Способ получения производных 3-амино-2-пиразолина Советский патент 1975 года по МПК C07D49/12 

повышенной температуре. Алкилы R - R могут быть прямыми илИ разветвленными группами, имеющими предпочтительно 1-7 атомов углерода, могут иметь один или более заместителей, выбранных из атомов галогена, амино-, алкиламино-, диалкилами«о-, нптро-, окси- или арильной (например, фенильной) группы. Особенно подходящими замещенными алкильными группами R являются дифенилалкильные группы. В качестве арильных групп могут быть моноциклические или полициклическис ароматические радикалы, например фенил или нафтил, или гетероарильные радикалы, например ниридил. Арильное кольцо может иметь один или более заместителей, выбранных из атомов галогена, например хлор или бром, нитро-, алкил- (например, метил или этил), алкокси(например, метокси- или этокси-), аминоалкила1мино- или диалкиламипогруппы. Циклоалкильные группы могут иметь предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например циклопентил или циклогексил. В качестве аралкильных групп могут быть алкильные группы с 1-5 атомами углерода, замещенные ароматическим радикалом, например бензилом или р-фенилэтилом. Арильная часть аралкильной группы может иметь один пли более заместителей, указанных при определении арильных групп. В качестве ацильных радикалов R могут быть ацильные радикалы алифатических карбоновых кислот с 6-10 атомами углерода или их производные, «апример ацетил, пронионил, оксибензоил, бензоил или р-пиперидинопропионильные радикалы, или ацильные радикалы гетероциклических кислот, например никотиновой или ИЗОНИКОТИН01ВОЙ кислоты. Соединения формулы I, где R обозначает атом водорода, можно подвергать N-ацилировапию, которое проводят предпочтительно при действии галоидангидридов кислот, особенно хлорангидридов, или ангидридов кислот. Соединения фор.мулы I, где R обозначает ацильный радикал, можно переводить методом дезацияирования в соответствующие соединения формулы I, где R обозначает атом водорода. Процесс можно проводить предпочтительно при взаимодействии ацильного производного формулы I с основанием. В качестве оснований продпочтительно использовать гидроокиси щеличных металлов, например гидроокись натрия. Реакцию можно проводить предпочтительно в присутствии органического растворителя, например алифатического спирта, преимущественно этанола. Соединения формулы I можно превращать в их соли, образуемые неорганическими кислотами, напри.мер соляной, бромистоводородной, серной, азотной кислотой, или органическими кислотами, например уксусной, молочной, виннокаменной, малеиновой, фумаровой, никотиновой кислотой. Соли получают известными методами, предпочтительно взаимодействием соединения формулы I с эквивалентны.м количеством соответствующей кислоты в присутствии органического растворителя. Пример 1. Получение амидоксима ,р-фениламинопропионовой кислоты. 26,5 г (0,182 моль) ,р-фенила.минопропионитрила растворяют в 150 мл этанола, после чего добавляют раствор 28,6 г хлоргидрата гидроксиламипа, 30,4 г кислого карбоната натрия и 50 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течекие 8 ч, после чего спирт отгоняют и к остатку добавляют 200 мл воды. При легко.м помешивании образуется маслянистый продукт, который становится вскоре кристаллическим. Получают 26,2 г амидоксима ,р-фениламинопропионовой кислоты с т. пл. 88-92°С. Температура плавления не изменяется после перекристаллиза.ции из смеси (1:1) этилацетата и петролейного эфира. Выход 80%. Вычислено, %: С 60,30; Н 7,32; -N 23,45. CsHiaNsO. Найдено, %: С 60,6; Н 7,43; N 23,7. Примеры 2-3. Соединения, приведенные в табл. 1, получают в соответствии с процессом, описанным в примере 1. П р и м е р 4. Получение 1-(3,3-дифенилпропил)-3-амиНО-Л -лиразолина. Смесь 1,99 г (0,0062 моль) 1-(3,3-дифенил пропил) - 3- амино - Д -пиразолинацетильного производного, 20 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 20 мл 96%-ного этанола нагревают до кипения в течение 3 ч. Чистый желтый раствор охлаждают, после чего выпавшие в осадок иглообразные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат под инфракрасной лампой. Получают 1,61 г 1 - (3,3-дифенилпропил) -3-амино-:А -пиразолина ст. пл. 159-16ГС. После перекристаллизации температура плавления повышается да 163-165°С. Выход 92%. Таблица i

Вычислено, %: С 77,37; Н 7,50; N 15,13.

Cl8H2iN3.

Найдено, %: С 77,17; Н 7,42; N 15,34.

Основание переводят в дигидрохлорид с Помощью этанола, содержащего соляную кислоту, т. пл. 160°С.

Вычислено, %: С1 20,10; С 61,40; Н 6,58; N 11,92.

Ci8H23N3Cl2.

Найдено, %: С1 20,33; С 61,54; Н 6,50; N 11,86.

Примеры 5-9. Соединения, приведенные в табл. 2, получают аналогично процессу, онисзЕпюму в примере 4.

Лцнлыюе производное формулы I

р-Пиперидинопропиопильное производное 1-(3,3-дифенил пропил)-3-ами11о-А -пиразолин;| Ацетильное производное 1-беизил-3-амипо-42-ииразолнна

Ацетильное производное (ЗД- диметоксифенил)эгил - 3- амино-Л-пиразолнна

Ацетильное производное 1-циклогексил-3-амино-Л2-пиразолина

Ацетилпроизводное 1-н-бутил-3-aминo-Л -пиpaзoлинaПример 10. Получение ацетильного производного 1-(3,3-дифенилнропил)-3-а.мино-А -пиразолина. 24 г (0,08 моль) амидаксима р-(3,3-дифснилпропила.ми.но)-пропионовой кислоты смешивают с раствором 19,92 г этилацетата (0,24 моль) и 350 мл безводного этанола и горячую смесь выливают в раствор этнлата натрия, приготовленный, из 1,84 г натрия и 50 мл без1водного этаиола. Реакционную смесь кипятят в течение 8 ч, после чего спирт отгоняют, к остатку добавляют 200 мл воды Н смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и уиаривают. К оставше.муся маслу желтого цвета (21,6 г) добавляют 20 мл этанола. 1,7 г амидоксимного исходного вещества выпадает в осадок в форме кристаллов (т. нл. 157-160°С). После стояния из водной фазы выпадает в осадок еще некоторое количество амидокси.много исходного вещества (4,15 г), т. пл. 157-160°С. Спиртовой фильтрат упаривают в вакууме. Оставшийся смолообразный продукт стаиовится кристаллическим при легком помешивании. Получают ацетильное производное 1-(3,3-дифенилпропил)-3-амиио-А2-пиразолииа с т. пл. 88-92°С. Выход 75%.

Примеры II -16. Соединения, приведенные в табл. 3, приготавливают в соответствии с методом, описанным в примере 10.

Пример 17. Получение амидоксима Р- (3,3-дифеннлнропиламино) -нропионовой кислоты.

26,44 г (0,1 моль) |р-(3,3-дифенилпронила.мино)-пропис:нитрила растворяют в 100 мл этаиола, после чего добавляют раствор 14 г хлоргидрата гидроксиламина, 16,8 г кислого карбоната натрия и 5 мл воды. Реакционную смесь кипятят на водяной бане в течение 4 ч, после чего спирт отгоняют в вакууме, водный остаток смешивают с 200 мл воды, выпавший

Таблица 2

Амннопроизводное

Т. пл., °С формулы I

163-165 (из 96%1 - (3,3 - Дифенилпропил) - 3 ного этанола) мино-А -пиразолин

73-80 (из цикло1 -Беизил-З-амино-А -пиразогексана), гидрохлоинрид 238 (из безводного этанола)

1 (3,4 - Днметоксифеннл) 158-160 (из этилацетата), хлоргидраг .мино-А -ппразол11н 182-185 (из 96%-ного этаиола)

1-Циклогексил-3-ами110-А -пи

86-88 (из циклогексана), гидрохлоазолинрид 33 (из безводного этанола)

65-70 (из петро1-н-Бутил-3-ампно-А2-пиразоленного эфира), гидрохлорид 147 (из безводного этанола) в осадок продукт фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 29 г неочищенного амидоксима р-(3,3-дифенилпронплампно1 -пронионовой кислоты, т. пл. 155-158°С. Выход 97%. Сырой продукт можно использовгпъ для дальнейшей реакции без очистки. После перекристаллизации из этанола техшература плавления поднимается до 158-160°С.. ВычислеиЬ, %: N 14,13. CjgHasNaO. Найдено, %: N 13,97. Основание можно превращать в дигидрохлорид с помощью , содержащего соляную кислоту, т. пл. 209-21 ГС. С 58,40; Н 6,81; Вычислено, С1 19,15. C.gHasCbNaO. Найдено, %: С 58,42; Н 7,00; X 11,17; С1 19,02. Примеры 18-21. Соединения, ириведенпые в табл. 4, получают в соответствии с процессом, описанным в примере 17. Пример 22. Получение р-(3,3-Дифе1 ИЛнропиламино) -проиионитрила. К 211,3 г (1,0 моль) 3,3-дифеиилпропилпмина добавляют 53,1 г (1,0 моль) rxpiKiciiirrрила при неремпииплнии и охл/жд -пи ; поТаблица 3

Исходный питрил

S сх

с

(3,4 - Дил(етоксифеипл)-этил -ами11опропио11итрил

З-Бензиламинопропиоинтрил

3 - Циклогексиламипопропионитрил

3-к - Бутиламипопропиопитрил

дой в течение 1 ч и раствор нагревают на водяной бане в течение 8 ч. Полу 1еннын густой раствор (264 г) охлаждают.

Получают |3- (3,3 - дифениллрониламнпо) -нронионитрил с т. пл. 54°С, т. кип. 195 - 197°С (0,1 мм рт. ст.). Сырой нитрил мож-но нримеиять для дальнейшей реакции без очистки.

Вычислено, %: С 82,10; Н 7,67; N 10,64.

C|8H2oN2.

Найдено, %: С 81,86; Н 7,44; N 10,56. Пример 23. Из 3-(п-хлора11илин)-пропионитрила нолучают амидоксим 3-(/г-хлоранилин)-.пронионовой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 12.

При-мер 24. Получение амидоксима 3-(4-додециламин) -лропионовой кислоты.

Раствор 20,8 г хлоргидрата гидроксиламина и 25,2 г бикарбоната натрия в 60 мл воды добавляют к раствору 34,3 г (0,144 моль)

Таблица 4

Полумецныц амидоксим

Т. пл., °С формулы III

Амидоксим (3,4-ди.метоксифеиил) - этил - а1 гинопропио11овой кислоты

Амидоксим 3-бсизиламинопроииоиовой кислоты

Амидоксим З-циклогексиламииопропионовой кислоты

Амидоксим 3-я-бутиламииопропионовой кислоты

н-додециламинопронионитрила в 120 мл 96%-иого этанола. Смесь наг эевают с обратным холодильником в течение 6 ч. Выпавшие в осадО К при охлаждении кристаллы отфильтровьгвают в вакууме, промывают водой и сушат. Получают 28 г (0,103 моль) амидоксима 3-(н-додециламин)-лропноновой кислоты с т. пл. 85-88°С.

Пример 25. Получение амидоксима 3-(р-нафтиламин)-пропионовой кислоты.

86,7 г (0,45 моль) 3-(р-нафтиламип)-пронионитрила растворяют в 400 мл 96%-ного этанола и к раствору добавляют раствор 65 г хлоргидрата гидроксиламина и 80 г бикарбоната натрия в 200 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Выпавшие в осадок при охлаждении кристаллы отфильтровывают в вакууме и промьгвают водой. После перекристаллизации получают

94,2 г (0,41 моль) амидоКсима 3-(р-нафтил9

амин)-П ропионовой кислоты, бесцветного продукта с т. пл. 148 - 150°С. Выход 94%.

Пример 26. Получение ацетильного производного 1-(н-додецил)-3-амино-А -ниразолина.

Раствор 10,85 г (0,04 моль) амидоксима ;3-(н-додециламин)-:пропионовой кислоты и 9,96 г (0,12 Моль) этилацетата в 20 мл безводного этанола добавляют к раствору 0,92 г натрия в 30 мл безводного этанола. После нагревания смеси с обратным холодильником в течение 8 ч отгоняют этанол и добавляют 80 мл воды. Образовавшееся масло экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, вьшаривают и остаточное масло обрабатывают смесью бензола с петролейным эфиром. Получают 6,70 г (0,023 моль) ацетильного производного 1-н-додецил-3-амино-Д2-пиразолина в форме кристаллов белого цвета, т. пл. 45-50 С. После перекристаллизации из петролейного эфира температура плавления не изменяется. Выход 75%.

Пример 27. Получение 1-(3,4-диметоксифенилэтил)-3-амино-Л2-пиразолина.

Раствор 8 г (0,03 моль) амидоксима 3- (3,4-диметоксифенилэтиламин) -пропионовой кислоты и 8,65 г (0,06 моль) этилового эфира капроновой кислоты в 70 мл безводного этанола смешивают с раствором 0,69 г (0,03 моль) натрия в безводном этаноле. Смесь кипятят IB течение 8 ч, а затем отгоняют этанол, к остатку добавляют 20 мл воды и раствор экстрагируют трижды 20 мл хлороформа; экстракт сушат и выпаривают. Получают 6,70 г (0,027 моль) 1 (3,4-диметоксифенилэтил)-3-амино-Л -пиразолина. с т. пл. 142 152С. Выход 89%. После перекристаллизации из смеси этилацетата с петролейным эфиром температура плавления повышается до 158-160°С. Продукт идентичен продукту примера 18.

Пример 28. Получение (3,4-диметоксифенил) -этил -3-амино-А -Пиразоли«а.

26,73 г (0,1 моль) амидоксима (3,4-диметоксифенил - этил) -амино - пропионовой кислоты и 30,36 г (0,2 моль) этилового эфира бензойной кислоты растворяют в 200 мл безводного этанола. Этот раствор добавляют к раствору, полученному из 2,3 г (0,1 моль) натрия и 200 мл безводного этанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. После отгонки этанола к остатку добавляют 200 мл воды и экстрагируют трижды 20 мл хлороформа. Экстракт сушат и выпаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира. Получают 16,9 г (0,068 моль) (3,4-диметоксифенил)-эти«т -3-амино-А -пиразолина с т. пл. 150-154°С. Выход 68%. Продукт идентичен продукту примера 18.

Пример 29. Получение 1-н-додецил-З-амино-А -пиразолина.

2,95 г (0,01 моль) ацетилпроизводного Ьн-додецил-З-амино-А -пиразолина кипятят в

470960

10

течение 3 ч со смесью 20 мл I н. раствора гидроокиси натрия н 20 мл 96%-ного этанола. После отгонки этанола образовавшиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 2,00 г (0,007 моль) 1-н-додецил-З-амино-А -пиразолина с т. пл. 74-78°С. Выход 70%.

Пример 30. Получение ацетильного производного (3,4-диметоксифенил)-этил -3амино-А -пиразолина.

0,5 г (0,002 моль) (3,4-диметоксифенил)

-этил -3-амино-А2-;пиразолина растворяют в

20 мл бензола и к раствору добавляют 0,24 г

(0,002 моль) уксусного ангидрида. Смесь нагревают на водяной бане в течение 30 мин, а затем отгоняют бензол. После перекристаллизации из этилацетата получают 0,4 г (0,00137 моль) ацетильного производного

(3,4-диметоксифенил) -этил -3 - амино-А пиразолина. Выход 68%. Продукт идентичен соединению примера 25.

Предмет изобретения 1- Способ получения производных 3-амино-А -пиразолина формулы 1, находящихся в таутомерных формах а-в:

R

R

R

CH

i I

CH-R H-N N CH-K / / /

NH-Й

г-к

(f) Is)

где R обозначает незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную, аралкильную или арильную группу;

R и R обозначают атом водорода или незамещенную или замещенную алкильную группу; .

R обозначает атом водорода или ацильный радикал,

или их солей, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, соединение формулы II

I I R-:NH-C-C-C-NHj

I I 11

н н

где R - R имеют указанные значения,

или его соль, под1вергают взаимодействию со сложным эфиром формулы III

,R6 - 6 - R

где RS обозначает ацильный радикал и R алкильную группу,

в присутствии алкоголята щелочного или щелочноземельного металла, например этиnлата йатрия, в среде спирта, например этилового, и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в соль обычными приемами. 12 2. Способ по а. 1, отличающийся те.«, чти, взаимодействие проводят при повышенной температуре,