Способ получения трициклических производных -оксикарбоновых кислот Советский патент 1975 года по МПК C07D9/00 C07C13/54 

Соединения формулы II получают известным способом - циклизацией кислот формулы IV в трициклические кетоны формулы V и деметилированием последних, преимущественно йодистым водородом,

--ч;

1 I i J i

COOH -| I

(1

jVV.

где X имеет указанные значения.

Пример 1. Сложный этиловый эфир 2(флуорен-9-он-2-илокси)-2 - метилпропионовой кислоты.

0,8 г натрия (0,035 моля) растворяют в 100 мл 93%-ного спирта. Затем добавляют 6,86 г 2-оксифлуореноиа-9 (0,035 моля), нагревают 10 мин при кипении и затем прикапывают к реакционной смеси 7,82 г сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты (0,04 моля). Реакцию заканчивают примерно после четырехчасового кипячения. Спирт упаривают и остаток смешивают с простым эфиром и водой. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с 1 н. раствором едкого натра, сушат ее с помощью сульфата натрия и упаривают в вакууме. Остаток кипитят с лигроином. Выкристаллизовывается 5,7 г желаемого соединения (52,5% от теоретического). Вещество имеет т. пл. 64-65°С. Более высокий выход можно получить при применении избытка сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты.

Пример 2. 2-(Флуорен-9-он-2-ил-окси)-2метилпропионовая кислота.

5,5 г (0,018 моля) сложного этилового эфира 2- (флуорен-9-он-2-ил-окси) -2-метилпроционовой кислоты в 35 мл воды и 35 мл этилового спирта после добавления 2 г едкого натра нагревают в течение 1 ч при кипении. Смесь упаривают в вакууме и обрабатывают водой и простым эфиром. Затем добавляют 1 п. раствор едкого натра и отделяют воднощелочной слой. После экстракции путем встряхивания с простым эфиром и дополнительного иодкисления 6 н. соляной кислотой получают желаемую кислоту с выходом сырого продукта 96,1% (т. нл. 112°С). После перекристаллизации из бензола (выход 70,1%) т. нл. 118-120°С.

Пример 3. Сложный этиловый эфир 2(флуорен-9-он-4-ил-окси) - 2 - метилпропионовой кислоты.

Как описано в примере 1, подвергают взаимодействию 7,84 г 4-оксифлуоренона-(9) (0,04 моля) с 7,82 г сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты (0,04 моля). Получают желаемое соединение с выходом 55% от теоретического ист. пл. 77-79°С.

Пример 4. 2-(Флуорен-9-он-4-ил-окси)2-метилпропионовая кислота.

6,5 г сложного этилового эфира 2-(флуорен-9-он-4-ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты омыляют как в примере 2. После перекристаллизации из бензола остается 4,8 г 5 желаемого продукта (68,9% от теории) с т. пл. 147-148°С.

Пример 5. Сложный этиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз- 6, е - оксепин-11-он - 2ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты.

10 Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 2-окси-6,11 - дигидродибенз - Ь, е оксепин-11-он в спиртовом растворе алкоголята натрия с эквимолярной долей сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты.

5 Получают желаемое соединение с выходом сырого продукта 65%. После перегонки в вакууме (т. кип. при 0,05 мм рт. ст. 210- 220°С) вещество получают аналитически чистым. Выход 51,7%.

0 Вещество 2-окси-6,11-дигидродибенз- &, е оксепин-11-он, применяемое в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

96 г (0,4 моля) 2-метокси-6,11-дигидроди5 бенз- 6, е -оксепин-11-она перемещивают в растворе, состоящем из 250 мл 57%-ного йодистого водорода и 200 мл ледяной уксусной кислоты, в течение 6 ч при 90°С и деметилированный продукт очищают 2 и раствором едкого натра. Получают желаемый продукт с выходом 65-84%, т. пл. 164-165°С (сложный эфир уксусной кислоты).

Пример 6. 2-(6,11-Дигидродибенз- &, оксепин-11-ОП-2-ИЛ-окси) - 2 - метилпропионо5 пая кислота.

Аналогично примеру 2 омыляют 13,6 г сложного этилового эфира 2-(6,11-дигидродибенз- 6, е -оксенин-1 l-OH-2-ил-окси)-2 - метилпропионовой кислоты (0,04 моля) в 50 мл

0 воды и 50 мл этилового спирта с помощью добавки 3,2 г гидроокиси натрия. Получают желаемое соединение с 90%-ным выходом (11,25 г), т. пл. 118-121°С после перекристаллизации из бензола.

5 Пример 7. Сложный метиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз- &, е -оксепин-22-он-2-илокси)-цропионовой кислоты.

Аналогично примеру I подвергают взаимодействию 22 г 2-окси-6,11-дигидродибенз- Ь,

0 е -оксепин-11-она (0,097 моля) с 16,3 г сложного метилового эфира 2-бромнропионовой кислоты (0,097 моля). После нерегоики в высоком вакууме получают желаемый продукт с 51%-ным выходом. Т. пл. при 0,05 мм

5 рт. ст. 175-185°С; т. пл. 93-97°С (циклогексан).

Пример 8. 2-(6,11-дигидродибенз- Ь, оксепин-11-ОН-2-ил - окси) - нропионовая кислота.

0 Омылением сложного метилового эфира 2(6,11-дигидродибенз- Ь, е -оксепин-11 - он - 2ил-окси)-цропионовой кислоты, проводимым аналогично примеру 2, получают желаемое соединение; выход 96%, т. пл. 118-120°С

(бензол).

П р II ме р 9. Сложный этиловый эфир 2(6,11-Д 1Г 1дродибенз- &, е -оксепи11 - 11-он-2ил-окси)-уксусной кислоты.

Аналогично примеру 7 получают из 2-окси6,11-Д1П 1 дродибенз- &, е -оксепин - 11 - она и сложного этилового эфира бромуксусной кислоты желаел1ый сложный эфир по меньшей мере с 43%-ны.м выходом, т. нл. 114-116°С.

Пример 10. 2-(6,11-дигидроднбе11з- &, е оксепин- l-oii-2-ил-окси)-уксусная кислота.

Сложный этиловый эфир 2-(6,11-диг11дродибенз- 6, е -оксепин-1 l-OH-2-ил-окси)- уксусной кислоты, полученный согласно примеру 9, ом1)ляют лналогичио примеру 2. После перекрнсталлизации из бензола получают желаемое соединение с 74%-ным выходом; т. пл. 124-125°С.

Пример 11. Сложный этиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз- Ь, е -оксепин-11 - он - 4ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты.

4-окси-6,11-дигидродибенз - Ь, е - оксепин11-он подвергают взаимодействию согласно примеру 1 со сложным этиловым эфиром 2бромизомасляной кислоты. После перегонки получают желаемое соединение с выходом 35%; т. кип. при 0,01 мм рт. ст.

175-190°С, Применяемое в качестве исходного соединения вещество 4-окси-6,11-дигидродибенз- &, е -оксепин-11-он получают следующим образом.

Из 23 г натрия (1 моля) в 300 мл метилового спирта получают раствор метилата, в который вносят 124 г гваякола (1 моль). После нагревают до кипения и отгопяют растворитель. После добавки 134 г фталида (1 моля) нагревают реакционную смееь приблизительно 15 мин при 180-190°С. Прибавляют 1,5 л воды и подкисляют 6н. соляной кислотой. Осадок отсасывают и перекристаллизоиывают из небольшого количества изопропилового спирта после добавки воды. Получают 155,5 г (60,2% от теоретического-0(0-метоксифеноксиметил) - бензойную кислоту с т. пл. 138-139°С.

Замыкание цикла проводят по пат. ФРГ 1.294.970 (сложный эфир полифосфорной кислоты).

После перегонки в высоком вакууме получают 4-метокси-6,11 - дигидродибенз - Ь, е оксепин-11-он с выходом 32%, т. кип. при 0,1 мм рт. ст. 180-192°С; т. пл. 66-67°С (циклогексан).

12 г (0,05 моля) указанного соединения в смеси с 20 мл йодистоводородной кислоты и 20 мл 57%-ной уксусной кислоты нагревают в течение 6 ч при 90°С. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, извлекают эфиром и встряхивают с 2 н. раствором едкого натра. Получают 4-окси-6,11-дигидродибенз- Ь, е -оксепин-11-он путем подкисления, отсасывания и перекристаллизации из смеси метанол/вода. Т. пл. 98-99°С; выход 54% от теоретического.

Пример 12. 2-(6,11-Диг11Дродибе113-(). с OKceiniH-11-ОН-4-11Л-ОКСИ) - 2 - метилпропионовая кислота.

Аналогично примеру 2 омыляют сложный этиловый эфир 2-(6,11-дигидродибенз- Ь, е оксепин-11-ОН-4-ИЛ-окси) - 2-метилпропионовой кислоты. Получают продукт, который перекристаллизовывают из бепзола, с вы.ходом 79% от теоретического; т. пл. 147 - 148°С.

11ример 13. Сложный этиловый эфир 2(0,11-дигидро-5Н-дибензо - о, d - циклогепте11-5-он-3-нл-окси)-2 -метилпропионовой кислоты.

Из З-окси-10,11-дигидро-5Н-дибензо- о, d}циклогептен-5-она получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия со сложным этиловым эфиром 2-бромизомасля1ЮЙ кислоты желаемый продукт с выходом 68% от теоретического, т. кип. при 0,3 мм рт. ст. 190-

193°С.

Пример 14. 2-(10,11-Дигидро-5Н-дибен30- а, й(-циклогептен-5-он-3-ил-окси)-2-метилГ1ропионо;;ая кислота. Из сложного этилового эфира 2-(10,11-дигидро-5Н-дибензо- а, -циклогептен-5-он - 311л-окси)-2-метилпроаноновой кислоты аналогично примеру 2 путем омыления получают желаемое соединение. Выход 89% от теоретического; т. пл. 114-115°С (бензол).

Пример 15. Сложный этиловый эфир 2(10,11-дигидро-5Н-дибензо- а, с -циклогептен5-ОН-1-ИЛ-ОКСИ)-2-метилпропионовой кислоты. К раствору 0,92 г натрия в 100 мл этилового спирта, поочередно прибавляют 9 г 1-окси10,11-дигидро-5Н-дибенза- а, -циклогетеноиа-5 и 7,8 г сложного этилового эфира абромизомасляной кислоты. После 6-часового кипения в вакууме доводят до более концентрированного состояния и остаток обрабптывают водой и простым эфиром. Концентрированный эфирный экстракт кристаллизуется при растирании с лигроином. Отсасывают, сушат и получают 8 г этилового эфира 2-(10,11-дигидро-5Н - дибензо - о, d}циклогентен-5-он-1-ил-окси)-2 - метнлпропионовой кислоты с т. пл. 130°С.

Пример 16. 2-(10,11-Дигидро-5П-дибензо- а, с -циклогептен-5-он-1-ил-оксн)-2- метилпропионовая кислота.

Сложный этиловый эфир 2-(10,11-ди.гидро5Н-дибензо- а, -циклогептен-5-он-1 - ил - окси)-2-метилпропионовой кислоты, полученный согласно примеру 15, омыляют путем одночасового кипячения с этанольным раствором едкого натра и получают после обычной обработки 5,5 г (45% от теоретического) 2-( 10,11дигидро-5И-дибеизо- а, dj-циклогептен - 5-он1-ил-окси)-2 - метилпропионовой кислоты с т. пл. 100°С (ледяная уксусная кислота).

Предмет изобретения

Способ получения трициклических нроизводных а-оксикарбоновых кислот общей формулы I

t о-с-соов

X - связь, этиленовая, или оксаэтиленовая группа, Ri, R2 и Нз--атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

П,

8

где X имеет указанные значения, нодвергают взаимодействию с реакционноспособными сложными эфирами формулы III

у-с-соокэ

в,

где RI и R2 имеют указанные значения, Rg - алкил с 1-3 атомами углерода и Y - реакционноспособный остаток, например атом галогеиа, при нагревании в растворителе в присутствии основания и выделяют целевой продукт, где Ra - алкил с 1-3 атомами углерода, или переводят его в продукт, где Нз- атом водорода, или переводят в соль обычными приемами.