Изобретение относится к области получения новых производных д«бензо Ь,/ азепина, которые могут найти применение IB фармацевтической промышленности. Известно, что оксимы при действии металлов или спиртовых растворов щелочных металлов восстанавливаются до аминов. Использование общеизвестной реакции для получения соединений азепипового ряда привело к получению новых производных днгидро-10,11Дибензо Ь,/ азепина, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью. Предлагаемый способ получения производных дигидро-10,11-дибензо &,|Р азепина общей формулы где Ri - водород, или алкил с 1-5 С; X - один из которых обозначает хлора, другие - водород. атом или их солей, или четвертичных аммониевых солей, заключается в том, что окспм общей формулы X R, X X Л I i )t подвергают восстановлению, например амальгамой натрия. В качестве восстанавливающего агента можно использовать также натрий в первичном алифатическом спирте, содержащем 2-6 атомов углерода, например в бутаноле. При каталитическом восстановлении используют катализатор, например никель Ренея, и процесс ведут в нейтральной пли щелочной среде. Полученные целевые продукты могут быть выделены в виде основания пли их переводят в соли или четвертичные аммониевые соли известными приемами. Пример 1. Раствор 6,9 г З-хлор-5-метил11-оксимино - 10,11 - дигидродибензо Ь,/ азеппна в 152 см этанола я 7,6 см дистиллированной воды обрабатывают 234 г 3%-ной амальгамы натрия при 70°С в течение 7 час. Реакционную среду во время реакции делают
буферной с рН 8-9 добавлением чистой уксусной кислоты. Реакционную смесь разбавляют 100 см дистиллированной воды и регенерированную ртуть выводят из сферы реакции декантацией. Этанол выпаривают при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют, добавляя 100 см дистиллированной воды и 30 сж 5 н. гидроокиси натрия, три раза экстрагируют эфиром при общем объеме эфира 300 см . Эфирные растворы 2 раза экстрагируют в целом 100 см водного раствора 1 н. метансульфокислоты, затем 30 см дистиллированной воды. Собранные кислые водные растворы подщелачивают, добавляя 5н. гидроокиси натрия. Высаленное масло три раза экстрапфуют эфиром общим объемом 300 см. Объединенные эфирные растворы три раза промывают дистиллированной водой общим объемом 90 слг, обрабатывают 0,1 г древесного угля, сушат над карбонатом калия и концентрируют. Маслянистый остаток (6,0 г) растворяют в 12 см безводного этанола; полученный раствор прибавляют к кипящему раствору 2,7 г фумаровой кислоты в 32 см безводного этанола. После 4 час охлаждения при 20° С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 7 см ледяного этанола, затем 2 раза эфиром, общим объемом 15 см, и сушат в ва1кууме при 20 мм рт. ст. Получают 6,0 г фумарата 3-хлор-5-метил-11амино-10,11-дигидродибензо &,/ азепина, плавящегося при 247°С.
Пример 2. Раствор 2,85 г 4-хлор-5-метил11-оксимино - 10,11 - дигидродибензо 6,/ азепина в 62 см этанола и 3,1 см дистиллированной воды обрабатывают 64 г 3%-ной амальгамы натрия при 70°С в течение 5 час. Реакционную среду делают буферной во время протекания реакции с рН 8-9 добавлением 5,5 см в целом чистой уксусмой кислоты. После охлаждения реакционной смеси дополнительно прибавляют 250 см дистиллированной воды и 40 см 2 н. водного раствора метансульфокислоты. Регенерированную ртуть декантируют. Мутный водный кислый раствор нромывают 3 раза эфиром общим объемом 90 см, затем подщелачивают, прибавляя 15 см 10 н. натрового щелока. Высаленное масло три раза экстрагируют эфиром общим объемом 150 см. Объединенные эфирные растворы промывают 50 см дистиллированной воды, обрабатывают 0,1 г древесного угля (растительной сажи), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 2,5 г 4-хлор-5-метил-11-амино-10,11-дигидpo6eH3o &,f азепина, плавящегося при 106- 108°С. Продукт может быть очищен (т. пл. 108°С) при перекристаллизации из окиси изопронила.
П1ример 3. Раствор 25,9 г 1-хлор-5-метил10-оксимино - 10,11 - дигидродибензо 6,/ азепина в 600 см этанола и 30 см дистиллированной воды обрабатывают при 70°С 590 г 3%-яой амальгамы натрия в течение 7 час. Реакционную смесь в процессе реакции делают буферной с рН 8-9, добавляя чистую уксусную кислоту. Реакционную смесь дополнительно разбавляют 250 см дистиллированной водой и регенерировавшуюся ртуть декантируют. Этанол упаривают при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют 500 сж дистиллированной воды и 50 см 5н. гидроокиси натрия. Высаленное масло два раза экстрагируют эфиром обшим объемом 400 см. Эфирные растворы экстрагируют 200 см 2N ледяного водного раствора метансульфокислоты, затем 100 см 0,1 н. водного раствора метансульфокислоты и 2 раза дистиллированной водой обшим объемом 200 слг. Объединенные кислые водные растворы подщелачивают добавлением 5 н. гидроокиси натрия. Высаленное масло 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 300 см . Объединенные эфирные растворы 3 раза промывают дистиллированной водой общим объемом 180 сж, обрабатывают растительной сажей в количестве 0,1 г, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (21,2 г; т. пл. 70°С) растворяют в 25 см кипяшей окиси изопронила. После 18 час охлаждения при 2°С выделившиеся кристаллы отсасывают, 3 раза промывают ледяной окисью изопропила общим объемом 18 см и сушат в вакуу.ме 20 мм рт. ст. Получают 15 г 1-хлор-5-метил10-а.мино - 10,11 - дигидродибензо Ь,/ азепина, плавящегося при 73°С.
Пример 4. Раствор 36,0 г 2-хлор-5-метил10-оксимино - 10,11 - дигидробензо 6 азепина в 935 см этанола и 46,8 слг дистиллированной воды обрабатывают при 70°С 825 г 3%,-ной амальгамы натрия в течение 5 час. Реакционную среду в процессе реакции делают буферной с рН 8-9, добавляя 60 см чистой уксусной кислоты. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 1600 сж дистиллированной воды и 1000 см 2 н. водного раствора метансульфокислоты. Регенерированную ртуть декантируют. Мутный водный кислый раствор два раза промывают эфиром общим объемом 1500 сж, потом подщелачивают добавлением Юн. гидроокиси натрия. Высланное масло два раза экстрагируют эфиром общим объемом 800 сж Объединенные эфирные растворы 2 раза промывают дистиллированной водой общим объемом 1200 см, обрабатывают 0,2 г растительной сажи, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток (31,5 г, т. пл. 101 -103° С) растворяют в 340 сж кипящей окиси изопропила и фильтруют полученный раствор. После охлаждения фильтрата нри 2°С в течение 16 час выделившиеся кристаллы отсасывают, 2 раза промывают ледяной окисью изопропила общим объемом 34 сж и сушат в вакууме при 20 мм рт. ст. Получают 22,5 г 2-хлор-5-метил10-амино - 10,11 - дигидродибензо 6,/ азепина плавящегося нри 102-103°С.
Пример 5. Раствор 8,2 г З-хлор-5-метил10-оксимино - 10,11 - дигидродибензо 6,f азепина в 185 см этанола и 9,2 сж дистиллированной воды обрабатывают 277 г 3%-ной амальгамы натрия в течение 7 час при 70°С. РеаКционную среду делают буферной с рН 8-9, добавляя во время реакции чистую уксусную кислоту. К реакционной смеси прибавляют 70 cf/ дистиллированной аоды и ртуть, регенерировавшуюся во время реакции, декантируют. Выпаривают этанол при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют, добавляя 150 см дистиллированной воды и 15 см 5н. гидроокисп натрия и три раза экстрагируют эфиром общим объемом 350 см. Объединенные эфирные растворы экстрагируют 100 см ледяным и 1 н. водным раствором метансульфокислоты, затем 40 сж 0,1 н. водного раст-вора мета«сульфокислоты, потом 3 раза дистиллированной водой общим объемом 120 см. Объединенные кислые водные растворы разбавляют 300 см дистиллированной воды и подщелачивают, добавляя 10 н. гидроокись натрия. Высаленное масло 3 раза экстрагируют эфиром общим объемом 400 слг. Объединенные эфирные растворы 3 раза промывают дистиллированной водой общим объемом 210 сж, обрабатывают 0,2 г растительной сажи, сущат над карбонатом калия и концентрируют. Маслянистый остаток (7,0 г) растворяют в 20 сн кипящей окиси изопропила. После 2 час охлаждения при 2°С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 2 раза ледяной окисью изопропила общим объемом 10 см и сушат в вакууме при 20 мм, рт. ст. Получают 6,6 г З-хлор-5-метил-10-амино - 10,11 - дигид1родибензо 6,/ азепина, плавящегося при 93°С.
Пример 6. Раствор 10,3 г 2-хлор-5-метил11-оксимино - 10,11 - дигидродибензо 6,азепина в 220 см этанола и 11 см дистиллированной воды обрабатывают 232 г амальгамы натрия при 70°С в течение 6 час. Реакционную смесь делают буферной с рН 8-9, добавляя во время реакции 20 см чистой у-ксусной кислоты. Реакционную смесь разбавляют 150 см дистиллированной воды и регенерировавщуюся ртуть декантируют. Этанол выпаривают при уменьшенном давлении. Полученную водную суспензию разбавляют, добавляя 150 см 1 н. гидроокиси натрия, и 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 300 сл. Эфирные растворы экстрагируют 100 см 1 н. водного раствора метансульфокислоты, затем
2раза дистиллированной водой общим объемом 60 см. Объединенные кислые водные растворы подщелачивают добавлением 10 н. гидроокиси натрия. Высаленное масло два раза экстрагируют анестезирующим эфиром общим объемом 300 см. Объединенные эфирные растворы промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции два раза общим объемом 60 сж, обрабатывают 0,1 г растительной сажи, сущат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток (8,7 г, т. пл. 100-105° С) растворяют в 110 см кипящей окиси изопропила. После
3час охлаждения при 2° С выделивщиеся
кристаллы отсасывают, три раза промывают ледяной окисью изопропила общим объемом 45 слг и сушат в вакууме 20 мм рт. ст. Получают 7,0 г 2-хлор-5-метил-11-амино-10,11-дигидробензо Ь,/ азвпина, плавящегося при 105° С.
Пример 7. Раствор 5,3 г 4-хлор-5-метил10-оксамино - 10,11 - дигидродибензо &,/ азепина в 100 cf этанола и 5 см дистиллированной воды обрабатывают 120 г 3%-ной амальгамы натрия при 70°С в течение 3 час. Прибавляют 5 см чистой уксусной кислоты и греют еще 2 час при 70°С. Реакционную смесь разбавляют 30 см дистиллированной воды и
регенерированную ртуть декантируют. Этанол выпаривают при уменьшенном давлении. Полученную щелочную водную суспензию разбавляют добавлением 150 см дистиллированной воды и 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 180 см. Эфирные растворы 2 раза экстрагируют 1 н. ледяным водным раствором метансульфокислоты общим объемом 100 см. Объединенные кислые водные растворы подщелачивают, добавляя 30 см
Юн. гидроокиси натрия. Высаленное масло 2 раза экстрагируют эфиром общим объемом 160 слг. Объединенные эфирные растворы промывают 80 см дистиллированной воды, обрабатывают 0,1 г растительной сажи, сушат
над карбонатом калия и концентрируют. Остаток (4,8 г) растворяют в 25 см безводного этанола. К полученному этанольному раствору прибавляют 5,0 см эфирного раствора соляной кислоты (содержащего 3,6 моль/л). После часа охлаждения при 2°С выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают 8 сл1 ледяного безводного этанола, потом 2 раза безводным эфиром общим объемом 30 см и сущат в вакууме при 20 Л1М рт. ст. Получают
4,6 г солянокислого 4-хлор-5-метил-10-амино10,11-дигидродибензо Ь,/ азеппна, плавящегося при 275-278°С.
Предмет изобретения
Способ получения производных дигпдро10,11-дибензо & азепина общей формулы
где RI - водород или а.ткил с 1-5 С;
X - один из которых обозначает атом хлора, другие - водорода
или их солей, или четвертичных аммониевых солей, отличаю цийся тем, что оксим общей
формулы
X X
подвергают восстановлению, например амальгамой натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль или четвертичные аммониевые соли известными приемами.
