Способ получения производных 3-амино- -пиразолина Советский патент 1975 года по МПК C07D49/10 

и их солей, заключающийся в том, что динение общей формулы

RI Kg I I R-NH-dR-tiH-C-NH Ш)

N-OK4

где :R, Ri и R2 имеют приведенные значения, а R4 - водород или адильный радикал,

или его соль подвергают взаимодействию с ацилирующим средством и в том случае, если это желательно, соединение формулы 1 (где Кз - атом водорода) подвергают адилированию или же, если желательно, соединение формулы 1 (где Rs - ацильный радикал) переводят посредством дезадилирования в соответствующее соединение той же формулы (где R4 - водород), при желании полученное делевое соединение переводят в соль или высвобождают его из соли.

В качестве характерных значений для R-Rs и когда они Обозначают алкильную группу, могут быть упомянуты прямые и разветвленные алкильные группы, имеющие предпочтительно 1-7 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил). Алкильные группы могут иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атомов галогена (например, хлор или бром), амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, окси и арильной (например, фенильной) групп. Особенно подходящими замещенными алкильными группами R являются дифенилалкильные группы.

Арильная группа - монодиклический или полидиклический ароматический. радикал (фенил или нафтил). Арильное кольдо может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген (например, хлор или бром), нитро, алкил (например, метил или этил), алкокси (например, метокси или этокси), амино, алкиламино и диалкиламино. Эта группа включает также гетероарильные радикалы, например пиридил.

Циклоалкильная группа - группы, содержащие предпочтительно углеродных атомов, такие как диклопентил или диклогексил.

Аралкильная группа - алкильные группы, имеющие 1-5 углеродных атомов, замещенные ароматическим кольдом (например, бензил или Р-ФСНИЛЭТИЛ). Арильная часть аралкильной группы может иметь один или более заместителей, указанных при определении арильных групп.

Особенно полезными соединениями формулы 1 являются те производные, у которых R- ал1кильная группа, имеющая 1-4 углеродных атома, диклоалкильная группа, имеющая 5- 6 углеродных атомов, нитрофенил, метилфенил, бензил или диметоксифенэтил или фенильная группа; Ri и Rs - водород; Rs - адетил, иропионил, оксиоснзоил или р-пиперидинопронионильная группа.

в качестве подходящего значения Ra, когда он оОозначает адильный радикал органической карбоновой кислоты, могут быть упомянуты адильные радикалы, происходящие из алифатических карбоновых кислот, имеющих Ь- 10 углеродных атомов, и замещенные производные их (например, адетил, пропионил,

оксиоензоил, оензоил или (i-пиперидино-пропионильные группы). Адильные радикалы могут также происходить из гетеродиклических кислот, таких как никотиновая или изоникотиновая кислота.

(олями соединений формулы 1 могут быть аддитивные соли кислот, ооразуемые неорганическими кислотами (.например, соляной, оромистоводородной, серной, азотной кислотой и проч.; или органическими кислотами

(,наприме,р, уксусной, молочной, виннокаменной, малеиновой, фумаровой, никотиновой кислотами и проч.).

Соединениями формулы 1 являются следующие производные: 1-(я-нитро-фенил)-3-аминод- -пиразолин; 1-(/г-толил)-3-амино-Д -пиразолин; 1-(3,3-дифенил-пропил)-3-амино-А -пиразолин; 1-бензйл-З-амино-А -пиразолин; -12(а,4-(Диметоксифенил) - - амино-А -пиразолйн; 1-диклогексил-З-амино-А -пиразолин; 1-н-бутил-З-амино - А -пиразолин; адетильные производные 1 - (3,3-дифенил-пропил) -3-аминоД -пиразолина; р-пиперидино - пропионильные произвольные 1-(3,3-дифенил-пропил)-3-амино-А -пиразолина; производное салидиловой кислоты и 1-(3,3-дифенил)-пропил-3-амино-А пиразолйна; адетильное производное 1-бензил-3-амино-А -пиразолина; адетильное производное (3,4-диметокси - фенил)-этил -3амино-А -пиразолина, 1-диклогексил-З-аминоА -2-пиразолин-адетильное производное 1-кбутил-З-амино-А -пиразолина и их соли.

.Соединения формулы 1, полученные таким образом, у которых Rs - водород, могут превращаться в соответствующие адильные производные, N-адйЛйрованне может осуществляться с помощью известных методов адилирования, предпочтительно при использовании галоидангидридов кислоты, особенно хлорангидридов или ангидридов кислот.

Соединения формулы 1, у которых Rs - адил, могут превращаться в соответствующие соединения той же формулы, у которых Ra -

водород. Реакдия может проводиться посредством известных методов дезадилирования. Она может протекать предпочтительно при обработке адильного производного основанием. Для этой дели предпочтительно могут

применяться гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия. Реакдйя может выполняться предпочтительно в присутствии органического растворителя. Подходящими органическими растворителями являются алифатические спирты, например этанол.

Амидоксимные исходные вещества формулы II можно получить с хорошими выходами взаимодействием нитрила формулы III

EI Ко

Г I (Н-С11-(« 1Ш)

где R - R2 имеют указанные значения,

с гидроксиламином. Нитрилы формулы III получают неизвестными способами, например взаимодействием соответствующего амина с акрилонитрилом или (З-галоиднит.рила с амином.

Соединения формулы I, полученные таким образоМ, при которых Кз - водород, могут подвергаться N-апилированию. Реакция осуществляется по известным методам, предпочтительно при использовании галоидангидридов кислот. Таким образом получают соединения формулы I, в которой RS - ацильный радикал органической карбоновой кислоты.

Соединения формулы I, полученные таким образом, могут превращаться в их соли, образуемые неорганическими или органическими кислотами. Образование солей может осуществляться по известным методам, предпочтительно взаимодействием соединения формулы I в присутствии органического растворителя с эквивалентным количеством соответствующей кислоты.

Пример 1. 1,79 г (0,01 моля) аминоксима р-фенил-амино-пропионовой кислоты растПример

Нитрил формулы 1И

З-(п-Нитро-анилино-)пропионитрил

3-(п-Метил-ан:1Лино)пропионитрил

воряют в 10 мл пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении добавляют 2,1 г хлорангидрида я-толуолсульфокислоты, так, чтобы температура не превыщала 20°С. Реак5 ционпую смесь нагревают на водяной бане в течение 3 час, после чего в вакууме испаряют пиридин. Остаток смещивают с 4 мл водного раствора гидроокиси натрия и 5 мл 96%-кого этанола. Выпавший в осадок кристаллический

0 продукт фильтруют отсасыванием и промывают до нейтральной реакции водой. После перекристаллизации из этанола получают 1,06 г 1-фенил-Э-амино-Л2-пиразолина. Выход 66%, т. пл. 168-169°С.

5

Пример 2. 26,5 г (0,182 моля) р-фениламино-пропионитрила растворяют в 150 мл этанола, после чего добавляют раствор 28,6 г хлоргидрата гидроксиламина, 30,4 г кислого карбоната натрия и 50 мл воды. Реакционную

0 смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 час, после чего спирт отгоняют и к остатку добавляют 200 мл воды. При легко-м помешивании образуется маслянистый продукт, который становится вскоре кристал5лическим. Таким образом, получают 26,2 г амидоксима р-фениламино-пропановой кислоты. Выход 90%, т. пл. 88-92°С, которая не изменяется послеперекристаллизации из смеси (1:1) этилацетатам к патролейного эфира.

Вычислено, %: С 60,3; Н 7,32; N 23,45.

CflHisNsO.

Найдено, %: С 60,6; Н 7,43; N 23,7.

Примеры 3-4. Соединения, полученные аналогично примеру 2, приведены в табл. 1.

Таблица

Т. пл., С

Амидокснм формулы II

Амидоксим 3-(л-нитроанилино)-пропиоиовон

кислоты

Амидоксим 3-(л-метиланилино)-пропионовой кислоты

Пример 5. Смесь 1,99 г (0,0062 моля) -(3,3-дифенил-пропил) - 3-амино - А -пиразолин-ацетильного производного, 20 млн н. водного раствора гидроокиси натрия и 20 мл 96%-ного этанола нагревают до кипения в течение 3 час. Чистый желтый раствор охлаждают, после чего выпавшие в осадок иглообразные кристаллы фильтруют отсасыванием, промывают водой и сушат под ИК-лампой. Таким образом получают 1,61 г 1-(3,3-дифенил-пропил)-3-амино - А -паразолина. Выход 92%, т. пл. 159-16ГС. После перекристаллизации точка плавления поднимается до 163- 165°С.

Вычислено, %: С 7,37; Н 7,50; N 15,13.

Cl8H2lN3.

Найдено, %: С 77,17; Н 7,42; N 15,34.

Основание переводят в дигидрохлорид с помощью этанола, содержащего соляную кислоту. Т. пл. 160°С, которая остается без изменения после перекристаллизации из этанола, содержащего соляную кислоту.

Вычислено, %: С1 20,1; С 61,40; Н 6,58; N 11,92. СиНгзКзСЬ.

Найдено, %; С1 20,33; С 61,5; Н 6,50; N 11,86.

Примеры 6-10. Соединения, полученные аналогично примеру 5, приведены в табл. 2,

Амино-пронзводное формулы 1

Ацильное производное формулы 1

Пример

1-(3,3-Дифен11л-пропил)-3-аминэ-Д пиразолин

1-Бензил-3-аминэ-Д -п:фазолин

(3,4-Диметоксифенил)-эт 1л -3амино-Д -пиразолнн

1-Циклогексил-З-амино-Д -пиразолин

1-н. Бутил-3-амиио-Д2-пиразолин

Ацетил-производное 1-н. бутил-310амино-Д -пиразолина

Пример II. 26,44 г (0,1 моля) р-(3,3-дифенил - пропиламино)-пропионитрила растворяют в 100 мл этанола, после чего добавляют раствор 14 г хлоргидрата гидроксиламина, 16,8 г ки-слого карбоната натрия и 50 мл воды. Реакционную смесь кипятят на водяной бане в течение 4 час. Затем спирт отгоняют в вакууме, водный остаток смешивают с 200 мл воды, выпавший в осадок п-родукт фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 29Г неочищенного амидоксима .р-(3,3-дифенил - пропиламино) - пропионовой кислоты. Выход 97%; т. пл. 155-158°С. Сырой продукт может использоваться для дальнейшей реакции без очистки. После перекристаллизации

Полученный амидоксим формулы II

Исходный нитрил формулы III

Пример

Амидоксим (3,4-диметоксифе3- 2-(3,4-Диметоксифенил-) )-этил -аминоцропионовой аминопропионитрил кислоты

Амидоксим 3-бензиламинопропио3-Бензиламинопропионитрилновой кислоты

Амидоксим 3-циклогексиламино3-Циклогексиламинопропнонитрилпропионовой кислоты

Амидоксим 3-н-бутиламинопропио3-м-Бутиламинопропионитрилновой кислоты

Пример 16. К 211,3 г (1,0 моль) 3,3-дифенил-пропиламина добавляют 53,1 г (1,0 моль) акрилонитрила при перемешивании и охлаждении водой на протяжении примерно часа. Раствор нагревают на водяной бане в течение около 8 час. Полученный густой раствор (264 г) охлаждают. -При легком помешивании получают с хорошим выходом р-(3,3-дифенил - пропиллмино)-пропилнитрил; т. пл. 54°С; т. кип. 195-197°. Сырой нитрил

Таблица 2

Т. пл., °С

163-165 (из

-нэго этанола)

73-80 (из циклогексана), гпдрохлорид 238 (из безводного этанола)

158-160 (из этилацетат хлоргидрат 182-185 (из 96%-ного этанэла)

86-88 (из циклогексана), гидрохлорид 233 (из безводного этанола)

65-70 (из петролейного эфира), гидрохлорид 147 (из безводного этанола)

из этанола точка плавления поднимается до 158-160°С.

Вычислено .N 14,13%.

CisnocNsO.

Найдено N 13,97%.

Основание может превращаться в дигидрохлорид с помощью этанола, содержащего соляную кислоту, т. пл. 209-211°С.

Вычислено,%: С 58,40; Н 6,81; N 11,3-5; С1 19,15.

CisHssCI NsO.

Пайдено, %: С 58,42; Н 7,00; N 11,17; С1 19,02.

Примеры 12-15. Соединения, получаемые по примеру 11, приведены в табл. 3. Таблица 3

Т. пл., .°С

108-110 (из этилацетата)

Хлоргидрат 167 (из 96%ного этанола)

119 (из воды)

82-85 (из этилацетата и петролейного эф| ра)

может применяться для дальнейшей реакции без очистки. Вычислено, %: С 82,10; П 7,67; N 10,64.

Cl8n2oN2Найдено, %: С 81,96; Н 7,44; N 10,56.

Пример 17. 2,79 г (0,01 моля) амидокс.има р- (3,3-дифенил-пропиламино) -пропионовой кислоты растворяют в 15 мл безводного пиридина, после чего добавляют 2,1 г (0,011 моля

хлорангидрида л-толуол-сульфокислоты при

комнатной температуре при перемешивании и охлаждении {по каплям). После добавления реакционную смесь нагревают на водяной бане в течение 3 час и пиридин отгоняют ,в вакууме. Остаток смешивают со смесью из 10 мл н. .раствора гидроокиси- натрия и 5 мл 96%-ного этанола. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,0 г 1-(3,3-дифенил-пропил)3-амино-Д2-пиразолин.а. Выход 72%; т. пл. 159-16ГС.

Пример 18. Из 3-(пара-хлоранилин)-пропионитрила получают амидоксим 3-(парахлоранилин)-пропионоврй кислоты получают амидоксим 3- (пара-хлоранилин) -пропионовой кислоты способом, описанным в примере 2.

Пример 19. Раствор 20,8 ,г хлоргидрата гидроксилам;ина и 25,2 г бикарбоната натрия в 60 мл воды добавляют к раствору 34,3 г (0,144 моля) н-додациламйнопропионитрила в 120 мл 96%-ного этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. Выпавшие в осадок tipfi охлаждении кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и сушат. Получают 28 г (ОДОЗ моля) амидоксима З-(н-додециламин) -пропионовой кислоты, т. пл. 85-88°С.

Пример 20. 86,7 (0,45.моля) 3-(р-нафтиламин)-пропионитрила растворяют в 400 мл 96%-ного этанола и к раствору добавляют раствор 65 г хлоргидрата гидроксиламина и 80 г бикарбоната натрия в 200 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. Выпавшие в осадок при охлаждении кристаллы отфильтровывают в вакууме и промывают водой. После перекристаллизации получают 94,2 г (0,41 моля) а-мидоксима З-(р-нафтиламин)-пропионовой кислоты. Бесцветный продукт имеет т. пл. 148-150°С; выход 92%.

Пример 21. Раствор 4,6 г (0,02 моля) амидоксима-3-(р-нафтиламин) - пропионовой кислоты и 5,03 г (0,06 моля) этил ацетата в 40 мл безводного этанола добавляют к раствору 0,46 г натрия в 15 мл безводного этанола. Смесь кипятят в течение 8 час, после чего ра,створитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 3,25 г (0,0128 моля) бесцветных кристаллов. Т. пл. 10-8-112°С; выход 64%. После перекристаллизации из 96%-ного этанола получают (.р-нафтиллмин)-этил -5-метил-1,2.4-оксадиазол с т. пл. . 10-112°С.

Пример 22. 2,54 г (0,01 моля) 3- 2-Ор-нафтиламин)-этил -5-метил - 1,2,4-оксадиазола кипятят в течение 6 час в 20 мл 20.%-,ногазодного раствора гидроокиси натрия. Твердый продукт растворяют, отфильтровывают в вакууме, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. . :. Получают 1,8 г (0,0075 моля) окрашенных кристаллов 1-(8- нафт; л)3-амина-.М., пипя олина. Выход 85%; т. пл. 185-190 СГШслеперекристаллизации из метанола темлература плавления снижается до 173°С.

Пример 23. Из 3-(пара-хлор-анилинэтил)-5-метил, г 1,2,4-.оксадиазол а -способом,

описанньш в примере 1, получают 1-(царахлорфенил) - 3 - ами-но-Д - пиразолин. Т. пл. 144-146°С; выход 73%.

Пример 24. 2,79 г (0,01 моля) амидоксима Р- (3,3-дифенилпропиламин6) -пропионовйй

кислоты растворяют в 15 мл безвоДно-го пиридина и добавляют при охлаждении водой до комнатной температурьг Г,55 г хлористого бензоила (OJ011 моля). Затем реакционную смесь нагревают на водяной в течение

2 час и в вакууме Ьтгоняют пиридин. Остаток после добавления 10 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия нагревает /с обратным холодильником в течение20 час, а затем в вакууме отфильтровывают кри-сталлы. После промывки и сушки получают 1,5 г (0,054 моля) 1-(3,3-дифенилпропил) - 3-амино-А -пиразолина. Т. пл: 157-160°С; выход 54%.

Пример 25. 2,79 г (0,01 моля) амидоксима ip- (3,3-дифенилпропиламино) -пропионовой

кислоты растворяют в 15 мл безводного пи.ридина и к. раствору при охлаждении водой до комнатной температуры добавляют Г, 19 г (0,011 моля) эфира хлоругольной кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение

24 час, а затем в вакууме отгоняют пиридин. К остатку добавляют 10 мл 2 н. водно.го раствора гидроокиси натрия и кипятят в течение 8 час. Полученные кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают и сушат. Получают

1,7 г (0,068 моля) 1-(3,3-дифенилпропил)-3амино-Д2-пиразолина. Т. пл. 158-160°С; выход 68%.

(Пример 26. 2,95 г (0,01 моля) ацетилпроизводного 1-н. додецил-3-а1Мино-Д2-пиразолина кипятят в течение 3 час со смесью 20 мл н. раствора гидроокиси натрия и 20 мл 96%-ного этанола. После отгонки этанола образовавшиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают небольшим количеством

воды и сушат. Получают 2,00 г (0,007 моля) 1-н. додецил-3-а.мино-Д2-пиразолина. Т. пл. 74-78°С; выход 70%.

Пример 27. 0,5 г (0,002 моля) (3,4.1иметоксифенил)-этил -3 -амино-Д -пиразолина растворяют в 20 мл бензола и к раствору добавляют 0,24 г (0,002 моля) уксусного ангидрида. Смесь нагревают на водяной бане в течение 30 мин, а затем отгоняют бензол.

После перекристаллизации из этилацетата получают 0,4 г (0,00137 моля) ацетилпроизводного (3,4-диметоксифенил) - этил -3-амино-Д -пиразолина; выход 68%.

60

Предмет изобретения

.-1. Способ-получения производных Я-аминоД -пиразоли я обшей формулы I, которые . могут нахо;-11ься в исскольких таутомерных 65-формах:

II

B-iT-г-Bi

TSfx.,x-K2

Rg-TJ

II

KK

где R - глкильная, циклоалкильная, аралкильная или арильная группа, которые могут быть лри определенных условиях замещены;

RI и R2 - атом водорода или при определенных условиях замещенная алкильная или арильная группа-;

Ra - атом водорода или ацильный радикал органической карбоновой кислоты,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

KI Rg

I Г

R-UH-OH-m-ti-NHg Ш)

:N-OR ,

где R, RI и R2 имеют указанные значения; R4 - водород или ацильный радикал, или его соли подвергают взаимодействию с ацилирующим средством и, если желательно.

12

R-iTг-В,

(П

или К ух-S 2

КН-ЕЗ

соединение формулы I (где Rs - атом водорода) подвергают ацилированию или, если Rs - ацильный радикал, переводят посредством дезацилирования в соответствующее соединение той же формулы (где R4 - водород) и при желании полученное соединение формулы I переводят в соль известным способом.

4.Способ по п. 3, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают реакции с уксусным ангидридом, бензоилхлоридом, этилхлорформатом или хлорангидридом л-толуол-сульфокислоты.