Способ получения производных индолизина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D451/14 

где Rj и R имеют указанные вьпле эначения, в среде апротонного растворителя с последутошей обработкой получанного соединения проиэводньгм алкиламина обшей формулы

Z - (CHj)- Am,

где Z -галоид или п-толуолсульфонилоксигруппа, п и Am имеют-вышеуказанные значения.

Целевой продукт вьщеляют s свободном виде или переводят в соль известными приемами.

Полученные целевые соединения обладают высокой биологической активнойтью.

Пример 1; Хлоргидрат 2-н-пр (3-ди-н-бутиламинопропокси)-бензоил -индолизина, В 250-мл колбе в течение 30 мин -перемешивают суспензию 10 г (0,036 ;моль) 2-н-пропил-З- {4-оксибензоил 1 индолизина и 9,9 г (0,072 моль) углекислого калия в 60 мл ацетона, добавляют 8,8 г (0,040 моль) 1-хлор-3-ди-н-бутиламинопропана и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения отфильтровы,вают органические соли и растворитель выпаривают. Избыток галоидамина отгоняют в вакууме (0,2 мм).

Полученное основание хроматографируют на колонке, растворяют в зфире,. добавляют эфирный раствор соляной кислоты и получают хлорангидрид,

После перекристаллизации из смеси этилаиетат-э(Ьио выход 1,51 г (б8%) ,т;пл. 78-80°С.

Аналогично получают хлоргидрат 2- -этил-3- |4- (3-ди-н-бутила.минопропокси)-бензоил -индолизина, т, пл. , и кислый оксалат 2-и-бутил (3-ди-н-бутиламинопропокси) бензоил - индолизина, т. пл. 81-83° (бензоил-дихлорэтан),

Соединения

Пример 2, Кислый оксалат 2-(4-хлорфенил)(З-ди-н-бутил-аминопропокси)-бензоил -индолизина

В течение 30 мин перемешивают суспензию 4,1 г (0,012 моль) 2-(4-хлорфенил) -3-(4-оксибензоил)-индолизина и 3,3 г (0,024 моль) углекислого калия в 30 мл метилэтилкетона добавляют 3,9 г (0,018 моль) 1-хлор-З-ди-н-бутиламинопропана, кипятят 12 ч с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровьшают органические соли и промывают ацетоном. Растворитель выпаривают, остаток хроматогрфируют, разбавляют безводным эфиром добавляют эф.ирный раствор щавелевой кислоты и осадок перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход 50,6%, т. пл. 144-145°С.

Пример 3. Хлоргидрат этил-2- (ди-н-пропиламино-2 зтокси)-4-бензоил -3-индолизина.

В сосуде емкостью 250 мл перемешивают 30 мин суспензию 9 г (0,036 моль) этил-2-(гидрокси-4-бензоил)-3-индолизина и 9,9 г (0,072 моль) карбоната калия в 60 мл ацетона, прибавляют 5,9 г (-0,040 моль) хлор-1-ди-н-пропиламин0-2-этана и нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлаждают, отделяют органические соли и выпаривают, избыток галогенамина отгоняют в вакууме (0,2 мм).

Полученное основание хроматограФируют на колонке, растворяют в

эфире, добавляют эфирный раствор соляной.кислоты и получают хлоргидрат. Выход 61%, т. пл. 158-161°С (ацетонитрил).

Подобным образом получают соединения, представленные в таблице.

Таблица

Температура плавления С

Хлоргидрат метил-2-(ди-н-пропиламино-3-пропокси-)-4-бензоил -3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2-(диметиламино-З-пропокси) -4-беНзоил -3-индолизина

Хлоргидрат н-бутил-2-(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил -З-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2-(морфолино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Хлоргидрат метил-2-(диэтиламино-3-пропокси)-4-диметил-3 j 5-безоил -3-индолизина

148 - 150 (ацетон-зтилацетат)

152 - 154 (ацетон-этилаиетат)

139 - 141 (ацетон-зтилацетат)

186 - 188 (ацетон)

Хлоргиярат этил-2(диэтиламино-3-пропокси)-4-диметил-З, 5-бензоил 3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2-t(ди-н бутиламино-3-пропокси)4-диметил-3,5-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат изопропил-.-( (ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина, моногидрат

Кислый оксалат н-пентил-2-(ди-н бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат н-пентил-2-{(ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4 -бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат н бутил-2-(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-З , 5-бензоил -3--индолизина, моногидрат

Полуторный оксалат этил-2-(ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат этил-2-{(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензои -3-индолизина

Кислый оксалат этил-2-I(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-димети-3,5-бензоил -3-индилизика

Кислый оксалат этил-2-(ди-н-пропиламино-З-пропокси)-4-диметил-З ,5-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат фенил-2-(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат фенил-2-I(ди-н -бутиЛамино-З-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый аксалат фтор-4-фенил)-2-(диметиламино-3-пропокси)-4бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат {фтор-4-фенил)-2- (ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-йндолизина

Кислый оксалат (хлор-4-фенил)-2 (диметиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат (хлор-4-фенил)-2-(ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизинаКислый оксалат (брсм-4-фенил) -2-(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Продолжение таблицы

183 - 185 (изопропанол)

154 - 156 (этилацетат)

90 - 92 (бензол)

92 - 93 (бензол)

:97,5 - 99 (бензол)

90 - 92 (бензол)

99,5-104,5 (дихлорэтан)

83 - 85 (дихлорэтан-бенз

180 (ацетонитрил)

134 - 135

(бензол-дихлорэт

183

(изопропанол)

92 - 93,5

(бензол)

175 (метанол)

120 (изопропанол)

186 (пропанол)

129 - 130 (изопропанол)

159 (метанол)

Кислый .оксалат (бром-4-фенил)-2- (ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бенэоил -3-индолизина

Кислый оксалат (метокси-4-фенил)-2- (диметиламино-3-пропокси)-4-бенэоил)-3-индолизина

Кислый оксалат (метокси-4-фенил)-2- (диэтиламиио-3-)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат {бром-2-фенил)-2- (ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолиэина

Кислый оксалат (бром-2-фенйл)-2-{(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат (дихлор-3,4-фенил)-2- (ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат (дихлор-3,4-фенил)2-t(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат (бром-3-фенил)-2-(диметиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат (бром-3-фенил)-2-Е(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Кислый оксалат (хлор-З-метил-4-фенил)-2-(ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бензоил -З-индолизина

Кислый оксалат (хлор-З-метил-4-фенил)-2-(диэтиламино-3-пропокси)-4-5ензоил -3-индолизина

Кислый оксалат (меткл-4-фенил)-2-(ди-н-пропиламино-3-пропокси-4-бенэоил -3-индолизина

Кислый оксалат (метил-4-фенил)-2- (ди н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил -3-индолизина

Продолжение таблицы

139 (изопропанол)

138 (метанол)

158 (метанол)

157 (изопропанол)

100

145 - 146 (изопропанол)

187 - 188 (изопропанол)

182 (изопропанол)

167 - 168 зопропанол-метанол)

150 - 151 (изопропанол)

171 - 172 (метанол)

141 - 142 (изопропанол)

148 - 149 (изопропанол)

Формула изобретения

Способ получения производных мндолизина общей формулы

(1)

значения и представляют собой водоел род ИЛИ группу ОбЩВЙ фОрМуЛЫ

o-(CK2ln-Am (2)

где R - разветвленный или неразветвленный Су -алкил, фенил, моноили дизамешенный Фторсм, хлором или бромом фенил, метоксифенил или метилфенил, замещенные произвольно в ароматической группе фтором, хлором или бромом; R-) и RZ имеют различные

где ЯаИ R4 имеют одинаковые значения и представляют собой водород или метил; Am - диметиЛамино-, диэтиламиНО-, ди-н-пропиламино-, ди-н-бутиламино-, морфолиногруппа; п - 2 или 3, или их солей, отличающийс я тем, что соль щелочного металла подвергают взаимодействию в замеценным пронэвосного индолизима об- щей формулы -Re где R имеет вышеуказанныезначения R и Кд различные значения и представляют собой всщород и бензоил общей формулы где R( н R4 имеют выаеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, с послеяуюмей обработкой полученного соедииеняя пролзвацным алкиламннг общей формулы Z - ( Am, где Z « галоид или п-толуолсульфонилсяссигруппа;п и Ая имеют вышеуказанные значения. и целевой продукт В1ащеляют в свободном виде нля в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. 1968, с. 333.