ный бензольный раствор от небольшого спиртового слоя и сушат над безводным сульфатом . Расгвор концентрируют до 1 л, выливают 3 4 уг гексана, бесцветные хлоцья 2-метил-2-(4-нитрофенил)-1,3-диоксолана отделяют, промывают гексаном и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Т. пл. 73-74° С.
К раствору 100 г (2,5 моль} едкого натра в 500 М.Л метанола при комнатной темпёратуре добавляют 58,6 г (0,5 моль) фенилацетонитрила и 104 2 (0,5 моль} теплого 2-метил-2(4-нитрофенил)-1,3-диаксолаН.а, «аблюдая Б течение первого получаса повышение температуры до 55° С. После интенсивного перемешивания :в течение 16 час отфильтровывают бледно-желтый порошок 5-(2-метил-1,3-диоксолан2-ил)-3-фенил-2,1-бензоксазола и промывают его небольшими порциями холодного метанола. Т. пл. 137-138° С.
Раствор 2,81 г (10 ммоль) 5-(2-метил-1,3диоксола1 -2-ил)-3-фенил-2,1 - бензоксазола в 35 мл ТГФ гидрируют в присутствии 200 мг палладия на угле в течение 2 час при давлении 1 атм и комнатной температуре.
Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, полученное масло кристаллизуют из смеси бснзолгексан и получают 2амино-5-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - бензо фенон, бледно-желтые иголки, т.пл.97-99° С, который хроматографируют на 50 г окиси алюминия (нейтральная, I степень активности), элюируя 20%-ным раствором эфира в метиленхлориде и кристаллизуя вешество из смеси метяленхлорид-гексаН. Полученные желтые призмы плавятся при 112-114° С.
Смесь 14,2 г (50 ммоль) 2-амино-5-(2-метил-1,3-дио.к.солан-2-ил)-бензофенона и 10,4 г (50 ммоль) ангидрида хлоруксусиой кислоты в 150 мл бензола выдерживают в течение ночи при 5°С, промывают бензольный раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, упаривают досуха, кристаллизуют .остаток из этанола и получают 2-бензоил-2-хлор-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2 ил)-ацетанилид, бесцветные иголки, т. пл. 131-133° С.
Аналогично из 2-а.мино-5-(2-метил-1,3--диоксолан-2-ил)-бе.нзофенона и мезил- или тозилоксиацетилхлорида получают 2-бензоил2-мезилокси- или 2-бензоил-2-тозилакси-4(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилид соответственно.
Смесь 14 г (39 ммоль) 2-бензоил-2-хлор4-(2-метил-1,3-диоксолан-;2-ил)-ацетанилида и 11,6 г (78 ммоль) йодистого натрия в 500 мл ацетона нагревают 0,5 час до кипения, охлаждают, фильтруют, удаляют ацетон в вакууме, растворяют остаток, состоящий из сырого 2бензоИл-2-йод-4- (2.-метил -1,3-диок;солан-2-ил) ацетанилида, в 150 мл ТГФ и добавляют к 400 мл жидкого аммиака. Смесь перемешивают 5 час с обратным холодильником, избыток аммиака испаряют в течение ночи, неорганические .соли отфильтровывают, удаляют
влкууме и получают 2-бенЗоил-2-амино4-(2-метил-1,3-дио.ксолан-2-ил) -ацетанилид в виде масла, которое растворяют в 200 мл этанола, нагревают 2 час до кипения, .охлаждают и кристаллизуют 1,3-дигидро-7-(2-метил-1,3 диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н- 1,4 - бензодиазе ПИН-2-ОН, бесцветные призмы, т.-пл. 250- 252° С. (После повторной кристаллизации из этанола точка плавления не изменяется.
Смесь 2 г (5,6 ммоль) 2-бензоил-2-хлор-4(|2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилида и 1,68 г (11,2 ммоль) йодистого натрия в 100 мл ацетона нагревают 0,5 час до кипения, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат досуха, встряхивают остаток с метиленхлоридом и водой, высушивают органический слой, упаривают его досуха, кристаллизуют остаток из метанола и получают 2-бензоил-2-йод-4-(2метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилид, бес цветные призмы, т. пл. 117-119° С, которые растворяют в 150 мл ТГФ, добавляют к 400 л«уг жидкого аммиа-ка и проводят вышеуказанные ;Опер.ации, получая после перекристаллизации из этанола бесцветные призмы 1,3-дигидро-7(2-,метил-1,3-циоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она, т. пл. 250-252° С.
К раствору 8,4 ммоль 2-бензоил-2-хлор-4(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилида в 120 мл метанола добавляют 16,8 ммоль азида натрия, нагревают 15 мин «а паровой бане, упаривают досуха, встряхивают остаток с метиленхлоридом и водой, промывают органический слой водой, высушивают, упаривают, кристаллизуют остаток из этанола и выделяют 2-аэидо-,2-бензоил-4-(2-метил-1,3-диок солан-2-ил) -ацетанилид.
Подобным образом при обработке 2-бензоил-2-мезилокси- или 2-бензоил-2-тозилокси4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилида азидом натрия лолучают 2-азидо-2-(бензоил4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилид.
К раствору 6,2 ммоль 2-азидо-2-бензоил4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилида в 125 мл ТГФ добавляют 350 мг 10%-ного палладия на угле, гидрируют 2 час при давлении 1 атм и получают 2-амино-2-бензоил-4- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилид. Катализатор отфильтровывают, упаривают раствор досуха, бледно-желтый остаток растворяют в 150 мл этанола, нагревают 2 час до кипения, концентрируют и выделяют 1,3дйгидро-7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-5-фе нил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он, бесцветные призмы, т. пл. 250-252 С.
Раствор 161 мг (0,50 ммоль) 1,3-дигидро-7(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-она.в 1,5 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают 3 лш« при.комнатной температуре, разбавляют .10 жлв.рды, подщелачивают едким кали до рН 7-., экстрагируют метиленхлоридом, -к.ристаллизуют из эфира и получают 7-ацетил-1,3-дигидра-5-фе;нил - 2П 1,4-бензодиазепИН-2-оп, . бесцветные призмы, т. пл. 192-193° С.
Аналогично получают 1,3-дигидро-5-фенил7-пропионил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, блед но-желтые призмы, т. пл. 172-174,5°С (эфир), из 1,3-дигидро-7-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил) 5-фенил-;2Н-1,4-беизодиазепин-2-она; 7-бути рил - 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазе ПИН-2-ОН из 1,3-днги,дро-7- (2-1П(ропил-1,3-диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 она; 1,3-дигидро-7-пентаноил-5-фенил-ЗН-1,4 бензодиазепин-2-он, бледно-желтые призмы, т. пл. 111 -112,5° С (эфир--пеитан), из 1,3-дигидро-7- (2-бутил-1,3-диоксолан-2-Ил) -5-фенил 2Н-1,4-беизодиазепин-2-она.
(Пример 2. К перемешиваемой взвеси 1,61 г (5,0 ммоль 1,3-дигидро-7-(2-метил-1,3диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазе пиш2-она в 10 мл сухого ДМФА в атмосфере азота в течение 1 мин добавляют маленькими порциями 288 мг (6 ммоль} гидрида натрия в виде 50%-ной дисперсии в масле, наблюдая сразу же выделение водорода и образование твердой желатинообразной массы через .10 мин.
Через 15 мин добавляют 0,50 мл ( ммоль) метилйодида. В течение 10 мин затвердевшая масса становится жидкой. По истечении 30 мин смесь выливают в 100 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема, охлаждают и выделяют 1,3-дигидро-1-метил-7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-5 - фенил2Н-1,4-бензод:иазепин-2-он, т. пл. 122-124° С.
После лерекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают бесцветные призмы, т. пл. 122-124° С.
Аналогично получают 7-ацетил-5-(2-фторфенил) - 1,3-дигидро-12Н-1,4-бензодиазепин-2он, желтоватые призмы, т. пл. 211-213°С (эфир-петролейный эфир), из 5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-(2-метил 1,3-диоксолан - 2ил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-,2-она и 7-ацетил-5(2-фторфенил) - 1,3-дитидро-1-метил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-он, желтые призмы, т. пл. 117-119,5° С (метиленхлорид-петролейный эфир), из 5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-1-ме Т1ИЛ-7-(2-метил - 1,3-д1ИОксолан-2-ил) - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она.
Раствор 200 .«г (0,60 уилюль) 1,3-дигидро-1метил - 7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-5-фенил-2Н-1,4-белзодиазеп,ин-:2-о11а в 1,5 мл 3 н. соляной кислоты выдерживают 10 .чин при комнатной температуре, разбавляют водой, «ейтрализуют едким натром до ipH 7, экстрагируют метиленхлоридом, промывают экстракт водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают досуха, добавляют нетролсйный эфир и получают 110 мг аморфного 7-ацетил-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-оиа, который кристаллизуют из смеси метиле11хлор:-и-эфир-гексан в виде бесцветных прлзлг, т. лл. 120-122°€.
Пример 3. В раствор 44,0 г (1,10 моль) едкого натра в 200 мл метанола добавляют 26,0 г (0,22 моль) бензилцнанида и 43,0 г
(0,22 лго.дь)- г-нитро.фенил-1,3-диоксолана, интенсивно размешивают 0,5 час, выделяющиеся из темно-пурпурного раствора шелковистые желтые иглы отфильтровывают, промывают
водой н метанолом, перекристаллизовывают из метанола и получают бесцветные иголки 5-(1,3-диоксолан-2-ил) - 3-фенил - 2,1 - бензизоксазола, т. пл. 134-135° С.
Раствор 26,7 г (0,10 моль) полученного
бензизоксазола в 350 мл ТГФ, содержащего 2,0 г Ю%-ного палладия на угле, гидрируют 1,5 час при атмосферном давлении и комнатной температуре, отделяют катализатор, упаривают фильтрат досуха, остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и получают 2-амиио-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-бен зофенон, бледно-желтые хлопья, т. пл. 95- 97° С.
Раствор 2,69 г (10 моль) выделенного бензофенона и 2,08 г (10 ммоль) ангидрида хлоруксусной кислоты в 30 мл бензола выдерживают в течение ночи при 5° С, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают до-суха, кристаллизуют остаток из этанола и получают 2-бензоил-2хлор-(1,3-диоксолан-2-ил) - ацетанилид, бес цветные иголки, т. пл. 152-163° С.
Смесь 5,2 г (15,0 ммоль) синтезированного ацетаиилида и 4,45 г (30 ммоль) йодистого натрия в 250 Л1Л ацетона нагревают 0,5 час до кипения, нерастворимые неорганические соли отфильтровывают, упаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток из
этанола и получают 2-бензоил-4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-йодацетанилид, бесцвет 1ые иголки, т. пл. 110-1112° С.
Раствор 5,0 г (11,4 ммоль) полученного йодацетанилида ъ 50 мл ТГФ добавляют к
250 мл аммиака, размешивают 5 час ири температуре кипения аммиака, избыток аммиака упаривают в течение ночи и получают 2-амино-2-бензоил-4-(1,3-диоксолаи-2 - ил) - ацетанилид.
После удаления ТГФ в вакууме взбалтывают остаток с метиленхлоридом и водой, высушивают органический слой, упаривают его досуха, растворяют остаток в 25 мл этанола,
нагревают 15 мин на iiaipuiBoii бане до появления .слабого обратного потока, охлаждают и получают 1,3-дигидро-7-(1,3-диоксола11-2ил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-ои, бледно-желтые призмы, т. пл. 153-154° С.
-В раствор 308 мг (1 ммоль) полученного соединения в 5,0 мл ТГФ добавляют 30 мл 6 и. соляной кислоты, размешивают 15 мин при комнатной температуре, нейтрализуют 10 М едким кали до рН 6-7, разбавляют водой до объема - 15 мл н экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высушивают, упаривают досуха, кристаллизуют остаток из смеси бензол-гексап и выделяют 1,3-дигидро-7-формил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, желтые призмы, т. пл. С.
П р и м е р 4. Смесь 1,24 г (4,0 лшоль) 1,3дигидро - 7- (1,3-диоксолаи-2-ил)-5-фенкл-2Н1,4-бензодиазег1ин-2-011а, 240 лг (5,0 ммоль} гидрида натрия в виде 50%-пой дисперсии в масле и 10 лл ДМФА размешивают 5 лшн в ледяной баие, добавляют 660 мг (5,28 ммоль) диметилсульфата, перемешивают 15 мин при 0°С, выливают в. 100 мл ледяной воды, экстрагируют эфиром, высушивают, упаривают в вакууме досуха и кристаллизуют из смеси эфир-пеитаи, получая 1,3-дигидро-7-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-метил-5-фенил-2Н-1,4 - беизодиазепин-2-он, желтые призмы, т. пл. 138- 139° С.
350 мг (1,08 ммоль) полученного соединения, 3,0 мл 6 п. соляной кислоты и 5,0 мл ТГФ размешивают 15 мин при комнатной температуре, подщелачивают 10 М едким кали до рН 7-8, разбавляют 10 мл воды, экстрагируют эфиром, высушивают и упаривают досуха. Резинообразный остаток хроматографируют на силикагелевых пластинах 20 смХ20 смХ2 мм с этил ацетатом в качестве проявителя и элюируют 10%-ным раствором метанола в этилацетате.
При упаривании элюата получают желтое масло, после обработки которого смесью эфир-пентан выделяют 1,3-дигидро-7-формил-1-метил-6-фвнил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2он, желтый аморфный порошок, т. 1пл. 123- 125° С.
Пример 5. 2,09 г (10 ммоль) 4-(2-метил1,3-диоксолан-2-ил)-нитробензола, 1,67 г (ll,Q ммоль) о-хлорбензилцианида (приготовлен из о-хлорбензилхлорида и цианистого натрия в метаноле) и 10 мл 5,0 М метанольного раствора едкого натра смешивают при комнатной температуре в закрытой колбе.
Смесь быстро становится темно-коричневой, через четыре дня темно-коричневую смесь обрабатывают 75 мл воды и бензола, экстрагируют водный слой второй порцией бензола, объединенные бензольные слои промывают водой, высушивают и упаривают.
Резинообразный остатоК хроматографИруют на силикаиле, элюируя бензолом, содержащим 10% эфира, и получают 3-(2-хлорфенил)-5-(,2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2,1 - бензоксазол, после нерекристаллизации которого из метанола образуются бесцветные пластинки, т. пл. 72-74°С.
Раствор 10 ммоль 5-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-3-(2-хлорфенил)-2,:1-бензоксазола в 35 мл ТГФ, содержащего 200 мг 10%-ного палладия на угле и 2,5 мл триэтиламина, гидрируют при давлении 1 атм и комнатной температуре в течение 2 час.
Катализатор отделяют, фильтрат упаривают досуха, остающееся масло кристаллизуют из смеси бензол-тексан и получают 2амино-2-хлор-5-(2-метил-1,3-диоксолан-2- ил)бензофенон, который хроматографируют на 50 г окиси алюминия (нейтральная, I степень активности), элюируя 20%-ным раствором эфира в метиленхлориде, и получают 2-амино2-хлор-5-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) - бензофенон.
Смесь 15,9 г (50 ммоль) 2-амино-2-хлор5-(2-метил-1,3-дио,ксолан-2-ил) - бензофенона, 10,3 г (60 ммоль) ангидрида хлоруксусной кислоты и 150 Л1Л бензола выдерживают в течение ночи при 5С, промывают бензольный раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, упаривают досуха и кристаллизуют остаток из этанола, получая 2-(2-хлорбензоил) - 2-хлор-4-:(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -ацетанилид.
39,0 ммоль, 2-(2-хлорбензоил)-2-хлор-4(2-метил-1,3-диоксолан - 2-ил) - ацетанилида,. 78,0 ммоль йодистого натрия и 800 мл ацетона нагревают 0,5 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, удаляют ацетон
в вакууме, остающийся 2-(2-хлорбензоил)-2йод - 4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-ацетанилид растворяют в 500 мл ТГФ и добавляют к 400 мл жидкого аммиака.
Смесь перемешивают 5 час с обратным холодильником, избыток аммиака вьшаривают в течение ночи, неорганические соли отфильтровывают, удаляют ТГФ в вакууме, остающееся масло, содержащее сырой 2-(2-хлорбензоил)-2-амино-4-(2-метил-1,3-диоксолан- 2ил)-ацетанилид, растворяют в 200 мл метиленхлорида, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха.
Резинообразный остаток растворяют в минимальном количестве этанола, нагревают 5 мин с обратным холодильником, охл.аждают и выделяют 1,3-дигидро-7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) -5- (2-хлорфени/1)-2Н-1,4-бе1 зодиазепин-12-он.
Раствор 161 мг (0,50 ммоль) 1,3-дигидро7-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-5-(2 - хлорфенил) 2Н-1,4-бензодиазепин-|2-она в 1,5 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают 3 мин при комнатной температуре, разбавляют 10 мл воды, добавляют едкий кали до рН 7-8, экстрагируют метиленхлоридом, кристаллизуют из смеси ацетон-гексан и получают 7-ацетил1,3-дигидро-5- (2-хлорфенил) -2Н-1,4- бензодиазепин-2-он,. бесцветные призмы, т. пл: 200°С.
Аналогично получают 7-ацетил-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил-3-метил)-2Н-1,4 - бензодиавепин-2-он.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы
где Ri-RS - водород или низший Сг кил;
R4 - водород или галоид, отличающийся тем, что соединение формулы
66660
10
RI О I I
«.
х
0 о I
R.
RS
где RI-R4 имеют вышеуказанные значения;
10 - низший :Ci-С4-алкил или вместе образуют группу СНг-СНз-СН2 или СНг-СНа, гидролизуют водной кислотой при (-Ю) - 100° С.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что
4-ал- 15 гидролиз проводят при 10-30° С, например при комнатной температуре.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,
бщей что реакцию проводят в среде инертного ор20ганического растворителя.
