серная или соляная, причем предпочтительюй является 1-5М HoSO/; при этом луч1пе iie примепять азотной кнслоты., Для отщепления воды Применимы также йод, фос юрокспхлорид, хлористый тионил. хлористые алкил- или арилсульфоиплы, такие как хлористый метансульфоиил или бензосульфонил, или же твердая неорганическая кислота или кислота Льюиса, такая как бисульфат калия, борная кислота, окись алю1МНЕия или двуокись кремния. При ирнменении фосфороксихлорида, хлористого тиоиила или хлористого алкилили арилсульфонила реакцию взаимодействия проводят предпочтительно в присзтствии связываюнцего кислоту средства, наиример низшего третичного алкиламина, такого как триэтиламин. При применении одного из этих отщепляющих воду средств или же твердой неорганической кислоты и. кислоты Льюиса реакцию взаимодействия предпочтительно осуществляют в инертЕо: 1 органическом растворителе, иаиример углеводороде - бензоле пли толуоле. Реакцию целесообразно проводить при температурах от 50°С до температуры :;ипеиия реакционной смеси, предпочтительно при кипении. Продолжительность взаимодействия 1-24 ч, иредпочтительно 1 - 4 ч.
Целевой продукт выделяют известным способом в свободном иди в виде соли - хлоргидрата, сульфата, фосфата, сукцината, бензолсульфоната или .малеата, а также в виде изомеров, которые разделяют известными методами на оптически активные антиподы.
П р и м ер 1. (2-диметиламипоэтил)-|3оксифеиэтил -Л-метилбензамид.
Оснащенный мещалкой, канельной вороикой, обратным холодильником и газовнускной трубкой, реакционный сосуд выдерживают в атмосфере азота, загружая при комнатиой температуре 40,4 г (0, моль) о-.метил-//-метилбензамида, а также 250 мл безводного тетрагидрофуоана. Затем сосуд охлаждают на ледяной бане до внутренней темнератзфы 5°С. Размешивание прекращают, добавляют по канлям 360 мл 1,6 М к-литийбутила (0,616 моль) в гексане в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 8°С. Полученную при этом красную дилитиевую соль еще в течение 1 ч размешивают при 5°С, ноеле чего реакционный сосуд погружают в ванну из сухого льда-ацетона, охлаждая до внутренней температуры -30°С. В охлажденную реакциониую смесь по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 49,7 г (0,28 моль) 3-диметиламинонрониофенона в 140 мл безводного тетрагидрофурапа, поддерживая температуру в днаназоне от -30 до -20°С. Полученную реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают прн -25°С, затем температуре дают в течение .1 ч подняться до - 10С, после чего исходную смесь обрабатывают 200 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, поддерживая температуру ниже 0°С. Образовавщнйся при этом
- Р - оксифенэтил -А-мстилбен: ам 1д и т. пл. 139,5-140,
Г1 р и м е р 2. 3- (2-Диметиламикоэтил) -3,4д;)Г;;дро-3-феии;1изок марин.
В оснащенную мешалкой, обратным холодильником и внхскным газонроводом колбу в атмосфере азота добавляют при комнатной температуре 16,3 г (0,05 моль) 2-|р-(2-диметиламииоэтил) - З-оксифенэтил -Л - метилбензампда, а также 170 мл о-дихлорбензола. Затем реакционную смесь перемешивают и в течение 8 ч разогревают до температуры кипений. Избыточный о-дихлорбеизол отгоняют в вакууме, полученное масло перекристаллизовывают из простого эфира, получая 3-(2-диметиламинозтил)-3,4-дигидро -3 - феиилизокумарии с т. ил. 95,0-95,5°С.
Пример 3. 10-(2-Диметилал нног тнл -10, 11-дигидро-5-метилен - 5Н - дибензо(а,)циклогептен.
а)Хлоргидрат 2- р- (2-диметиламиноэтпл) фенэти.т -бензойной кислоты.
Раствор 14,75 г (0,05 моль) 3-(2-диметнламиг:оэтил)-3,4 - дигидро-3-феиилизокумарина в 150 .мл этанола, содержащий 1 г 10%-ного падлпдня на угле, при 3,5 кг/см и комнатной температуре гндрируют до ноглощения 1 экв. водорода. Смесь затем фильтруют и упаривают, нолучая хлоргидрат (2-диметиламиноэтил -фенилэтил -бензойной кислоты с т. пл. 152--154°С.
б)10-(2-Диметила1Миноэтил)-10,11 - дигидро-5П-дибензо(а,й)циклогентен - 5 - он - хлоргндрат.
Смесь из 14,75 г (0,05 моль) хлоргидрат 2-((2-днметнламиноэтил)-фенэтил - бензойной кнслоты в течение 6 ч разогревают до 110°С, после чего смеси дают охладиться до комнатной температуры и затем, размешивая, выли;зают на размельченный лед. Полученный раствор подщелачивают -нрн охлаждении льдом КОН, затем экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлорнстого метилена нромывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в изонропаноле, обрабатывая его затем газообразным хлористым водородом. Осадок отфильтровывают и нерекристаллизовывают из изопропанола, получают 10(2-днметнламнноэтил)-10,11-днгидро-5Н - дибензо(а,()циклогентен - 5 - он - хлоргидрат с т. пл. 188-190°С.
Тем же способом, но применяя 1 экв. двуххлористого железа вместо нолифосфорной кнслоты, получают этот же продукт.
Аналогичным способом получают тот же продукт, исходя из двуххлористого железа и хлорида 2-(3 - (2 - диметнламиноэтнл) - фенэтил -бензойной кислоты.
Аналогично, но применяя 16,3 г этилового сложного эфира (2-диметиламиноэтнл) фенэтил -бензойной кислоты вместо 14,75 г хлоргидрата 2- р- (2-диметиламиноэтил) -фенэтил -бензойной кислоты, получают тот же продукт.
в)10-{2-Ди.л1етиламиноэтил) - 10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо (a,d) циклогептен-5-ол.
Расгвор 19,4 г (0,07 моль) 10-(2-диметкламиноэткл)-10,11 - дигидро-5Н - дибензо{а,й) циклогептен-5-она в 200 мл дизтнлового выдерживают в атмосфере азота и охлаждают до -5°С. В полученный раствор затем по каплям добавляют 70 мл 1,5 н. литийметила (0,105 моль) в диэтиловом эфире, перемешивая и поддерживая температуру пиже 0°С. Через 15 мин после окончания добавления реакцию взаимодействия -прекраидают добавлением 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Органический слой отделяют, экстрагируют насыиденным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из хлористого метилена/метанола (1/1); получают 10-(2-диметиламиноэтил) - 10,11-дигидро-5-метил - 5Н - дибензо(а,й)циклогептен - 5ол, т. пл. 161,5-162°С.
Аналогично приведенному выше способу, но с применением соответствующего количества хлористого метилена вместо литийметила при комнатной температуре, а не при 0°С, н продолжительности реакции 3 ч, а не 15 мин, получают тот же продукт.
г)10-(2-Диметпламп1-1Оэтил) 10,11 - дигидро-5-метилен-5Н-дибензо (a,d) циклогептен.
Смесь 8 г (0,027 моль) 10-(2-диметиламиноэтил)-10,11 - дигидро-5-метил - 5Н - дибензо (а.1)циклогептен-5-ола и 250 мл 2 М H2SO4 в течение 2 ч разогревают в ледяной ванне, после чего добавлением твердой КОН подщелачивают. Затем экстрагируют хлористым метиленом, экстракт хлористого метилена промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток перегоняют при 140°С (0,5 мм рт. ст.), образовавшийся при это.м дистиллят растворяют в этаноле и обрабатывают малеиповой кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диэтилового эфира/этанола (1/1), получают 10-(2-диметиламиноэтил)-10, 11 -дигидро-5- метилен - 5Н - дибензо (a,d) циклогептен в виде соли малеииовой кислоты, т. пл. 171 -172°С.
Аналогично приведенному выше способу и с применением соответствующего количества двуххлористого железа вместо серной кислоты получают тот же продукт.
Пример 4. 2- р - (2 - Диметиламиноэтил) фенэтил -бензойная кислота.
В хорошо размешиваемую взвесь 45 г порошкообразного цинка, 90 мл концентрированной гидроокиси аммония, 45 мл воды и 2 мл сульфата меди выдерживают прп 80°С, затем добавляют 14,75 г (0,05 1моль) 3-(2-диметиламиноэтил)-3,4-дигидро - 3-фенилизокумарина Б 50 мл этанола в течение нриблизительно получаса. Образовавшуюся смесь за полчаса разогревают до , одновремепно медленно вводя поток аммиачного газа. Смесь отфильтровывают в горячем виде, твердые вещества тщательно промывают 100 м/; гор51чей гидроокиси аммония. Фильтраты соединяют, охлаждают и осторожно иодк:1сля10: концентрированной соляной кислотой; получают (2-диметилампноэтил)фепэтил -бензойную кислот}, хлоргидрат которой плавится при 152-154°С.
Пример 5. Эт 1ловый сложный эфир (2-дпметиламиноэтпл) -фенэтил - бензойной к;;слоты.
РастБОр 29,7 г (0,1 моль) 2-Г|3-(2-диметилал иноэт;1л)-фензт1;л - бензойной кислоты в 200 этанола насыщают газообразным хлористым водородом, образовавшуюся смесь в течение IS ч разогревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют простым эфиj;o. ;i 2н. гидроокисью натрин. Эфирный экстракт высушивают н упаривают в вакуул е. получают этиловый сложный эфир (2-диметилам П105тил) - фенэтил - бензойной кислоты.
П р и м ер 6. 10-(2-Диметиламиноэтил)-10, 11-днгидро-5-метилен-5П - дибензо (0,) - циклогептен.
В смесь 5 г 0-(2-днметиламиноэтил) 10,11дигидро-5-метилен-5Н - дибензо (a,d) циклогептенмалеата в 150 мл хлористого метилена добавляют 50 мл 2 н. гидроокиси натрия. Смесь взбалтывают, хлористый метилен высушивают, отфильтровывают и упаривают в вакууме, получают 10-(2-диметиламиноэтил)-10, 11-дпгидро-5-метилен-5Н - дибензо (а,й ) циклогептен.
Пример 7. Аналогично получают следующие соединения:
а)10-(2-Диметиламиноэтил) - 10,11-дигидро-2,7-дпфтор-5 - метилен - 5Н - дибензо (a,rf) цпклогептенмалеат;
б)10-(2-диметпламиноэтил) - 10,11-дигидро-7-фтор-5-метилен - 5Н - дибензо (а,й)циклогептенмалеат, т. пл. 148,5 (до 149,5°С);
в)10- (2-диэтилаМиноэтил) 10,11-дигидро - 5 метилен-5П-дибензо (a.d) циклогептен.
Предмет изобретения
Способ получения замещенных дибензоциклогептенов общей формулы I
где RI - водород, алкил или алкоксил - каждый с I-3 атомами углерода, или фтор; R2 - водород, алкил или алкоксил - каж7
дый с 1-3 атомами фторметил;
Ra и R алкил с
атомами пли их солей, отличающийся соединения общей формулы П
НО
8
где RI, R2, Rs и R4 имеют указанные выще значения, подвергают дегидратации обычными методами с последующим выделением целевого продукта известным снособом в виде осиозания или соли.
Приоритет по признаку:
06.02.72, где
RI находится в 2-положеиии;
Rs находится в 7-положенин.
20.11.72, где Ri иаходитея в 3-положении, и если R2 не находится в 7-ноложении, то Ri может также находиться в 2-иоложении; R2 находится в 8-ноложении, и если Ri не находится в 2-Ноложенпи, то R2 может также находиться В 7-иоложеннн.
