,34; S 22,29. ветствующие фракции объединяют и по- и 14 / лучают 3,2 г целевого соединения. Дополнительная очистка с использованием хроматографии на колонке дает чистый

Найдено, %: С 39,08; Н 4,96; N 24,48; S 22,26.

Пример 5. 1,1-Двуокись (5-диметиламинометил-2-фурил)метил- тио этиламино }-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис 230

35

для анализа.образец соединения в виде аморфного твердого вещества с т.пл. 98-110 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d диметилсульфоксиде дал следующие резонансы сГ; 7,46 (с, 1Н), 3,70 (с. 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н), 2,15 (С, ЗН).

Вычислено, %: С 37,6; Н 5,0; N 26,56; S 20,67.

C,,H,,

Найдено (коурек. на 1,60% НjO), %: 40Ul,2 ммоль) в 20 мл сухого метаноС 37,7; Н 5,16; N 26,52; S 20,52.ла добавляют сразу к хорошо перемеП-р и м е р 3. 1,1-Двуокись 3- 2-шанной охлажденной до 8°С суспензии

-(5-диметиламинометил-2-фурил)метил тио этиламино }-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис 2

-(5-диметиламинометил-2-фурил)метил тио этиламино -1,2,5-тиадиазола.

А. 1,1-Двуокись (5-диметил- аминометил-2-фуршт)метилтио этш1ами- но -4-метокси-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- (5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио этиламина 2,41 г

50

- С(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио1- этиламино -4-2- (5-метрш-1Н-имидазол- -4-ил)метнлтио этиламино-1, 2, 5-тиа- 45 диазол.

К хорошо перемешанному раствору 1,1-двуокиси (5-метил-1Н-ими- дазол-4-ил)метилтио этиламино|-4-ме- токси-1,2,5-тиадиазола (полученного из дигидрокпорйда 2-(5-метш1-1Н-ими- дазол-4-ил)метилтио этиламина (2,73 г 11,2 ммоль) способом, описанным в - примере 1А, при быстро добавляют раствор 2- (2-гуанидинотиазол- -4-ш1)метшттио этиламина (из дигид- рохлорида, 3,41 г, 11,2 ммоль) в 35 мл метанола. После перемешивания при -10°С в течение 30 мин раствор

1,1-диокиси 3,4-диметокси-1,2 5-тиад азола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл этанола. После перемешивания при 8- 10°С в течение 15 мин получают мета- нольный раствор целевого соединения

В. 1,1-Двуокись 3-{2-(5-диметш1- аминометил-2-фурШ1)метилтиоэтиламино -4-метипамино-1,2,5-тиадиазола.

Безводный метиламин барботируют в холодньм (при 1°С) раствор продукта полученного в примере 5А, в течение 6 мин. Перемешивают еще 10 мин и gg смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают на 45 г сили кагеля и хроматографируют с использо ванием градиентного злюирования смесью хлористого метилена и метанола.

нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 45 г силикагеля и хроматографируют с использованием 1 л смеси хлористого метилена и метанола в отношении 4:1. Соответствующие фракции объединяют и вьтаривают, остаток (5,82 г) помещают на 80 г глинозема и хроматографируют с использованием градиентного эл1)ирования смесью этилацетата и метанола. Соответствующие фракции объединяют, фильтруют через целит (то- варный знак корпорации John-Makoille product на диатомитовую землю) и выпаривают под высоким вакуумом. Получают указанное в названии примера

N 24,34; S 22,29. и 14 /

Найдено, %: С 39,08; Н 4,96; N 24,48; S 22,26.

Пример 5. 1,1-Двуокись

-(5-диметиламинометил-2-фурил)метил- тио этиламино }-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис 2-(5-диметиламинометил-2-фурил)метил- тио этиламино -1,2,5-тиадиазола.

А. 1,1-Двуокись (5-диметил- аминометил-2-фуршт)метилтио этш1ами- но -4-метокси-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- (5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио этиламина 2,41 г

шанной охлажденной до 8°С суспензии

0

5

1,1-диокиси 3,4-диметокси-1,2 5-тиадиазола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл этанола. После перемешивания при 8- 10°С в течение 15 мин получают мета- нольный раствор целевого соединения.

В. 1,1-Двуокись 3-{2-(5-диметш1- аминометил-2-фурШ1)метилтиоэтиламино|- -4-метипамино-1,2,5-тиадиазола.

Безводный метиламин барботируют в холодньм (при 1°С) раствор продукта, полученного в примере 5А, в течение 6 мин. Перемешивают еще 10 мин и g смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают на 45 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного злюирования смесью хлористого метилена и метанола.

713969678

Соответствующие фракции смеси хлорис-ноге элюирования смесью хлористого

того метилена, метанола и продукта,метилена и метанола. Соответствующие

объединенные в метаноле, фильтруют че-фракции объединяют, вьтаривают, гелечерез целит, затем концентрируют приобразный остаток растирают под эфипониженном давлении и получают про-ром, фильтруют и получают продукт в

ду кт. Перекристаллизация из метанолавиде бесцветного твердого вещества

дает выход целевого соединения ( г)(2,81 г). После двух пере кристалл ис т.пл. 82-90°С. ЯМР-спектр (ЮОМГц)заций из метанола и сушки над

в d диметилсульфоксиде показал при- IQпри комнатной температуре в течение сутствие 2/3 моль метанола.

17 ч получают целевое соединение, т.пл. 155-160 С с непостоянным спеканием при 92-9б С. ЯМР-спектр показал присутствие 0,8 моль метанола.

Вычислено, %: С 43,10; Н 6,26; N 18,38; S 16,83.

,N503S2 2/3 CHjOH

Найдено, %: 43,30; Н 6,12; N 18,57; S 16,96.

С. 1,1-Двуокись 3,4-бис-{2-(5- -диметиламинометил-2-фурш1)метилтио - этш1амино -1,2,5-тиадиазола.

Более медленно вымывающийся компо- нент с использованием смеси хлористого метилена и метанола (9:1) при хроматографии на стадии В помещают на 45 г глинозема и хроматографируют с

использованием градиентного элюиро- 25 -фурип)метш1тио этиламина (2,41 г, вания смесью этилацетата и метанола. Соответствующую фракцию выпаривают и остаток растирают под смесью эфира с ацетонитрилом и получают бесцветное твердое вещество, которое собирают фильтрацией. Выход составляет 428 мг целевого соединения в форме моногидрата, т.пл. 92,5-9б с.

Вычислено, 7а: С 47,12; Н 6,47; N 14,99; S 17,15.

CnH34N4Si04-H20

Найдено, %: С 47,28; Н 6,28; N 15,09; S 17,39.

Вычислено для 3,21%.

Найдено 3,32%.

Пример 6. 1,1-Двуокись 3- -{2-С(5-диметиламинометш1-2-фурил)11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 25 мин к хорошо перемешанной охлажденной до суспензии 1,1-двуокиси 3,4-ди- 30 метокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г,

11,2 ммоль) Б 200 МП метанола. После перемешивания при 1-2°С в течение 15 мин-сразу добавляют раствор 2-про- пиниламина (4,0 мл) в 10 мл сухого метанола и перемешивание продолжают далее при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют с использованием гра диентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Собтветст35

40

метилтио этиламино -4-этш1амино-1,2,5- вующие фракции объединяют, вьшарива-тиадиазола.

Раствор 2- (5-диметш1аминометил- -2-фурил)метил.тио этиламина (2,41 г, 11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола добавляют сразу к хорошо перемешанной, охлажденной до 1°С суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл метанола. После перемешивания в тече ние 15 мин при 1, добавляют этил- амин (4,0 мл) и перемешивание продолжают примерно при 5°С в течение

20 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 46 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиент

при комнатной температуре в течение

17 ч получают целевое соединение, т.пл. 155-160 С с непостоянным спеканием при 92-9б С. ЯМР-спектр показал присутствие 0,8 моль метанола.

Вычислено, %: С 44,54; Н 6,62; N 17,55; S 16,07.

С,4Н 23N503Sj-0,8 CHjOH

Найдено, %: С 44,35; Н 6,58; N 17,44; S 16,18.

Пример 7. 1,1-Двуокись - Г(5-диметиламинометил-2 фурил)метил- тио}этиламино -4-(2-пропинил амино- -1,2,5-тиадиазола,

Раствор 2- (5-диметиламинометил-2-фурип)метш1тио этиламина (2,41 г,

11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 25 мин к хорошо перемешанной охлажденной до суспензии 1,1-двуокиси 3,4-ди- метокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г,

11,2 ммоль) Б 200 МП метанола. После перемешивания при 1-2°С в течение 15 мин-сразу добавляют раствор 2-про- пиниламина (4,0 мл) в 10 мл сухого метанола и перемешивание продолжают алее при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 50 г силикагеля и роматографируют с использованием граиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Собтветст

ют и кристаллизуют из метанола. Получают 4,0 г продукта, перекристаллизация которого сначала из метанола, а затем из изопропипового спирта да- ет целевое соединение (2,90 г), т.пл. 92-100 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в -диметилсульфоксиде показал, что продукт сольватирован 1 моль метанола.

Вычислено, %: С 46,26; Н 6,05; N 16,85; S 15,43.

CfjH iNjGjS -CHjOH

Найдено, %: С 46,36; Н 6,22;

N 16,95; S 15,73.

Пример 8. 1,1-Двуокись 3-ме- тиламино-4- 2- (5- ЦЫ-метил-К-(2-про9139696710

пинил)-амино метил|-2-фурил(метилтио)- Вычислено, %: С 60,47; Н 7,61;

этиламино1-1,2,5-тиадиазола.N 11,76; S 13,46.

A,5- N-Meтил-N(2-пpoпинил)aми-CijHfjNjOS

но метил 2-фуранметанол,Найдено, %: С 59,82; Н 7,68;

В фурфуриловый спирт, охлажденныйN 11,61; S 13,27.

на водяной бане со льдом до . 1,1-Двуокись З-метиламино-4- (2,49 г, 25,4 ммоль) , добавляют со--f 2-(5-ЦN-мeтил-(2-пpoпинил)aминo - лянo-киcлый N-мeтилпpoпapгилa raнметил}-2-фурил)метилтио этш1амино - (4,0 г, 37,9 ммоль) и 40%-ный форма- ю- 1,2,5-тиадиазола. ЛИН (3,13 мл, 21,7 ммоль) и смесь пе- К. перемешиваемой охлажденной до ремешивают, нагревая до комнатнойз°С суспензии 1,1-двуокиси 3,4-ди- температуры. После одночасового пере-метокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, мешивания раствор оставляют при ком-п,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола натной температуре на 1/2-4 cyTv Ре- 15добавляют раствор 2-(5-UN-метил-N- акционную смесь вьтивают в ледяную-(2-пропинил)амино 1етил}-2-фурил)ме- воду, сильно подщелачивают 40%-м вод-тилтио этиламина (2,68 г, 11,2 ммоль) ным раствором гидрокиси натрия и экс-(полученного на стадии В). После пе- трагируют пятью- порциями хлористогоремешивания при 3-7°С в течение метилена. Объединенную органическую 2015 мин в раствор барботируют метил- фазу сушат, фильтруют и вьшариваютg J течение 16 мин. Реакционную при пониженном давлении. Получаютсмесь выпаривают при пониженном дав- продукт в виде масла (количественньйлении и маслянистый остаток помещают выход). Вакуумной перегонкой получают ЮО г силикагеля и хроматографи- целевое соединение, т. кип. 102-106 С 25руют с использованием градиентного при 0,3 мм рт.ст.элюирования смесью хлористого метилеВычислено, %. С 67,02; Н 7,31 ; . на и метанола. Соответствующие фрак ции растворяют в хлористом метилене и

CfoHijNO JJ экстрагируют 1%-ным водным раство.Найдено, %: С 66,80; П 7,44j 30ром гидроокиси натрия. Водную фазу

f -подкисляют до рН 95%-ной водной соляB.2-(5- М-Метил-К-(2-пропинил)-„ кислотой и вьщелившееся масло амино}-метил5-2-фурил)-метилтиоЗэтил-экстрагируют тремя порциями хлористо го метилена. Объединенные экстракты

35сушат, фильтруют, вьтаривают при поРаствор 5- N-мeтил-N-(2-пpoпи-ниженном давлении и получают продукт

нил)амино метил52-фуранметанолав виде пены. Перекристаллизацией из

(40,0 г 233 ммоль) (получен на ста-изопропилового спирта получают целедии А) в 100 мл охлажденной льдом ..вое соединение, т.пл. 50-51 С, чистое

концентрировянчой соляной кислоты до-40плавится при 54-66 с. ЯМР-спектр

бавляют к охлаяаденному до 5°С переме-(100 МГц) в D -диметилсульфоксиде пошиваемому раствору солянокислого цис-казал присутствие приблизительно

тамина (27,9 г, 24,5 ммоль) в 125 мл1/4 моль изопропилового спирта, концентрированной соляной кислоты. Вычислено,-%: С 47,47; Н 5,82;

Раствор оставляют при 0°С на 2,5 дня 45N 17,57; S 16,09. и затем при комнатной температуре на С 75 iiNsO jS j-1/4 C3HgO 7 ч для завершения реакции. Реакци- Найдено, С 47,51; Н 6,21;

онную смесь охлалдают на водяной банеN 16,40; S 15,97.

со льдом, разбавляют 200 мл воды. Пример 10. 1-Окись (5сильно подщелачивают 40%-й гидрооки- 50 Диметиламинометил-2-фурил)метилтиоJсью натрия и затем экстрагируют тремяэтиламино-4-метиламино -1,2,5-тиадиапорциями хлористого метилена. Объе-зола.

диненную органическую фазу сушат, А. 1-Окись 3,4-диметокси-1,2,5-тиафильтруют, .выпаривают при пониженномдиазола.

давлении и получают продукт в виде gg Раствор 3,4-диметокси-1,2,5-тиагустого масла (46,4 г). Быстрой ваку-диазола (35,2 г, 24,1 ммоль) в 100мл

умной дистилляцией масла получают це-хлороформа добавляют в течение 3 мин

левое соединение, т.кип. 136-140°Ск перемешиваемому раствору м-хлорнад при 0,2 мм рт.ст,бензойной кислоты (50,7 г, 25,0 ммоль,

при 20 С,используя охлаждающую баню для поддержания температуры, экзотер-, мической реакции, не превышающей 32 С. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре избыток надкислоты реагируют с дополнительными 2., О г 3, 4-диметокси-1, 2, 5-тиадиасушат в вакууме при комнатной тенпе ратуре над 3 ч, т.пл. 86-92°С.

Вычислено, %: С 45,46; Н 6,16; N 20,39; S 18,67.

CuHeiNjOzSj

Найдено, %: С 45,24;; Н 6,24) N 20,41; S 18,90.

зола и реакционную массу перемешивают 10 Пример 11. 1,1-ДвУокись 3- еще 1 ч.-аллиламино-4-(2-Г(5-диметиламинометил-2-фурип)метилтио этиламиноJ-1,2, -тиадиазола.

Органический раствор экстрагируют двумя .порциями по 300 мл 1%-ного расвора NaHCOj, промывают 250 мл воды, сушат и выпаривают при пониженном давлении и получают 47,0 г продукта. Перекристаллизацией из изопропйлово- го спирта получают чистые для анализа образцы соединения, т.пл. 135тзе с.

Вычислено, %: С 29,63; Н 3,72; N 17,27; S 19,77.

C H NjOgS

Найдено, %: С 29,53; Н 3,75; N 17,26; S 19,83.

В. 1-Окись 3-{2- (-диметиламино- метип-2-фурил)метилтио этш1амино -4- -метокси-1,2,5-тиадиазола.,

Раствор 2- (5-диметиламинометили получают целевое соединение, т.пл. 83-86°С. ЯМР-спектр (100 МГц) в D -2-фypил)мeтилтиoJзтилaминa (3,30 г, 30 Щие фракции объединяют, выпаривают 15,4 ммоль) в 25 мл метанола по кап- при пониженном давлении, остаток крилям добавляют в течение 14 мин к хо- сталлизуют из изопропйлового спирта рошо перемешанной суспензии 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола

(2,50 г, 15,4 ммоль), полученного на OR Диметилсульфоксиде показал присутст- стадии А, которую охлаждают на водяной бане со льдом до 12-15 0. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч,и получают целевое соедине-,:

40

вие 0,9 моль изопропилового спирта.

Вычислено, %: С 4S,36; Н 6,92; N 15,93; S 14,59.

С ,,,,,9

Найдено, %: С 48,46; Н 6,92} N 16,13; S 14,58.

Пример 12. 1,1-Двуокись 3- -метиламино-4- 2-С(5-метиламинометил- -2-фурш1)метилтио этиламино 1-1,2,5ние в растворе метанола.

С. 1-Окись (5-димeтилaминo- мeтип-2-фypил)мeтшIтиoJэтилaминo J- -З-метиламино-1,2,3-тиадиазола.

К метаноловрму раствору продукта,

полученного на стадии В и охлажденно- 45 тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис- го до 5 с на водяной бане со льдом, (5-метш1аминометнп-2-фуркп)ме- в течение 8 мин добавляют безводный тилтйо этш1амино |-1,2,5-тиадиа9ола. метиламин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 17ч,

затем выпаривают при пониженном дав- сп тилтио зтипамино -1,2,5-тиадиазола. лении и получают продукт в виде жел- К частичной суспензии 3,4-диметок- того масла, которое помещают на 55 г си-1,2,5-тиадиазола (1,8 г, 10,5ммол) силикагеля и хроматографируют, используя градиентное элюирование смесью

А. 151-Двуокись З-метиламино-4- Г(5-метш1аминометил-2-фурил)мев 210 МП метанола, охлажденной до , сразу добавляют весь раствор 2- - (5-метиламинометил-2-фуршт)метил- тио-этиламина (0,7 г, 3,51 ммоль) в 21 мл метанола. Смесь перемешивают 15 мин и охлаждают до 1°С на водяной бане со льдом, затем через раствор

хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции выпаривают, растворяют в метаноле, разбавлякзт ди- этиповым эфиром и получают указанное в названии примера соединение (2,32 г)

сушат в вакууме при комнатной тенпе ратуре над 3 ч, т.пл. 86-92°С.

Вычислено, %: С 45,46; Н 6,16; N 20,39; S 18,67.

CuHeiNjOzSj

Пример 11. 1,1-ДвУокись 3- -аллиламино-4-(2-Г(5-диметиламинометил-2-фурип)метилтио этиламиноJ-1,2,5- -тиадиазола.

К частичной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола

(2,08 г, 11,7 ммоль) в 200 мд-метанола, охлажденной до 0°С на водяной бане со льдом, по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2- (5-диметипаминометил-2-фурш1)метилтиоЗэтилами- на к 30 МП метанола. По окончании введения добавляют 10,5 мл аллила1 на и раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь

выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 120 г силикаге- ля и хроматографируют, используя градиентное элюирование смесью хлористого метилена и метанола. Соответствуюи получают целевое соединение, т.пл. 83-86°С. ЯМР-спектр (100 МГц) в фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из изопропйлового спирта

Диметилсульфоксиде показал присутст-

Диметилсульфоксиде показал присутст-

вие 0,9 моль изопропилового спирта.

Вычислено, %: С 4S,36; Н 6,92; N 15,93; S 14,59.

С ,,,,,9

Найдено, %: С 48,46; Н 6,92} N 16,13; S 14,58.

Пример 12. 1,1-Двуокись 3- -метиламино-4- 2-С(5-метиламинометил- -2-фурш1)метилтио этиламино 1-1,2,5 тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис- (5-метш1аминометнп-2-фуркп)ме- тилтйо этш1амино |-1,2,5-тиадиа9ола.

А. 151-Двуокись З-метиламино-4- Г(5-метш1аминометил-2-фурил)метилтио зтипамино -1,2,5-тиадиазола. К частичной суспензии 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (1,8 г, 10,5ммол

в 210 МП метанола, охлажденной до , сразу добавляют весь раствор 2- - (5-метиламинометил-2-фуршт)метил- тио-этиламина (0,7 г, 3,51 ммоль) в 21 мл метанола. Смесь перемешивают 15 мин и охлаждают до 1°С на водяной бане со льдом, затем через раствор

пропускают безводньш метиламин в течение 6 мин. После 15-минутного перемешивания реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 110 г силикагеля, используя градиентное элюирование ацетонит- рнлом и смесью ацетонитрила, метанола и ледяной уксусной кислоты в отношении 50:50:0,5. Соответствующие фракции, содержащие первьй .извлеченный компонент с Кл О (тонкослойная хроматография на силикагеле смесью СНзСК:СН}ОН:СНзСОООН в отношении 50:50:1) объединяют, выпаривают при пониженном давлении и получают целевое соединение в виде пены, т. пл. 50-56°С.

ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилбавляют в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 3,4-диметокси-1, 2, 5-- -тиадиазол-1,1-диоксида (1,36 г, 7,64 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденному до на водяной бане со льдом. Через 15 мин при в охлажденный раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин, Реак10 ционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирова- ния смесью ацетонитрила и метанола,

15 Соответствующие фракции объединяют и получают 2,16 г продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают целевое соединение с т.пл. 152-153°С, Вычислено, %: С 49,45; Н 6,79;

20 N 20,51; S 9,39.

сульфок сиде дал следующие резонансы

химических сдвигов: 6,20 (м, 2Н);

3,80 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 3,50 (т.Найдено; %: С 49,41; Н 6,87;

CHHjjNjOjS

2Н):, 2,90 (с, ЗН); 2,70 (т, 2Н); 2,23 (с, ЗН). Он также показал при-у сутствие ,2 моль метанола.

Вычислено, %: С 41,65; Н 5,65; N 19,96; S 18,28,

С,Н т N50332-0,2 CHjOH

Найдено, %: С 41,98; Н 5,59; N 19,54; S 18,54 (с поправкой на 1,42% HjO).

В. 1,1-Двуокись 3,4-бис- 2 (-метилами номе тил-2-фур11п) метил тио этил- амино -1,2,5-тиадиазола,

N 20,61; S 9,28,

Пример 14, 1,1-Двуокись 3- 25 12- (5-диметипаминометил-2-фурил)ме- тилтиоЗэтиламино }-4-диметиламино- -1,2,5-тиадиазола,

К охлазеденной до 6°С частичной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси- -1,2,5-тиадиазола (2,08 г, 11, 7ммоль) в 200 мл метанола по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2-(5- -диметш1аминометип-2-фурил)метилтио - этипамина (2,5 г, 11,7 ммоль) в 50 мл

30

40

.метанола. Затем в раствор барботируют

Фракции, содержащие медленнее вы- -ic „ „ н i yiui

безводный диметипамин в течение 10 мин при 6°С, После перемешивания при комнатной температуре 18 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 200 г кремнезема для хроматографии градиентным элюированием смесью хлористого этилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, остаток хроматографируют на 75 г глинозема с применением градиентного элюи- рования хлористым метиленом в смеси

45

мываемый компонент при хроматографии на стадии А с R 0,07 (тонкослойная хроматография на кремнеземе сме- СЬЮ СНзСЫ:СНjOH:CHjCOOH в отношении 50:50:1) об ед:::тяют, выпаривают и остаток распределяют между 2,5 н, NaOH и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют несколькими порциями этил- ацетата и объединенный органический слой сушат и выпаривают при пониженном давлении для получения целевого соединения в виде масла,

ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметил- сульфоксиде показал следующие резонансы химических сдвигов: 6,22 (м, 50 АН); 3,82 (с, 4Н); 3,65 (с, 4Н); 3,50 (т, 4Н); 2,72 (т, 4Н); 2,30 (с, 6Н),

Пример 13. 1,1-Двуокись 3- -14-(5-диметиламинометил-2-фурил)бу- тиламино -4-метиламино-1,2,5-тиадиа- gg зола.

Раствор 4-(5-димeтилaминoмeтил-2- -фypил) бутиламина (1,5 г, 7,65 ммоль) в 40 мл сухого этанола по каплям дос метанолом. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают при понижен - ном давлении и получают целевое сое-, динение с т,пл, 139-142 с,

Вычислено, %: С А4,0; Н 6,46; N 18,70;. S 17,12,

CjgHj.NjOiS

Найдено, %: С 44,77; Н 6,25; N 18,89; S 17,42,

Пример 15, 1,1-Двуокись 3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метш1бавляют в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 3,4-диметокси-1, 2, 5-- -тиадиазол-1,1-диоксида (1,36 г, 7,64 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденному до на водяной бане со льдом. Через 15 мин при в охлажденный раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин, Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирова- ния смесью ацетонитрила и метанола,

Соответствующие фракции объединяют и получают 2,16 г продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают целевое соединение с т.пл. 152-153°С, Вычислено, %: С 49,45; Н 6,79;

N 20,51; S 9,39.

Найдено; %: С 49,41; Н 6,87;

CHHjjNjOjS

Найдено; %: С 49,41; Н 6,87;

N 20,61; S 9,28,

Пример 14, 1,1-Двуокись 3- 12- (5-диметипаминометил-2-фурил)ме- тилтиоЗэтиламино }-4-диметиламино- -1,2,5-тиадиазола,

К охлазеденной до 6°С частичной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси- -1,2,5-тиадиазола (2,08 г, 11, 7ммоль) в 200 мл метанола по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2-(5- -диметш1аминометип-2-фурил)метилтио - этипамина (2,5 г, 11,7 ммоль) в 50 мл

с метанолом. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают при понижен - ном давлении и получают целевое сое-, динение с т,пл, 139-142 с,

Вычислено, %: С А4,0; Н 6,46; N 18,70;. S 17,12,

CjgHj.NjOiS

Найдено, %: С 44,77; Н 6,25; N 18,89; S 17,42,

Пример 15, 1,1-Двуокись 3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метш1151

тйо этиламино -4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола.

Раствор 2-(2-гуанидинотиазол-4- -ил)метилтио этиламина (из дихлор- гидрата, 4,27 г, 14,0 ммоль) в 30 мл метанола добавляют к хорошо перемешанной суспензии 1,1-двуокиси 3,4- -диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,50 г, 14,0 ммоль) в 250 мл метанола при 10°С. После вьщержки 15 мин при 10°С раствор охлаждают до 1°С в охлаждающей бане и в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давленииj остаток помещают на 60 г силикагеля и хроматографиру- ют с применением градиентного элюиро- вания смесью хлористого метилена и метанола. Подходящую фракцию, содер- жа1Цую 4,53 г продукта, помещают на 80 г окиси алюминия и хроматографи- руют с применением градиентного элюи- рования смесью этилацетата и метанола. Подходящие фракции объединяют, выпаривают и получают пену, которая кристаллизацией из метанола дает 2,38 г целевого соединения, т. пл. 196-198 С (с разложением).

Вычислено, %: С 31,90; Н 4,28; N 29,77; S 25,55.

CioH,,NgOjS3

Найдено, %: С 31,85; Н 4,24; N 29,79; S 25,45.

Пример 16. 1,1-Двуокись 3- -{2- Г(2-гуанидинотиазол-4-Ш1)метил- тиoJэтилaминo}-4-(2-пpoпинил)aминo- -1 , 2, 5-тиадиазола .

Раствор 2- (2-гуанидинотиазол-4- -ил)метилтио этиламина (из дигидро- хлорида, 3,42 г, 11,2 ммоль) в 25 мл метанола добавляют к хорошо переме- шанной холодной () суспензии 1,1- -двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл метанола. После .-15-минутной вьщержки при раствор охлаждают до I.C на ледяной бане и добавляют раствор 6jO мл 2-пропиниламина в 15 мл метанола. Ледяную баню удаляют и переме шивание продолжают еще 15 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хпористого метилена и метанола. Две фракции дают кристаллизующийся продукт (1,74 г) из метанола. Продукт растворяют в горячем метаноле.

9696716

фильтруют через целит, охлаждают и получают целевое соединение, т. пл. 176-178 С.

Вычислено, %: С 35,99; Н 4,03; N 27,98; S 24,02.

Cf,

Найдено, %: С 35,82; Н 4,12; N 28,41; S 24,28.

10 Пример 17. 1,1-Двуокись 3- -{2- (2-диметиламинометил-4-тиазо-ч лил)метилтиоЗэтиламиноj-4-мeтилaми- нo-1 , 2, 5-тиадиазола.

A.К-Карбофенокси-Ы-метиламиноаце- 15 тонитрил.

К суспензии гидрохлорида метилами- ноацетонитрила (100 г, 0,94 моль) в 1 л хлористого метилена (охлажденной на водяной бане со льдом) добавляют

2Q триэтиламин (260 мл, 1,88 моль) и

раствор фенилового эфира хлормуравьи- ной кислоты (155,0 г, 0,9 моль) в 500 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают при температуре

25 обратного холодильника 18 ч, затем выпаривают при пониженном давлении и получают полутвердое вещество, которое растирают с 1 л диэтилового эфира и фильтруют с Фильтрат.выпарива3Q ют при пониженном давлении, остаток в виде масла подвергают вакуумной дистилляции и получают целевое соедине-. ние (123 г) с т. пл. ТИ-ПЗ С при 0,25 мм Hg. ЯМР-спектр (60 МГц) в CDClj дал следующие резонансы XHNSH ческих сдвигов: 7,23 (м, 5Н); 4,30 (с, 2Н); 3,13 (с, ЗН)-.

B.(Ы-Карбофенокси-Ы-метнпамино)- тиоацетамид.

Раствор Н-карбофенокси-К-метилами- ноацетонитрила (131,0 г, 0,69 моль), полученного на стадии А, и тйоацет- амида (57,1 г, 0,71. моль) в 917 мл сухого димвтнпформамида обрабатывают соляной кислотой до появления экзотермической реакции и затем нагревают на паровой бане 20 мин. Реакцион- ную смесь частично выпаривают при понижение давлении для удаления растворителя, затем подщелачивают насыщенным водным NaHCOj и распределяют мезкду эфиром и водой. Водную фазу экстрагируют эфиром и объединенную эфирную фазу промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия в воде и сушат. Фильтрацией и вьтарива- нием растворителя получают масло, которое растирают с метилциклогексаном и получают твердый продукт. Перекрис0

5

0

таллизация из изопропилового спирта дает целевое соединение, т. пл. 101- J03°C.

Вычислено, %: С 53,55; Н 5,40; N 12,49; S 14,30.

(

10

15

получают 68,5 г продукта в виде масла, которое обрабатывают фумаровой кислотой (23,6 г) в изопропаноле и получают соль (47,0 г). Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получают целевое соединение в виде соли фумаровой кислоты, т. шт. 145-14б с.

Вычислено, %: С 50,31; Н 5,11; N 9,27; S 14,14.

,зКзО.|8 -С+Н404

Найдено, %: С 50,02; Н 5,16 N 9,47; S 14,22.

Е. 2-(2-Димeтилaминoмeтил-4-тиa- зoлил)мeтилтиo этилaмин.

К раствору 2-f C2-(N-кapбoфeнoкcи- -N-мeтилaминo)мeтш:-4-тиaзoлилJмe- тилтиo} этиламина (0,50 г, 1,48ммоль),

Найдено, %: С 53,65; Н 5,51; N 12,69; S 14,41.

С. 4-Хлорметил-2-(Ы-карбофенокси- -Н-метш1амино)метилтиазол.

К охлажденному раствору (N-карбо- фенокси-Ы-метиламино)-тиоацетамида (1,0 г, 4,46 ммоль) и сухого пиридина (0,36 МП, 4,46 ммоль) в абсолютном этаноле добавляют раствор 1,3- -дихлорпропанона (0,57 г, 4,49 ммоль) в 3 мл абсолютного этанола. Смесь нагревают при температуре обратного холодильника в течение 1,5 ч,, затем вы-20 полученного на стадии Д, в 10 мл су- паривают П15и пониженном давлении и тетрагидрофурана в атмосфере азо- маслянистый остаток распределяют меж- добавляют гидрид алюминия (0,17 г, ду водой и эфиром. Водный слой экстра- ммоль) и смесь нагревают с обрат- гируют эфиром и объединенную эфирную ьм холодильником в течение получаса, фазу промывают водой, насыщенным вод- 25 Затем добавляют дополнительно 10 мл ным раствором хлористого натрия и су- тетрагидрофурана и нагревание продол- шат. Фильтрацией и выпариванием полу- . еще 3ч. Реакционную смесь обра- чают 1,02 г целевого соединения в ви- батывают О,17 мл воды, 0,17 мл 15%-ной де вязкого масла. Тонкослойная хрома- водной гидроокисью натрия и 0,51 мй тография на силикагеле смесью хлорис-30 ° Фильтруют через целит и сушат.

|Фш1ьтрат фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют в абсолютном этиловом спирте, разбавляют диэтиловым эфиром и подкисляют сухой соляной кислотой. Гигроскопическую солянокислую соль целевого соединения собирают и распределяют между 2,5 н. водной гидроокисью натрия и хлористым метиленом. Органическую фазу промьшают водой, сушат и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают свободное основание целевого соединения в форме масла (0,22 г.

того метилена и ацетонитрила в отношении 85:15 показала значение 0,82, ЯМР-спектр (60 МГц) в CDClj дал следующие резонансы f: 7,16 (м, 6Н); 4,77 (широкий с, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 3,07 (широкий с, ЗН).

Д. (N-Ka pбoфeнoкcи-N-мeтшI- aминo)мeтип-4-тиaзoлил мeтилтиo этил- aмин.

К раствору метилата натрия (26,1 г, до 0,48 моль) в 290 мл абсолютного этанола при в атмосфере азота добавляют солянокисльй цистеамин (27,6 г, 0,24 моль) н дополнительно 218 мл абсолютного этанола. После перемешивания при в течение 1 ч добавляют раствор 4-xлopмeтшl-2-(N-кapбoфe- нокси-N-метиламино)-метилтиазола (72,5 г, 0,24 моль) в 218 мл абсолютного этанола за 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое распределяют между хлористым метиленом и водой. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и

50

0,95 ммоль), которое смешивают с без- - водной щавелевой кислотой (0,24 г, 1,90 ммоль) в 30 мл горячего ацетонитрила. Смесь выпаривают из горячего абсолютного этилового спирта и получают целевое соединение как соль бис-оксалат, т. пл. 168-171 :С.

Вычислено, %: С 37,95; Н 5,15; N 10,21; S 15,50.

CgH Nj04Si-2 C,Hi04

Найдено, %: С 37,95; Н 5,04:, N 9,81; S 15,27.

F. 1,17Двуокись 3-{2-{(2-диметил- аминометил-4-тиазолил)метш1тио}этил- амино}--4-метиламино-1 ,2,5-тиадиазола.

55

0

15

получают 68,5 г продукта в виде масла, которое обрабатывают фумаровой кислотой (23,6 г) в изопропаноле и получают соль (47,0 г). Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получают целевое соединение в виде соли фумаровой кислоты, т. шт. 145-14б с.

Вычислено, %: С 50,31; Н 5,11; N 9,27; S 14,14.

,зКзО.|8 -С+Н404

Найдено, %: С 50,02; Н 5,16 N 9,47; S 14,22.

Е. 2-(2-Димeтилaминoмeтил-4-тиa- зoлил)мeтилтиo этилaмин.

К раствору 2-f C2-(N-кapбoфeнoкcи- -N-мeтилaминo)мeтш:-4-тиaзoлилJмe- тилтиo} этиламина (0,50 г, 1,48ммоль),

20 полученного на стадии Д, в 10 мл су- тетрагидрофурана в атмосфере азо- добавляют гидрид алюминия (0,17 г, ммоль) и смесь нагревают с обрат- ьм холодильником в течение получаса, 25 Затем добавляют дополнительно 10 мл тетрагидрофурана и нагревание продол- . еще 3ч. Реакционную смесь обра- батывают О,17 мл воды, 0,17 мл 15%-ной водной гидроокисью натрия и 0,51 мй 30 ° Фильтруют через целит и сушат.

0,95 ммоль), которое смешивают с без- водной щавелевой кислотой (0,24 г, 1,90 ммоль) в 30 мл горячего ацетонитрила. Смесь выпаривают из горячего абсолютного этилового спирта и получают целевое соединение как соль бис-оксалат, т. пл. 168-171 :С.

Вычислено, %: С 37,95; Н 5,15; N 10,21; S 15,50.

CgH Nj04Si-2 C,Hi04

Найдено, %: С 37,95; Н 5,04:, N 9,81; S 15,27.

F. 1,17Двуокись 3-{2-{(2-диметил- аминометил-4-тиазолил)метш1тио}этил- амино}--4-метиламино-1 ,2,5-тиадиазола.

К охлажденной до суспензии 1, -двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиа- диазола (0,74 г, 4,17 ммоль) в 80 мл метанола в течение 45 мин по каплям добавляют раствор 2 (2-диметш1амино метил-4-тиазолил)метилтио этиламина (0,96 г, 4,17 ммоль) (приготовленного на стадии Е) и получают 1,1-двуокись (2-диметиламинометил-4- -тиазолил)метилтио}этиламиноj-4-ме- токси-1, 2, 5-тиазола. Rf 0,64 (кремнезем, смесь дихлорметана и метанола в отношении 9:1). Температуру поддерживают и в раствор барботируют в течение 8 мин безводный метиламин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 80 г силикагеля для хроматографии с применением градиентного элюирова- ния смесью хлористого метилена и метанола . Нужные фракции объединяют и остаток повторно хроматографируют на 25 г окиси алюминия с применением градиентного элюирования смесью хлорис- того метилена и метанола и получают 0,32 г продукта. Перекристаллизацией из изопропилового спирта и эфира по- лучают целевое соединение, т. пл. 144-148 0 (вспенивание).

Вычислено, %: С 38,28; Н 5,35,- N 22, 32; S 25,55.

.

Найдено, %: С 37,39; Н 5,43; N 22,19; S 25,40.

Пример 18. 1,1-Двуокись 3- -амино-4- 2- (2-гуанидинотиазол-4- -ил)метилтио этиламино -1,2,5-тиадиа- зола.

Раствор 2- (2-гуанидинотиазол-4- -ил)метилтио этиламина (2,75 г, 11,9 ммоль) (полученного нейтрализацией 2- (2-гуанидинотиазол-4-ш1)ме- тилтиоjэтиламинодигидрохлорида (4,0 г 13,0 ммоль), 2,5 Н. водной гидро.оки- сью натрия и экстракцией этилацетатом в 30 мл метанола в течение 1 ч добавляют к хорошо перемешанной холодной (при 0°С) суспензии 3,4-диметокси- -1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксида (2,12 г 11,3 ммоль) в 220 мл метанола. Поддерживая нулевую температуру, через раствор в течение 6 мин барботируют безводный аммиак и продолжают перемешиванием полчаса при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 120 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентно

5 0 5 о

д

5

0

5

го элюирования смесью хлористого ме- тилена и метанола. Нужные фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 120 г силикагеля для хроматографирования с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают, а остаток хроматографируют на 40 г силикагеля с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют, концентрируют в вакууме, фильтруют, сушат в высоком вакууме и получают целевое соединение ст. пл. 134-149 с (вспенивание). ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде + DC1 показал следующие резонансы 7,16 (с, 1Н); 3,84 (с, 21); 3,52 (т, 2Н); 2,75 (т, 2Н) и также присутствие примерно 1,2 моль метанола.

Вычислено, %: С 30,56; Н 4,.72; N 27,95; S 23,99.

CgH ,N 0183-1,2 СНзОН

Найдено (с поправкой на 1,31% НдО),%: С 30,19; Н 4,32; N 27,91; А 24,71.

Пример 19. 1,1-Двуокись 3- -{2- {2-гуанидинотиазол-4-ш1)метш1- тио этиламино }-4-(2-оксиэтиламино)- -1,2,5-тиадиазола.

К хорошо перемешанной суспензии .1 ,1-двуокиси 3, 4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (2,05 г, -11,5 ммоль) в 100мл сухого метанола при 3°С в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 2- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтиоJ- этиламина (из дигидрохлорида, 3,5 г, 11,5 ммоль) в 40 мл сухого метанола. Через 15 мин при быстро по каплям добавляют раствор этаноламина (1,03 мл, 17,3 ммоль) в 10 мл метанола и перемешивают 15 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде хрупкой пены, кристаллизующейся из метанола. Двумя перекристаллизациями из метанола получают целевое соединение,, начинает медленно осмоляться при. 1 15 С, разлагаться - при 175 С.

Вычислено, %: С 32,50; Н 4,46; N 27,57; S 23,66.

Найдено (с поправкой на 3,85% Н,0), %: С 32,77; Н 4,21; N 27,90; S 24,39.

Пример 20. 1,1-Двуокись 3- -метиламино-4-f2- (2-пиридил)метил- тио этиламино}-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- Г(2-пиридил)метилтиоД-г этиламина (из дигидрохлорида 3,5 г 10,6 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к хорошо перемешанной суспензии 1,1- -двуокиси 3, 4-диметокси-1,2,5-тиадиа- зола в 200 мл сухого метанола, котоп рую охлаждали на ледяной бане с водой до 0-5°. После перемешивания холодного раствора 15 мин в раствор барботируют безводньй метиламин в течение 15 мин. PeaKiJiHOHHyio смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин, вьтаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из метанола. Двумя перекристаллизациями из метанола получают целевое соединение, т. пл. 168-17ГС.

Вычислено, %: С 42,15; Н 4,82; N 22,35; S 20,46.

C,,H,NjO,S2

Найдено, %: С 42,07; Н 4,75; N 22,28; S 20,73.

Пример 21. 1,1-Двуокись 3- -{2 (5-диметиламинометил-2-тиенил)-ме тилтио этиламин -4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола.

Раствор 2- {5-диметиламинометил- -2-тиенил)метш1тио этиламина (1,0 г, 4,34 ммоль), полученного известным способом, в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 35 мин к перемешиваемому раствору 1,1-двуоки- си 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (0,77 г, 4,34 ммоль) в 150 мл сухого метанола, который был охлажден до на водяной бане со льдом. По завершении добавки в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин и раствор перемешивают дополнительно 15 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью аце- тонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают 1,О г продукта. Перекристаллизацией из метанола получают целевое соединение, т. пл. 60,-66°С.

Пример 22. 1-Окись 3-|2-(5- -диметш1аминометил-2-фурил)метилтио - этипамино -4-этиламино-1,2, 5-тиадиа- зола.

Раствор 2- (5-диметиламинометил- -2-фурил)метш1Тио этиламина (2,64 г, 12,3 ммоль) в 25 мл сухого метанола в течение 30 мин по каплям добавляют к хорошо перемешанному раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 12,3 ммоль) в 75 мл сухого метанола, охлажденного до на водяной бане со льдом. Через 15 мин добавляют 4,0 мл этиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на 55 г силикагеля с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают эфиром и декантируют. Остаток обрабатывают свежим эфиром и получают 1,5 г целевого соединения, т. пл. 68-74°С.

Вычислено. %: С 47,04; Н 6,48; 19,59; S 17,94.

N

0

5

0

5

0

5

CuH jNjOiS

Найдено (с. учетом 1,24% Н20), %: С 46,54; Н 6,33; N 19,37; S 17,96.

Пример 23. 1,1-Двуокись 3- -{2- (5-диметиламинометил-2-фурил)- метилтио этиламино -4-пропиламино- -1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2-(5-димeтшlaминoмeтил-2- -фypил)мeтилтиo этилaминa (2,41 г, 11,2 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к хорошо перемешиваемой суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиа- диазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденной до на водяной бане со льдом. Через 15 мин сразу добавляют 4,0 мл н-пропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 55 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции смешивают, выпаривают при пониженном давлении и полученный сироп кристаллизуют из эфира. Получают 3,7 г целевого соединения, т.пл. 164-166 0. Спектр ЯМР (100 МГц) в d -диметил- сульфоксиде показал присутствие -vO,9 ммоль метанола.

Вычислено, %: С 45,86; Н 6,92; N 16,82; S 15,40.

С isH ijN50jSvO,9 СН40

Найдено, %: С 45,60; Н 6,93; N 17,08; S 15,47.

Пример 24. а) 1-Окись 3-амино-4-f2-(5-диметиламинометил-2-фу- рил)метилтио этиламино}1,2,5 тиадиа- зола.

Раствор 2- (5-диметиламиномегил-2- -фурил)метилтио этиламин (3,3 г, 15,4 ммоль) в 25 мл метанола в тече- ние 30 мин по каплям добавляют к хорошо перемешанному раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,5 г 15,4 ммоль) в 75 мл метанола, охлажденному до на ледяной бане с во- дои. Через 1,5 ч в раствор барботиру- ют безводный аммиак в течение 8 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 60 г силикагеля для хроматографирования с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют, выпаривают, про- дукт кристаллизуют из ацетонитрила. Перекристаллизацией из изопропилово- го спирта получают 2,5 г целевого соединения, т.пл. 139-142°С.

Вычислено, %: С A3,75; Н 5,61; N 21,26; S 19,4,6.

Cl H gNjOjSj

Найдено, %: С 43,71; Н 6,05; N 21,32; S 19,51.

в) 1-Окись 3-амино-4- 2-(5-димe- тилaминoмeтил-2-фypил)мeтилтиoJэтид- aминo} -1,2,5-тиадиазола.

Смесь 1-окиси З-амино-4-метокси- -1, 2, 5-тиадиазола (17,16 г,0,117моль и 2-(5-диметиламинометил-2-фурил)- метилтиоДэтиламина (25,0 г, 0,117 моль в 250 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, охлаждают до 0°С и собирают-осадок фильтрованием. Твердое вещество пере- кристаллизуют.из 50%-ного водного метанола с получением названного соединения в виде бесцветного кристаллического порошка, т. пл. 153-154,5 С (с разложением) идентичного соединению, полученному в примере 32а.

Вычислено, %: С 43,75; Н 5,81; N 21,26; S 19,47.

C,H,9N50iS-i

Найдено (поправка на 0,3% ), %: С 43,36; Н 5,54; N 20,91; S 19,88.

Пример 25. 1,1-Двуокись 3- -амино-4- 2- (5-диметш1аминометил.

ю 15 20 25

зо

) Q ) - 45

50

55

-2-фурил)метилтио этиламино J-1,2,5- -тиадиазола.

Раствор 2- (5-диметш1аминометил- -2-фурил)метилтио этиламин (2,5 г, 11,7 ммоль) в 50 мл сухого метанола в течение 45 мин по капляк добавляют к хорошо перемешанной суспензии 1,1- -двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,08 г, 11,8 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденной на водяной бане со льдом до 5°С. Через 30 мин в раствор барботируют безводнБй аммиак в течение 10 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 200 г силикагеля и хроматографиру- ют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена в метаноле. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают 3,6 г продукта. Перекристаллизацией из смеси метанола и эфира получают целевое соединение, т. пл. 156-158 с.

Вычислено, %: С 41,72; Н 5,54; .N 20,28; S 18,56.

IgNjOjS,

Найдено, %: С 41,50; .Н 5,52; N 20, 33; S 18,74.

Пример 26. 1) 1-Окись З-амиг но-4- 2- (2-гуанидинотиазод-4-Ш1)ме- , тилтио З этиламино }-1, 2, 5-тиадиазола.

. Раствор 2-t(гyaнидинoтиaзoл-4-ил)- мeтшlтиo этилaминa (из дигидрохлори- да, 6,08 г, 20,0 ммоль) в 50 мл метанола по кацлям добавляют в течение 45 мин к охлажденному до 5°С хорошо перемешанному раствору 3,4-диметокси- -1, 2, 5-тиадиазх)л-1-оксида (3,24 г, 20,0 ммоль) в 150 мл метанола. После перемешивания при 5-10 С в течение 1,5 ч в раствор барботируют безводный аммиак в течение 10 мин и перемешивание продолжают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 65 г силикагеля и хрома- тографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 4,16 г продукта из метанола. Перекристаллизацией из метанола получают целевое соединение, т. пл, 167-170 с (с разложением).

Вычислено, %: С 31,20; Н ..,07; N 32,35; S 27,76.

C5H,,N«OS3

25

Найдено (с коррекцией на 0,48% ), %: С 30,39; Н 3,97; N 32,25; S 27,91.

Перекристаллизацией сырого продукта из 95% этанола получают целевое соединение в форме моногидрата, т.пл. 136-138 0 {с разложением).

Вычислено, %: С 29,66; Н 4,42; N 30,75; S 26,39.

С 3 Н „NgOSj HjO

Найдено, %: С 24,92; Н 4,42; N 30,84; S 26,58.

I Пробу продукта в форме свободного основания суспендируют в 95%-ном этано- ле, обрабатывают одним эквивалентом

13

водной 6,0 и. соляной кислотой, фильтруют и получают соляно-кислую соль, т.пл. 200-201°С (с разложением).

Вычислено, %: С.28,23; Н 3,95; 20 N 29,26; С1 9,26.

CgHjjClNgOSj

Найдено (с поправкой на 1,02% ), %: С 28,26;,Н 3,83; N 29,41; С1 9.,53.

2) 1-Окись 3-амино-4-{2-(2-гуа- нидинотиазол-4-ил)метш1Тио этилами- ,2,5-тиадиазола.

А. 1.-Окись 3-амино-4-метокси-1,2,5- -тиадиазола.

25

2,75 Н. раствор аммиака в метаноле зо по каплям добавляют в течение 35 мин

(56,0 мл, 0,154 ммоль) добавляют по каплям в течение 1 ч к хорошо перемешиваемому раствору 1-окиси 3,4-ди- метокси-1, 2, 5-тиадиазола (, г, 0,15 моль) в 725 мл метанола при .. Получившийся раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре и концентрируют примерно до 125 мл при пониженном давлении. Выдержав реакционную смесь 16 ч при 0°С ее фильтруют и высушивают с получением 19,9 г продукта.

Аналитическую пробу готовят перекристаллизацией из метанола с получением названного соединения, т.пл. 182-184°С (с разложением).

Вычислено, %: С 24,49; Н 3,43; N 28,56; S 21,79.

Найдено, %: С 24,22; Н 3,63; N 28,60; S 21,92.

В. 1-Окись З-амино-4-t2-C(2-гya- нидинoтиaзoл-4-ил)мeтилтиo этилами- но}-1,2,5-уиадиазола.

К раствору 2- (гуанидинотиазол-4- -ил)метк.птио этш1амина (816,5 г, 3,53 моль) в 7,790 мл метанола добавляют 1-окись 3-амино-4-метокси-1,2,5- -тиадиазола (519,4 г, 3,53 моль) (по40

.в перемешиваемый раствор 1,1-двуоки- си 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 1t,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденный до 1-3°С на водяной бане со льдом. Через 15 мин при 0-3°С добавляют бензиламин (1,8 г 1,83 мл, 16,8 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматог- рафируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого ме- тилена и метанола. Соответствующие фракции собирают и получают 4,1 г продукта. Перекристаллизацией из водного метанола, а затем из метанола получают целевое соединение, т. пл. 152 с (с разложением). Спектр ЯМ (100 МГц) в ё -диметилсульфоксиде показал присутствие v1,0 моль метанола.

Вычислено, %: С 51,37; Н 6,25; N 14,98.

С H.sNsOjS,

Найдено, 7,: С 51,51; Н 6,03; N 14,78.

Пример 28. 1,1-Двуокись 3- - (2- (3-диметш1аминометил-фенил)ме45

50

55

15

20

696726

лученчого в стадии А), а затем 115,8 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 5 ч, добавляют еще 1012 мл воды и продолжают .перемешивание в течение 17 ч. Осадок собирают фильтрованием, промывают холодным метанолом и высушивают на воздухе. Неочищенный продукт перекристал- лизовывают двумя порциями из смеси 2-метоксиэтанола и воды с получением названного соединения с 80%-ным выходом в виде светло-желтого порошка, содержащего 1 моль воды, т.пл. 144,5- (с разложением). Этот продукт идентичен соединению, полученному в примере 34,

Вычислено, %: С 29,66; Н 4,42; N 30,74; S 26,39; 4,93.

10

CgHj NgOSj.

Найдено, %: С 29,47; Н 4,35; N 30,86; S, 26,47; 5,17.

Пример 27. 1,1-Двуокись 3- -бензиламино-4- 2-Г(5-диматиламино- 25 метил-2-фурил)-метилтио этиламино}- -1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- (5-диметиламинометил-2- -фурил)метилтио этиламина (2,4 г, 11,2 ммоль) в 30 мл сухого метанола

0

.в перемешиваемый раствор 1,1-двуоки- си 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 1t,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденный до 1-3°С на водяной бане со льдом. Через 15 мин при 0-3°С добавляют бензиламин (1,8 г, 1,83 мл, 16,8 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматог- рафируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого ме- . тилена и метанола. Соответствующие фракции собирают и получают 4,1 г продукта. Перекристаллизацией из водного метанола, а затем из метанола получают целевое соединение, т. пл. 152 с (с разложением). Спектр ЯМ (100 МГц) в ё -диметилсульфоксиде показал присутствие v1,0 моль метанола.

Вычислено, %: С 51,37; Н 6,25; N 14,98.

С H.sNsOjS,

Найдено, 7,: С 51,51; Н 6,03; N 14,78.

Пример 28. 1,1-Двуокись 3- - (2- (3-диметш1аминометил-фенил)ме5

0

5

тилтио этш1амино}-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола.

Раствор 2-t(3-димeтилaминoмeтил- -фeнил)мeтилтиo этилaминa (2,51 г, 11,2 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к хорошо перемешанной суспензии 1,1- -двуокиси 3,4-диметокси 1,2,5-тиадиа- зола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл су- хого метанола, охлажденной до 2 С на водяной бане со льдом.,

Через 15 мин при в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном дав лении, ос таток помещают на 60 г силикаге ля и хроматографируют с применением гра диентного элюирования смесью хлорисг того метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяю и получают 2,96 г продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила и затем из метанола получают целевое соединение, т.пл. 154-158 с. Спектр ЯМР (100 МГц) в d -диметилсульфсксиде показал присутствие ,6 моль метанола.

Вычислено, %: С 48,20; Н 6,59; N 18,02; S 16,49.

СН40 Найдено %i С 47,99; Н 6,78; N 17,81; S 16,09.

Пример 29. 1,1-Двуокись 3- -амино-4- 4- (5-димeтилaминoмeтил-2- -фypил)бyтшlaминo -1 ,2,5-тиадиазола.

Раствор 4-(5-диметиламинометш1-2- -фурш1)бутиламина (1,61 г, 8,2 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям до- бавляют в течение 35 мин к хорошо перемешанной суспензии 1,1-двуокиси 3,4 диметокси-1,2,5-тиадиазола (1,46 г, 8,2 ммоль) в 150 мл сухого метанола которая была охлаждена до на 30 дяной бане со льдом. Через 15 мин в раствор барботируют безводный аммиак в течение 5 мин и раствор перемешивают еще 30 мин. Реакционную смейь вьтаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 г силикагеля и и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью ацетонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и по- лучают 1,68 г продукта. Кристаллизацией из аце-гонитрнла получают целевое соединение, т. пл, 154-156°С (с раэ- ложейием).

Вычислено, %: С 47,69; Н 6,47; N 21,39; S 9,80.

C,jH,,Nj03S

Найдено, %: С 47,73; Н 6,28; N 21,23; S 9,84.

Пример 30. 1,1-Двуокись 3- -амино-4-{2-С(2-диметиламинометил-4- -тиазолш1)метш1ТиоЗ этиламиноJ-1,2,5- -тиадиазола.

Раствор 2-(2-диметиламинометил- -4-тиазолш1)метилтио этш1амина (0,9 г 3,89 ммоль) в 20 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 40 мин к хорошо перемешанной суспензии 1,1- -двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (0,69 г, 3,89 ммоль) в 70 мл метанола, которую охлаждают до 8°С и в течение 8 мин в раствор барботируют безводный аммиак, затем раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь вьтаривают при пониженно давлении, остаток помещают на 150 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирова- . ния смесью ацетонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют и вьтаривают. Получают 0,66 г продукта Пену растворяют в 2-пропаноле, выпаривают досуха и получают целевое соединение, т. пл. 60-65 С. Спектр ЯМР (100 МГц) в dg-димeтшIcyльфoкcидe показал присутствие примерно 0,15 моль 2-пропанола.

Вычислено, %:-С 37,02; Н 5,21; N 22,62; S 25,89.

gNgS.jOj-0,15 CjHgO

Найдено (коррекция на 2,7% HjO),% С 36,75; И 5,13; N 21,75; S 25,03.

Пример 31. 1,1-Двуокись 3- -циклопропилметиламино-4-(2- (5-ди- метиламинометил-2-фурШ1)метилтиoJ- этиламино}-1,2,5-тиадиазола.

Повторяют в основном способ по примеру 7 за исключейием того, что использованный в нем 2-пропиниламин заменяют эквимолярным количеством циклопропилметиламина и продукт кристаллизируют из метанола. Перекристаллизацией из метанола получают 1,6 г целевого соединения, т. пл. 86-89 С, плавится с разложением. Спектр ЯМР (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде показал присутствие л 1,25 моль метанола.

Вычислено, %: С 47,13; Н 6,88; N 15,93.

CtiHa5N503Si-1,25

Найдено (с коррекцией на 0,68% H,jO), %: С 47,40; Н 6,49; N 15,77.

Пример 32. 1,1-Двуокись 3- -бутиламино-4-{2 (5-диметиламиноме- тил-2-фурил)-метилтио}этиламиноj- -1,2,5-тиадиазола.

Процесс повторяют по примеру 7 за исключением того, что используемый в нем 2-пропиниламин заменяют эквимоляр- ным количеством бутиламина. Сырой продукт хроматографируют три раза, сушат с подогревом в высоком вакууме 3,5 ч и получают 1,81 г целевого соединения в виде смолистой пены.

Вычислено, %: С 47,86; Н 6,78; N 17,44.

CuH.

Найдено с поправкой на 1,34% , %: С 47,60; Н 6,81; N 17,81.

П р и м е р 33. 1,1-Двуокись 3- -{2- (5-диметиламиномет.ил-2-фурил)ме тилтио1этиламино -4- (2-пиридил)ме- типаминоД-1,2,5-тиадиазола.

Процесс повторяют по примеру 7 за исключением того, что используемый в нем 2-пропиниламин заменяют зквимо лярным количеством 2-аминометш1пири- дина. Нужные фракции после хроматографии на колонке объединяют и получа юТ 3,9 г продукта. Двумя перекристал лизациями из изопропилового спирта получают целевое соединение, т. пл. 43-43 С. Пробу продукта перекристал- лизовывают из абсолютного этилового спирта, твердое вещество нагревают в вакууме в течение 6 ч при и получают расплав. Расплав растворяют в горячем изопропиловом спирте, собирают фильтрацией при комнатной темпе ратуре, сушат в высоком вакууме и получают .целевое соединени, т. пл. 45- . ЯМР-спектр (100 МГц) в метилсульфоксиде показал присутствие ,25 моль изопропилового спирта.

Вычислено, %: С 51,05; Н 6,70; N 16,42.

C,gH24N OjS.1,25 CjHjO

Найдено (с поправкой на 0,58% %: С 51,08; Н 6,32; N 16,ОЗ;

П р и м е р 34, 1,1-Двуокись 3- (5-диметиламинометил-2 фурил)- метилтиоJ этиламино J-4-гидроксиламино -1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксид.

Повторяют в основном процесс по примеру 8 за исключением того, что 2-пропиниламин заменяют эквимолярным количеством гидроксиламина. Неочищенную реакционную смесь, содержащ: ю

5 О

5

5

продукт в виде масла, нагревают при температуре обратного холодильника до тех пор, пока весь продукт не закристаллизуется, затем смесь фильтруют, сушат и получают 2,5 г целевого соединения, т. пл. 203-205 С.

Вычислено, %: С 39,87; Н 5,30; N 19,38; S 17,74.

C.jHjjNjO Sj

Найдено (с поправкой на 1,18% ), %: С 39,53; Н 5,04; N 19,61; S 17,62.

Пример 35. 1 1-Двуокись 3- -{2-(5-диметиламинометил-2-тиенил)- метилтио этипамино}-4-пропиламино- -1,2,5-тиадиазола.

Процесс повторяют по примеру 21 за исключением того, что используемый в нем метиламин заменяют эквимолярным количеством пропиламина. Хроматографией получают 3,5 г кристаллического продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила получали целевое соединение, т. пл. 194-196°С (разлагается).

Вычислено, %: С 44,64; Н 6,24; N 17,35; S 23,84.

Ci5H,

Найдено, %: С 44,66; Н 6,02; N 17,88; S 23,87.

Пример 36. 1,1-Двуокись 3- (5-диметиламинометил-2-тиенил)- метилтио этиламино -4- (З-пиридил)ме- тиламино -1,2,5-тиадиазола.

В основном повторяют процесс по примеру 21 за исключением того, что используемый в нем метиламин заменяют эквимолярным количеством 3-амино- метилпиридина. Соответствующие фракции после хроматографии на колонке объединяют и получают 3,10 г целевого соединения в виде масла. Продукт растворяют в избытке 5%-ной НС1, выпаривают, растирают с изопропиловым спиртом и получают твердый продукт, т.е. указанное в названии соединение в форме двуххлористоводородной соли, т. пл. 143-146°С.

Вычислено, %: С 41,13; Н 4,99; N 15,99; S 18,30.

C,jHjjCl,

Найдено (с коррекцией на 2,04% ), %: С 41,25; Н 4,90; N 16,18; S 18,52.

Пример 37. 1,1-Двуокись 3- -амино-4-12- (5-диметиламинометил-2- -тиенил)метилтио зтиламино -1,2, 5- -тиадиазола.

Раствор 2- (5-диметиламинометил- -2-тиенил)метилтио зтиламина (2,0 г.

8,68 ммоль) в 25 мл метанола по каплям добавляют в течение 35 мин к перемешиваемому раствору 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (1 ,55 г 8,68 ммоль) в 200 мл.метанола, охлаждённому до на водяной бане со льдом. После перемешивания в течение. 15 мин через раствор барботируют безводный аммиак в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и получают 3,3 г целевого соединения.

Спектр ЯМР (100 МГц) в В -диметил- сульфоксиде показал следующие резо- нансы 6,88 (д,1Н); 6,78 (д, IH); 4,03 (с, 2Н); 3,61 (с, 2Н); 3,54 (т, 2Н); 2,74 (т, 2Н); 2,22 (с, 6Н), а также присутствие около 2/3 моль метанола.

Пример 38. 1,1-Двуокись 3- -С3-(3-диметш1аминометилфенокси)про- пиламиноД-4-метиламино-1,2,5-тиадиа- зола.

B.1-Окись З-амино-4- 2-(2-метил- гуанидино-тиазол-4-ш1)метилтио этил30

35

Раствор (диметиламинометил)- 25 амино}-1,2,5-тиадиазола. фенокси пропиламина (2, 73 г, 1 4,0ммоль) Раствор (2-метилгуанидино)- в 50 мл метанола по каплям добавляют . тиазол-4-Ш1 }метилтио|этш1амина (2,Т г,

8,56 ммоль) (полученного на стадии А) в 50 мл метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (1 ,39г, 8,56 ммоль) в 170 мл метанола, охлажденному до . В раствор барботируют безводный аммиак в течение 7 мин, затем оставляют на ночь,при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении и остаток хроматографи- руют на 100 г силикагеля (230-240меш) быстрым методом с применением градиентного элюирования смесью ацетонит- рила и метанола. Нужные фракции собирают, выпаривают и остаток хроматог- рафируют на препаративной системе HPLC с использованием р -порасил си- кристаллизацией из водного этанола по-; ликагеля. Соответствующие фракции со- лучают целевое соединение, как хлов течение 60 мин к перемешиваемой суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси- 1,2,5-тиадиазола (2,5 г, 14,0 ммоль) в 250 мл метанола, охлажденной до °С на водяной бане со льдом. После 20 мин перемешивания в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 75 г силикагеля для хроматографирования с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, вьтаривают, затем растворяют в н-пропаноле и обрабатывают одним эквивалентом соляной кислоты. Получают продукт в фор- форме хлористоводородной соли. Пере40

45

бирают, концейтрируют, до малого объема, фильтруют и получают целевое соединение, т, пл, 86-91°С, Спектр

ристоводородную соль, т, пл. 140- 145 С.

Вычислено, %: С 46,20; Н 6,20; 17,96; S 8,22; С1 9,09.

N

CfjH ClNsOjS

Найдено (с коррекцией на 3,7% HjO), %: С 46,21; Н 6,06; N 18,24; S 8,38; С1 9,05,

Пример 39, 1-Окись 3-амино- -4-{2-C2-(2-мeтилгyaнидинQTиaэoл-4- -ил )ме тилтио этиламино J-1,2,5-тиадиазола ,

A.2- 2-(2-Метилгуанидино)тиазол- -4-ил метилтио-этиламин.

Цистамин соляно-кисльш (1,8 г, 16,6 ммоль) и 2-(2-метилгуанидино)- -4-хлорметилтиазол соляно-кислый (4,0 г, 16,6 ммоль) (полученный из (Н-метиламидино)тиомочевины и 1,3- -дихлор-2-пропанола) смешивают с 20 мл концентрированной соляной кислоты и раствор нагревают на масляной бане при 100°С. Через два часа смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток Подщелачивают 40%-ным водным раствором NaOH. Водную фазу несколько раз экстрагируют метилацетатом, органическую фазу сушат, фильтруют, выпаривают и получают 3,35 г целевого соединения. Спектр ЯНР (60 МГц) в DjO дал следующие характеристические ре- зонансы 6,52 (с, 1Н); 3,60 (с 2Н) 2,70 (м, 7Н).

B.1-Окись З-амино-4- 2-(2-метил- гуанидино-тиазол-4-ш1)метилтио этиламино}-1,2,5-тиадиазола. Раствор (2-метилгуанидино)- тиазол-4-Ш1 }метилтио|этш1амина (2,Т г

30

;

35

;

;

40

;

45

8,56 ммоль) (полученного на стадии А) в 50 мл метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (1 ,39г, 8,56 ммоль) в 170 мл метанола, охлажденному до . В раствор барботируют безводный аммиак в течение 7 мин, затем оставляют на ночь,при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении и остаток хроматографи- руют на 100 г силикагеля (230-240меш) быстрым методом с применением градиентного элюирования смесью ацетонит- рила и метанола. Нужные фракции собирают, выпаривают и остаток хроматог- рафируют на препаративной системе HPLC с использованием р -порасил си- ликагеля. Соответствующие фракции со-

бирают, концейтрируют, до малого объема, фильтруют и получают целевое соединение, т, пл, 86-91°С, Спектр

ЯМР (100 МГц) в d,-диметилсульфоксиде

показал присутствие 0,8 МОЛБ 9та

иола i

Вычислено, %: С 35,06; Н 5,28; N 28,20; S 24,21. Sj-0,8 Найдено (с учетом 1,64% Н,0), %: С 35,66; Н 5,05; N 28,33; S 23,96.

Пример 40. 1,1-Двуокись 3- (2-аминотиазол-4-ил)метш1тио этиламино J-4-метйламино-1,2,5-тиадиа- зола.

A.2- (2-Аминотиазол-4-ил)метил- тио этиламин дигидрохлорид.

Цистамин соляно-кислый (5,65 г, 50,0 ммоль) и 2-амино-5-хлорметилтиа- зол соляно-кислый (9,25 г, 50,0 ммоль растворяют в 70 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на масля- ной бане при . После 64 ч нагревания смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают с ацетоном. Собранный продукт снова растирают с этанолом , фильтруют, сушат и по- лучают целевое соединение, т. пл. 170-200 С.

Вычислено, %: С 27,48; Н 4,90; N 16,02; S 24,46; С1 27,04.

,,

Найдено, %: С 27,2; Н 5,07; N 15,91; S 24,15; С1 27,24.

B.1,1-Двуокись 3-(2-(2-амино- тиазол-4-ил)метилтио этиламино }-4- -метиламино-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- (2-аминотиазол-4-ш1)- метш1тио этиламина (из дигидрохлори- да, 3,0 г, 11,4 ммоль) (полученного на стадии А) в 25 мл метанола по каплям добавляют в течение 1,5 ч к хо- лодной (при 5°с) перемешиваемой частичной суспензии 1,1-двуокиси 3,4- -диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,03 г, 11,4 ммоль) в 55 мл метанола. Через 1,5 ч в раствор барботируют безвод- ный метиламин в течение 30 мин и ne-i ремешивают при 5°С 19 ч. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 400 г си- ликагеля и хроматографируют смесью ацетона и хлористого Метилена (7:3). Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают продукт. Перекристаллизацией из 95% этанола полу- чают целевое соединение, т. пл. 200- 201° С.

Вычислено, %: С 32,32; Н 4,32; N 25,13; S 28,76.

C5H.HNtOiS,

Найдено, %: С 32,25; Н 4,20; N 25,06; S 29,14.

Пример 41. 1,1-Двуокись 3- {2- t(2-диметиламинотиазол-4-ил)ме- тилтио этипамино}-4-метиламино-1,2,5- -тиадиазола.

А. 2- (2-Диметиламинотиазол-4-шт)- метилтио этиламин.

Цистамин соляно-кислый (5,24, г, 45,9 ммоль) и 2-диметш1амино-4-хлорметилтиазол соляно-кислый (9,8 г, 45,5 ммоль) (полученньй из N,N -димe- тилтиомочевины и 1,З-дихлор-2-пропа- на) растворяют в 45 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на масляной бане при ЮО - С в течение . 96 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток подщелачивают 40%-ной водной гидроокисью натрия. Водную фазу экстрагируют метипацета- том, сушат, выпаривают и получают целевое соединение в виде масла, которое применяли без дальнейшей очистки на стадии В.

Спектр ЯМР (60 МГц) в ВгО показал следующие резонансысГ: 6,97 (с, 1Н); 3,94 (с, 2Н); 3,67 (с, ЗН); 3,15 (с, ЗН); 3,05 (м, 4Н).

В. Раствор 2-(2-димeтилaминoтиa- зoл-4-ип)мeтилтиo этилaминa (2,5 г, 11,5 ммоль) (полученного в стадии А) по каплям добавляют в течение 30 мин в охлажденную до 7°С, перемешиваемую суспензию 1,1-двуокиси 3,4-диметокси- -1,2,5-тиадиазола (2,05 г, 11,5 ммоль в 200 мл метанола. В раствор барботируют безводньй метиламин в течение 7 мин и после 3 мин перемешивания смесь выпаривают при пониженном дав- лении. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 1,6 г продукта. Двумя перекристаллизациями из 2-метокси- этанола получают целевое соединение, т. пл. 227-229 0.

Пример 42. 1,1-Двуокись 3- (5-диметиламинометил-2-тиенил)- метилтио зтиламино5-4-этиламино- -1,2,5-тиадиазола.

Б основном повторяют процесс по примеру 29 за исключением того, что используемый в нем метиламин заменяют эквимолярным количеством этилами- на. Соответствукидие фракции от хроматографии на колонке растворяют в теплом изопропиловом спирте и насьш1ают безводной НС1. Кристаллическое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетоном, сушат и получают 2,9 г целевого соединения в форме со- ляно-кислой соли, т. пл. 246-247°С (с разложением).

Вычислено, %: С 39,47; Н 5,68; N 16,44; S 8,32.

C,+H54ClN50iS3

Найдено, %: С 39,81; Н 5,74; N 16,62; S 8,20.

43. 1,1-Двуокись 3

Пример

-метиламино-А-ГЗ-(3-пиперидинометил- фенокси)пропиламино 1, 2, 5-тиадиазола

Раствор 3-(3-пиперидинометилфенок си)пропиламина (2,35 г, 9,46 ммоль) в 30 мл метанола добавляют по каплям в течение 40 мин и перемешиваемой частичной суспензии 1, 1-двуокиси 3, 4- -диметокси-1,2,5-тиадиазояа (1,68 г 9,45 ммоль), охлажденной до на водяной бане со льдом., Через 15 мин в раствор барботируют безводный метиламин в течение 5 мин,,затем раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь вьтаривают при пониженном давлении, остаток хроматографируют методом быстрой хроматографии на 100 г сили- кагеля (230-400 меш) с использованием смеси метанола и ацетонитрила. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 2,2 г- продукта. Кристаллизация из ацетонитрила с обработкой активированным углем дает целевое соединение, т. шт. 182-184°С

Вычислено, %: С 54;94; Н 6,92; N 17,80; S 8,15.

C gHj NsOjS

Найдено, %: С 54,90; Н 7,07; N 18,14; S 8,29.

Пример 44. а) 1-Окись 3-ами но-4- З-(3-пиперидинометилфенокси)прпил амино J-1,2,5-тиадиа 3 ола.

Раствор 3-(З-пиперидинометипфенок си)проп ламина (из дигидрохлорида, 4,0 г,, 2,4 ммоль) в 40 МП метанола по каплям добавляют в течение 50 мин к раствору 1-окиси 3,4-диметокси- -1, 2, 5-тиадиазола (2,01 г, 12,4 ммол в 200 мл метанола, охлажденному до 0°С на водяной бане со льдом. Через 15 мин в раствор барботируют в тече-

Вводя в реакцию метанольную суспензию 1,1-двуокись 3,4-диметокси- -1,2,5-тиадиазола с одним эквивалент том метиламина и обрабатьшая полученную 1,1-двуокись З-метокси-4-ме- типамин-1,2, 5-тиадиазола одним эквивалентом 2- (2-диметиламинометил-4ние 5 мин безводный аммиак и раствор перемешивают при комнатной температу- -тйазолил)метшттио}этиламина (получен- ре 17 ч. Реакционную смесь вьшарива- ного в тфимере 20, стадия Е), получают при пониженном давлении и хроматографируют методом быстрой хроматографии на 100 г силикагеля (230-400 меш) смесью метанола и ацетонитрипа. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 4,18 г продукта.

50

ют соединение, идентичное продукту, полученному в примере 17.

П р и м ер 47. 1-Окись 3-амяно- (5-диметиламинометил-3-тиенил)- метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазола.

Смесь 2- (5-диметипаминометшт-З- -тиеншт)метш1тио3этш1амина (1,8 г, 7,81 ммоль) и 1-окиси З-амино-4-ме- токси-1,2,5-;-тиадиазола нагревают до (температура масляной бани) в течение 2 ч и перемешивают при натной температуре в течение 18ч. Раствор концентрируют почти досуха и

Перекристаллизацией из 95%-ного водного этанола получают целевое соединение, т. пл. 155-157°С.(с разложением) .

Вычислено, %: С 56,17у Н 6,93; N 19,27; S 8,82.

C H NsOiS

36

5

0

.,

Найдено, %: С 55,97; Н 7,04; N 19,57; S 8,63.

в) 1-Окись 3-амино-4-( 3- (З-пипе- ридинометилфенокси)пропиламино}- -1,2,5-тиадиазола.

Смесь 1-окиси З-амино-4-метокси- -1,2,5-тиадиазола (9,16 г, 62,25 ммоль)

и 3-(3-пиперидинометилфенокси)пропил- амина (15,46 г, 62,25 ммоль) (из соли дигидрохлорида) в 500 мл метанола перемешивают при комнатной тбмперату- ре в течение 2 1/2 дней. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, оставшееся твердое вещество перекристаллизуют из метанола с получением 13,12 г (58%) указанного соединения в виде кристаллического порошка, т. шт. 157-159, (с разложением).

Пример 45. 1,1-Двуокись 3- -{2- (2-гуанидинтиазол-4-ил)метш1тио}- зтипамино}-4-метиламино-1,2,5-тиадиа- зола.

Вводя в реакцию метанольную сус- 5 пензию 1,1-двуокиси 3,4-димeтoкcи- -1 , 2,5-тиадиазола с одним эквивален- . том метиламина и обрабатывая получившуюся 1,1-двуокись З-метокси-4-ме- тштамино-1,2,5-тиадиазола одним эквивалентом 2- (2-гуанидинтиазол-4-ил)- метилтиоЗ-зтиламином, получают указанное соединение, которое вдентично продукту, полученному в примере 15.

Пример 46. 1,1-Двуокись 3- {2- (2-диметиламинометил-4-тиазо- лил)метилтио}-этиламиноj-4-метштами- но-1,2,5-тиадиазола.

Вводя в реакцию метанольную суспензию 1,1-двуокись 3,4-диметокси- -1,2,5-тиадиазола с одним эквивалент том метиламина и обрабатьшая полученную 1,1-двуокись З-метокси-4-ме- типамин-1,2, 5-тиадиазола одним эквивалентом 2- (2-диметиламинометил-40

-тйазолил)метшттио}этиламина (получен- ного в тфимере 20, стадия Е), получа-тйазолил)метшттио}этиламина (получен- ного в тфимере 20, стадия Е), получа

ют соединение, идентичное продукту, полученному в примере 17.

П р и м ер 47. 1-Окись 3-амяно- (5-диметиламинометил-3-тиенил)- метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазола.

Смесь 2- (5-диметипаминометшт-З- -тиеншт)метш1тио3этш1амина (1,8 г, 7,81 ммоль) и 1-окиси З-амино-4-ме- токси-1,2,5-;-тиадиазола нагревают до (температура масляной бани) в течение 2 ч и перемешивают при натной температуре в течение 18ч. Раствор концентрируют почти досуха и

37

кристаллический остаток помещают на 155 г силикагеля (230-400 меш) и очищают тонкослойной хроматографией с использованием градиентной элюции метиле нхлорид ом-метанолом, содержащим 1% . Соответствующие фракции собирают и вьтаривают досуха с получением 2,07 г бесцветного твердого вещества. При перекристалллзации из ацетонитрила получают названное соединение, т. пл. 141-143°С.

Вычислено, %: С 41,71; Н 5,54; N 20,27; S 27,84.

С„Н ,э%б8з

Найдено, %: С 41,58; Н 5,41; N 20,41; S 28,25.

Для терапевтического использования фармакологически активные соединения, полученные согласно предлагаемому изобретений вводят как фармацевтические составы, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно тако.е соединение в форме основания или в форме нетоксичной фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли в смеси с фармацевтически приемле.мьм носителем.

Фармацевтические составы могут быть введены через рот, перентераль- но или как суппозиторий в прямую кишку. Может применяться широкое разнообразие фармацевтических форм. Так, если используют носитель, то препараты могут быть таблетированы, помещены в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, или в форме таблеток, или лепешек. Если применяется жидютй носитель, то препараты могут быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекции, или водной или безводной жидкой суспензии. Фармацевтические составы готовят по известной технологии.

Каждая дозированная единица содерг жит активный ингредиент в количестве от 0,5 мг до 150 мг, и предпочтительно ,от 2,0 мг до 50 мг. Активный ингредиент предпочтительно вводить равными дозами от двух до четырех раз в день. Суточная доза колеблется от 1 до 600 мг и наиболее предпочтительно от 4 до 200 мг.

Антагонисты гистаминных рецепторов водорода, являются эффективными ингибиторами желудочной секреции у ямвотных и человека. Клиническая оценка циметидина tN-циaнo-N -метил13

10

15

я, 2о

Q 9696738

(5-мeтил-(Н-имидазол-4-ил)ме тил(тио)этилгуанидина как антагониста гистаминного рецептора водорода показала, что он является эффективным терапевтическим агентом в лечении пептической язвенной болезни. Одной из стандартных моделей для определения антисекреторной активности желудка под действием антагонистов гиста- мина является перевязанный привратник крысы.

В табл. 1 даны эффективные антисекреторные желудочные дозы (ЭД,) в микромолях на кг веса в перевязанном привратнике крысы для соединений согласно изобретению.

Определение антисекреторной активности желудка у крыс с перевязанным на два часа привратником (по Shay) заключается в следующем.

Процедура наложения лигатуры на привратник была выполнена по Shay для изучения перфорационных (пробод- 25 ных) язв желудка. Модификация этого метода используется для оценки антисекреторной желудочной активности соединения, а также для изучения желудочной секреции крыс.

В эксперименте использовали самцов крыс линии Long Evans весом 280- 300 г. Животных помещали в отдельные клетки и привязывали на 24 ч при свободном доступе к воде. Под эфирным наркозом доставали желудок через разрез средостения и вокруг привратника накладывали лигатуру из хирургической нити. После наложения шва на разрез введение эфира прекращали и испытываемое соединение или контрольное вещество вводили интраперитонеально или подкожно в объеме 1 мл/кг. Все соединения были солюбилизированы одним эквивалентом соляной кислоты и доведены до нужного объема водой. Животных возвращали в клетки, удалили бутылки с водой из клеток, через 2 ч зверьков умерщвляли эфиром. Желудок удаляли и 2-часовое содержимое желудка отводили в пробирку с делениями для определения объема. Кислотность определяли титрованием 1 мл образца до рН 7,0 0,02 Н. гидроокисью натрия с использованием бюретки с автоматической подачей титрующего раствора и электрометрического рН-метра (радиометра) ; Количество титруемой кис- лоты рассчитывали в микроэквивалентах умножением объема в миллилитрах

40

45

50

55

на концентрацию кислоты в миллиэкви- валентах на литр. Процент ингибирова- ния выхода кислоты рассчитан следу-i ющим образом:

% ингибирования выхода кислоты

Выход кислоты Выход кислоты

контроль)()

Выход кислоты (контроль) .

По меньшей мере пять крыс использовали для кажцого уровня дозы и минимум три уровня дозы использовали для определения кривой зависимости от дозы. Сначала этот тест проводили с использованием внутрибрюшинной инъекции испытываемого соединения или 20 лотоксичных соединений.

Таблица 1

Внутрибрюшин- но

Подкожно

11

и

Внутрибрю- шинно

Подкожно ||

и- ва- у-i

00

ьиинъконтрольного вещества. Установлено, что тест более чувствителен, если использовать подкожную инъекцию препарата, и все последующие тесты проводили при подкожном введении. Способ введения калздого соединения отмечен в табл. 1.

Результаты изучения острой токсич- 10 ности на крысах-самцах и терапевтический индекс для соединений примеров 24, 26 и 47 в сравнении с циметиди- ном приведены в табл. 2.

Токсичность отдельных соединений 15 при изучении на мьшах при внутривенном введении приведена в табл.. 3.

Соединения формулы (1), где Z - СН,., t О в испытуемых дозах не токсичны и их можно отнести к категории ма12,5(4,0-33,0) 10

О,46(0,26-0,74 0,69(0,81-1,33) 0,20(0,03-2,9)

0,28(0,11-0,69) 0,46(0,02-3,1)

0,38(0,02-5,33). 0,34(0,15-0,81) 1,15(0,32-3,7) 0,30(0,09-1,0) 1,39(0,39-4,91)

0,41(0,19-0,81) 0,08(0,03-0,15) 0,57(0,16-1,84) 0,08(0,02-0,22)

Примечание. Цифры в скобках означают 95% достоверные пределы.

Таблица 2

Цимети- 6100 дин (4837-12989)

2000 2000

t

72000

120 (106-191)

136

Редактор М. Недолуженко

Составитель Г. Гуляева Техред Л.Сердюкова

Заказ 2508/59

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного СССР

по делам изббретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Корректор Н. Король

Подписное