Способ получения производных 1,4бензодиазепина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D243/36 A61K31/5513 A61P25/22 

где I - БРд и tt имеют вышеуказанные значения; или его соль подвергают окислению в присутствии уксусной кислоты или чегы хпористого углерода с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве окислителя используют о хромовую кислоту, перекись водорода, надкиспоты.или перманганат калия. В качестве надкиспот могут быть применены надмуравьиная надуксусная, метахлорнадбензойная или надбензойная кислоты. Окислитель используется в стехиометрическом количестве или в из бытке. Температура реакции не $тляетс критической; процесс обычно осуществим при комнатной температуре. Если окисление осуществляется с использованием хромовой кислоты и в присутствии уксусной, то хромовую кислоту берут предпочтительно в 2-3-кратном количестве по отношению к эквимолекулярному количеству и проводят реак цию при комнатной температуре. Производное 2-аминометилиндола растворяют или суспендируют в растворителе, а оки литель вводят в раствор или в суспензию при помешивании. При окислении с использованием озон реакцию проводят при комнатной температуре или более низкой. Производное 2-аминометилиндола растворяют или суспендируют в растворителе, таком как уксусная кислота, четыреххпористый угле род, озонированный кислород барботирую через раствор или суспензию при перемешивании. Целевое производное бензодиазепина может быть выделено из реакционной смеси в сыром виде путем экстракции с предшествующей нейтрализацией или без таковой, с выпариванием досуха. Далее продукт при необходимости очища перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого как этанол, изопро панол, изопропиповый эфир или их смеси по стандартной методике. 424 Производное бензодиазепина может быть выделено в виде соли, образующейся при присоединении кислоты с обработкой кислотой, например, минеральной, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная или фосфорная кислота. Пример 1. Раствор 1 г хромового ангидрида в 1 мл воды добавляют к раствору 1 г 1-(/5 -феноксиэтил)-2-аминометил-3-фенил-5-хлориндола в 20 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение ночи, затем сливают в ледяную нейтрализуют водным аммиаком и извлекают метиленхлоридом. Метиленхлоридные вытяжки собирают, промьгоают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат над бензводным сернокислым натрием и удаляют растворитель. Остаток кристаллизуют и перекристаллизовывают из смеси изопропано- iia с хлороформом и получают 1-(й-феноксиэтип)-5-фенил-7-xлop-l,3-дигидpo 2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн, т. пл. 165166°С. Выход 78%. П р и м е-р 2. Озонированный кислород барботируют через раствор 1 )-метоксиэтокси)-этил} -2-аминометип-З-фенил-5-хлориндола в 20 мл уксусной кислоты при 20-25 С в течение двух часов. Реакционную смесь сливают в ледяную воду, нейтрализуют водным аммиаком, экстрагируют хлороформом. Вытяжки объединяют, промьтают насьпценным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сернокислым натрием и растворитель удаляют. Остаток растворяют в бензоле, хроматографируют на нейтральном глиноземе и элюируют бензолом для получения твердого продукта. Перекристаллизация из смеси изопропанол-изопропиловый эфир дает )-(|Э-метоксиэтокси)-этил | 5-фенил-7-хлор.-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 93-94 О. Выход 79%. П р и м е р 3. Озонированный кисло род в течение часа барботируют через перемешиваемый раствор 1 г 1-Гй-/а: тетрагидропиранилокси)-этил7-2-аминоэтил 3-фенил-5-хлориндола в 50 мл четыреххлористого углерода при температуре от -5 до О С. Реакционную смесь сливают в воду, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Вытяжки объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют и перекристаппизовьтают из смеси изопропанопа и изопропипового эфира, получая при этом (х-тетрагидропиранипокси)-этип|-5-фенип-7-хлор- -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодйазепин-2-о т. пп. 126-127с. Выход 75%. Подобным же образом, используя мет дики, описанные в вышеприведенных примерах, получают следующие производные бензодиазепина: 1-(/3 -феноксиэтил)-5-(орто-фторфенип)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пп, 131-132 С. Вы-ход 78%. 1-(|Э -бензоилоксиэтил)-5-фeнип-7--xпop-1,5-дигидpo-2H-l,4-бeнзoдиaзe133-135С. Выход ПИН-2-ОН, т. пл. 75%. 1-(- бензипоксиэтип)-5-(орто-фторфенип) -7-хпор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 114-115,5С Выход 77%. 1-Г/Э-(а -гетрагищэопирониг1окск)-этил| -5-(орто-фторфенил)-7-хпор-1,3-дигидро ,4-бензодиазепин-2-он, т. пп. 102104 С. Выход 72%. 1.-Гй-(й-метоксиэтокси)-эти15-5-(opтo- -фтopфeнип)-7-xлop-l,3-дигидpo-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн, т. пп. 70-72 С. Выход 76%. 1-Тй-/Й-этоксиэтокси)-этил7-5-фенйл-7-хпор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазеПИН-2-ОН, т. пл. 78-79 0. Выход 71%. 1-Гй-/й- этоксиэтокск этип 5-(орто-фторфенип)-7-хпор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 76-77 С. Выход 74%. П р и м е р,4. Раствор 1 г хромового ангидрида в 1 мл воды добавляют к суспензии 1,1 г 1-(|2)-феноксиэтип)-2-амин метип-З-фенип-5-хлориндопгидрохпорида в 20 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи, затем впивают в пеляную воду, нейтрализуют нашатырным спиртом и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты смешивают, промывают насыщенным раствором хпористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, и удапяют растворитепь. Остаток кристаллизуют и перекристаппизовьгоают из изопропанопхлороформа до получения - -феноксиэтип)-5-фенип-7-хп6р-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепи№-2-она с т. пп, lea-iee c и выходом 76%. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1,4бензодиазепина общей формулы CH-R где атом хлора в положении 7; - группа формулы R атом водорода, атом апкип С j, фенил, который алогена, ожег быть еще замещен атомом галогена ли низшим алкилом, трифторметип С., S. ом водорода, алкип С|ил, которьй может быть еще замещен томом галогена или низшим апкипом; рд-тетрагидропиранипокси, тетрагидроуранипокси, фенилокси, фенкп(низший) пкокси, причем фенил может быть еще амещен атомом гапогена и пи нкзщШл лкилом, ипи низший алкоксиалкоксл, ff -целое число от 1 до 4; пи их солей, отпичающийся ем, что производное 2-аминометилиндоа общей формулы II где - и « имею вышеуказаные значения; ипи его сопь подвергают окислению в рисутствии уксусной кистоты ипи четырехпористого угперода с поспедзющим выелением цепевого продукта в свободном иде ипи в виде сопи.

7018О4 2я

2. Способ по п. 1, отличаю-Источники информации, принятые во

ш If и с я тем, что Б качестве окисли-внимание при экспертизе

тепя используют озон, хромовую киспоту,

перекись водорода; надкислоты ипи перма-н-i.YoimafKOioH.,DnO(ba O-jHirfohoiSfliT.,

гяпат капия.5 К.- Cltew.Bet.;i963.iOi,4245.