Способ получения производных @ -(3,3-дифенилпропил)-пропилендиамина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C211/27 A61P9/06 A61P9/08 A61P9/10 A61P23/02 C07C209/60 C07C231/12 C07C233/36 

е R и R имеют вьшеуказанные значения, подвергают восстановительной конденсации в присутствии органического растворителя с карбонильным соединением общей формулы

Х

Yгде А и В - атом водорода, низшая алкильная или ацильная группы;

R и R - низшая гижильная, арильная, ария (низшая) алкильная или вместе низшая циклоалкильная группа или их солей.

Соединения вышеуказанной общей формулы (I) обладают коронарорасширяющей и антиаритмической активностью, кроме того,они оказывают местноанестезигрующее и антиадреналиновое действие.

Известно, что некоторые производные 3,3Дифенилпропиламина, например N- (3-фенилпропил)-2 - (З, 3 дифенилпропил)амина лактат(дифрил), оказывает коронарорасширяющее к гипотензивное действие 1.

Известна реакция восстановительного алкилирования первичных или вторичных аминов альдегидами или кетонами с последующим:,восстановлением промежуточных продуктов с помощью водорода в присутствии к;зтализатора или боргидрида натрия 2.

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения новых производных N-(3,3 ДИфенилпропил) пропилендиамина вышеукс1занной общей формулы (J) или их солей,, основанному на известной реакции восстановительного алкилирования и заключающемуся в том, что диамины общей формулы

X-N-CCH,):rN-T . А В

где А и В имеют вышеуказанные значения;

X - атом водорода или 3,3-ДИфенилпропильная группа;

У - атом водорода или группа

-

где одновременно х R, У R, если Х-3,3 дифенилпропил, если У-СНС |, то Х Н, У 3,3-Дифенилпропил,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Как правило, в качестве восстанавливающих агентов в предлагаемом спосбе используют водород в присутствии палладия на угле или боргидрид натрия, а в качестве растворителя - сначала бензол для азеотропной отгонки образующейся воды, а затем при гидрировании низший спирт (при необходимости с добавлением воды).

Пример К а) 80,5 г N-(3,3-дифенилпропил)-пропилен-1,3 диамина и 0,2 г фенилацетона растворяют в 500 мл бензола и нагревают до температуры кипения с насадкой для отделения воды. После отгонки бензола остаток растворяют в 500 мл этанола и гидрируют в присутствии 10 г 8|-ного палладия на угле при 70 С и при давлении 10 ати (продолжительность около 5 ч). После фильтрования и подкисления солянокислым этанолом реакционную смесь охлаждают, фильтруют и после сушки осадка получают 113 г М-(З,3-дифенилпропил)-N-(1-фенилпроПИЛ--2)-пропилен-1 ,3 диамина дигидро-хлорида. Т.пл. 236-237 С,

в) 53 г нитрила 3(3,3 дифенилпропиламино)-пропионовой кислоты гидрируют в 500 мл содержащего аммиак (0,08 г аммиака/мл) этанола в присутствии 20 г никеля Ренея при температуре и при давлении 10 ати (продолжительность реакции около k ч). После охлаждения и упаривания реакционной смеси в вакууме получают 53 г N-(3,3 дифенилпропил)-пропилен-1,3 диамина. После растворения в эфире и добавления солянокислого этанола при 20 С получают почти с теоретическим выходом дигидрохлорид. Т.пл. . 31 с) к 211,3 г 3,ЗДифенилпропиламина добавляют при перемешивании и охлаждении в течение 30 мин 53,1 г акрилонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и выдерживают в течение 5 ч на водяной бане, затем перегоняют в вакууме. Получают 2АЗ г нитрила 3-(3,3 дифенилпропиламино)пропионовой кислоты. Температура кипения при 1 мм рт.ст. Т. пл. . Пример 2. 8,0 г Н-(3,3-Дифенилпропил)-пропилен-1,3-Диамина и ,0 г фенилацетона растворяют в 50 м бензола в течение 4 ч с насадкой для водоотделения до температуры кипения. После отгонки бензола остаток растворяют при перемешивании при 2535°С в 1 мл воды и 30 мл метанола и обрабатывают 1,5 г боргидрида натрия в течение 40 мин. Затем выдерживают смесь при температуре 35°С в течение 4 ч. Метанол отгоняют и остаток раст воряют в водном растворе соляной кис лоты. После экстракции эфиром водную фазу подщелачивают, экстрагируют бен золом и после сушки раствора бензол отгоняют. Получают 6,9 г Н-(3,3-дифенилпропил)-м-(1-фенилпропил-2)-пропилен-1,3 диамина. Из 3,86 г основания при помощи 2,32 г малеиновой кислоты образуется дималеат. Т. пл. . «, Пример 3. 13, г М-(3,3-ДИфенилпропил)-пропилен-1,3-Диамина и 6,0 г ацетофенона растворяют в 80 мл бензола и раствор нагревают в течени А- ч до кипения. После отгонки бензол остаток растворяют в 200 мл этанола и гидрируют в присутствии 30 г го палладия на угле при 80С и давлении 15 ати (продолжительность реак ции около 2й ч). После фильтрования. упаривания раствора и добавления к о татку солянокислого этанола получают 19,5 г N-(3,3-Дифенилпропил)- -|-(1-фенилэтил)-пропилен-1,3 диамина гидрохлорида. Т.пл. 223-225 С. Пример 4. 3, г М-(3,3-Дифенилпропил)-пропилен-1,3-диамина и ,9 г циклогесанона растворяют в 80 мл бензола и раствор нагревают в течение 4 ч до кипения. После отгонк бензола остаток растворяют в 200 мл этанола и гидрируют в присутствии 5 8 -ного палладия на угле при 80 С и давлении 10 ати. После фильтрования 8 и упаривания реакционной смеси получают из остатка 1б г N-(З,3 дифенилпропил)-N-циклогексилпропилен-1,3-диамина дигидрохлорида. Т.пл. 260 С. Пример 5. 31 г М-{3,3-ДИфенилпропил)-М-ацетилпропилен-1 З диамина и 13, г фенилацетона нагревают с 80 мл бензола в течение Ц ч с насадкой для отделения воды. Бензол отгоняют и остаток гидрируют в растворе из 50 мл метанола и 1 мл воды с помощью k г боргидрида натрия при 25-35°С при перемешивании k ч. Метанол отгоняют и после добавления 50 мл воды получают 0 г М-(3,3-ДИфенилпропил)-М-ацетил-К-(1-фенилпропил-2)-пропилен-1,3-Диамина в виде масла. Остаток нагревают с соляной кислотой до кипения в течение 15 ч. После отгонки соляной кислоты и перекристаллизации из этанола получают N-(3,3-Дифенилпропил)-М-(1-фенилпропил-2)-пропилен-1,3-Диамина дигидрохлорид с Т.пл. . Пример 6. 10,5г 3.3 дифенилпропионового альдегида и г N-(1-фенилпропил-2)-1,3-пропилендиамина растворяют в 100 мл этанола, нагревают 30 мин до температуры кипения и после этого гидрируют при давлении 10 ати в присутствии палладия на угле. По окончании поглощения водорода реакционную смесь фильтруют, раствор упаривают, остаток растворяют в эфире и обрабатывают этанолом, насыщенным хлористым водородом, Полученную соль перекристаллизовывают из этанола. Получают N(3,3-дифёнилпропил)-К -(1-фенилпропил-2)-пропилен-1 3 ДИ амина дигидрохлорид. Т.пл. С,, Пример 7. 21 г 3,3 дифенилпропионового альдегида и 23, г N-(1-фенилпропил-2)-М-ацетилпропилен-1,3-Диамина растворяют в 180 мл этанола и нагревают tO мин до кипения. После добавления 2 мл воды реакционную смесь гидрируют при перемешивании в течение ч при 30-35 0 с помощью k г боргидрида натрия. Спирт отгоняют и остающийся N-(3,3-Дифенилпропил)-М -(1-фенилпропил-2)-М-ацетилпропилен- 1 , 3-диамин нагревают до температуры кипения с 200 мл 10%-ной соляной кислоты в течение 16 ч. Соляную кислоту отгоняют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полу чают N-(З, З-Дифенилпропил) -(1-фен«лпропил 2)-пропилен° 1 ,3 Диамина дигидрохлорид с т,пл. 23+-235 С. Предлагаемые соединения могут использоваться для лечения заболеваний сердца в качестве препарата,ускоряю щего коронарное кровообращение,и как противоаритмическое средство. Их осо бенно ценным свойством является легкая растворимость солей этих соеди686нений и хорошая всасываемость. Предлагаемые соединения в отношении силы действия и продолжительности действия, значительно превосходят иэвестные препараты аналогичного действия, такие как папаверин и при этом обладают низкой токсичностью. Эффективные дозы у мышей составляют ЕД о 48(32,2-70,6) мг/кг при подкожном введении.

Способ получения производных N-