ле чего полученные таким образом отдельные изомеры восстанавливают дибораном в инертном органическом растворителе.
Первую стадию способа осуществляют, применяя в качестве восстановителя гидрид щелочного металла, предпочтительно боргидрид щелочного металла, такой, как литийборгидрид или натрийборгидрид, или же с помощью литийалюминийгидрида. В качестве растворителя применимы углеводороды - бензол, толуол или ксилол, простые эфиры - диэтиловый эфир, тетрагидрофураи или диоксан и (при проведеиии восстановления не с иомощью боргидрида) низшие алканолы. Способ целесообразно осуществлять при температуре от -70 до -|-80°С, предпочтительно от -70 до -40°С с применением более сильнодействующих гидридов щелочных металлов и при 20-30°С в случае исиользования боргидридов щелочных металлов. Продолжительность реакции взаимодействия может быть 1-5 час. Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере инертного газа, нанример в атмосфере азота, аргона или гелия.
Первая стадия дает смесь двух изомеров, род которых зависит от исходных изомеров соединения общей формулы II. Поэтому при применении с(-изомера получают изомерные формы didz, а также di/2- Если же исходить из / изомвра, то обр.азуется смесь изомерных форм lidz и /1/2.
Полученную смесь изомеров следует разделить во второй стадии способа на отдельные изомеры, что осуществляют общеизвестными способами, например хроматографией на колонне.
Пример 1. Изомеры 1- (а-окси-п-хлорфенилэтил) -1- (г-хлорфенил)-2,3-дигидроизоиндола.
а. 1- (п-хлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусная кислота.
В оснащенную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой колбу загружают в атмосфере азота 13 г гидрида натрия в 250 мл безводного диметилформамида. В исходную смесь затем по каплям добавляют 136 г 1- (п-хлорфенил) -3-этокси-1Н-изоиндола в 500 мл абсолютного диметилформамида. По окончании добавления смесь 2 час размешивают при комнатиой температуре, после чего в нее добавляют по каплям 77,5 г метилбромацетата. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель удаляют путем перегонки под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, полученную но разделении фаз органическую фазу растворяют в 850 мл метанола, разогревая ее 2 час вместе с 750 мл 2 и. соляной кислоты на водяной баие. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, остаток растворяют в 2 н. гидроокиси натрия. После этого экстрагируют простым эфиром из водного раствора путем добавлеПИЯ 2 н. соляной кислоты выделяют рацемическую смесь ( + ) и (-) изомеров 1-(п-хлорфенил) -3-оксоизоиндолин уксусной кислоты; т. пл. 234-236°С.
В 222 г полученной описанным выше способом рацемической смеси в 2500 мл метанола добавляют 295,0 г бруцина в 800 мл метанола. Из раствора выпадает 260 г твердого комплекса, который отфильтровывают, взвещивают в 500 мл метаиола и подкисляют 160 мл 2 н. соляной кислоты. При охлаждении выкристаллизовывается ( + )-кислота, которую затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из метапола; т. пл. 216-
217°С; +253°С.
Раствор, содержащий (-)-кислоту, связанную с бруцином Б виде комплекса, упаривают с получением масла, которое после этого растворяют в метаноле, и обрабатывают
2 н. соляной кислотой. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 215-216°С; а о - 244°.
Б. (-f)-, а также (-)-3-(п-хлорфенацил)-3- (п-хлорфенил) -фталимидин (соединение
И).
30 г лолучелной «а стадии А способа (-1-)-кислоты обрабатывают 60 мл хлористого тиснила в атмосфере азота в 300 мл дихлорэтана, а также 5 каплями диметилформамида.
Смесь после этого размешивают 30 мин при 50-60°С, затем растворитель удаляют под пониженным давлением. Сырой хлорангидрид растворяют в 100 мл дихлорэтана, в полученный раствор добавляют 48 г хлорбензола.
Смесь охлаждают до -50°С, затем в нее добавляют 26 г хлорпстого ал1бминия в малепьких количествах. Смесь выдерживают 2 час при этой температуре, затем дают медленно нагреться до комнатной температуры. Исходную реакционную смесь после этого выливают на лед, экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором карбоната натрия, высушивают н упаривают. Сырой продукт растворяют в хлористом метилене, добавляя
затем простой эфир; при этом образуется мутная смесь. В смесь добавляют центр кристаллизации, после чего выкристаллизовывается: ( + )-3- (п-хлорфенил) -3- («-хлорфенил)-фталимидин; т. пл. 171 - 172°С;
(-)-3-(п-хлорфенацил) -3- (п-хлорфенил)-фталимидин; т. пл. 170-172°С; а л- 331°. Получают вышеприведенным способом и путем хроматографирования на силикагеле, применяя, однако, при этом вместо ( + ) -1- (п-хлорфенил) -3-оксоизоиидолинуксусной кислоты соответствующее количество (-) -1- (п-хлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусной кислоты.
В. Изомеры 3- (а-окси-;г-хлорфенэтил) -3-/ -хлорфени.м) -3-фталимндииа (соединение ПП.
В 25 г ( + ) -3- (п-хлорфенацил) -3- (п-хлорфенил) -3-фталимидина в 500 мл абсолютного этанола в атмосфере азота добавляют при охлаждении ледяной ванной 3,0 г
натрийборгидрида. Смесь размешивают 3 час при комнатной темпер-ятуре, после чего растворитель отгоняют под пониженным давлением, а остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой до нейтральной реакции и высуп1ивают над карбонатом калия. Растворитель отгоняют, оставшийся сырой продукт хроматографируют силикагелем. При этом вначале хроматографируют бензолом, а затем, с возрастающим количеством хлороформа, в беизольном растворе. Образуется { + )-изомер; т. пл. 231-233°С; ) +182°.
Продолжением элюирования посредством хлороформа достигают образования второго (-Ь)-изомера со значением +79°.
Аналогично описанному выше способу, но применяя (-) -3- («-хлорфенацил) -3- («-хлорфенил) -фталимидина вместо (-1-) -изомера, получают (-) -3- (а-окси-я-хлорфенэтил) -3- (л-хлорфенил) -фталимидин; т. пл. 231-233°С; 184°.
Продолжением элюирования с помощью хлороформа и здесь достигают образования второго изомера, а именно (-)-изомера со значением fa о - 79°.
Г. Изомеры I- (а-окси-«-хлорфенэтил) -1-/г-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндолина.
Раствор 4,5 г (-)-3- (а-окси-п-хлорфенэтил) -3-я-хлорфенил) -3-фталимидина; - 184°; в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают льдом, зателМ восстанавливают 30 мл 1 М днборана в тетрагидрофурановом растворе. Смесь два дня выдерживают при 7°С, носле чего растворитель отгопяют, а продукт растворяют в хлористом метилене. Затем промывают карбонатом натрия н водой, высушивают над карбонатом кальция, получая по хроматографировании вышеприведенным способом с номощью бензола и хлороформа (-)изомер названного соединения со значением 7Г.
Восстанавливая полученный на стадии В способа ( + )-изомер со значением а о+184°, получают соответствующий (-f) -1- (а-окси-я-хлорфенэтил) -1- (л-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндол со значением +65°.
При повторении вышеописанного способа с использованием полученных по стадии В способа изомеров со значением +79°, а также 79°, получают изомеры соединения со значением 60° или а о+59°.
Эти продукты по всей вероятности не оказывают формакологического действия.
Пример 2. Аналогично примеру 1 стадий А-Г с применением соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения:
3 - (я-фторфеп;1цпл) - 3 - {/г-.хлорфеггил) -с|1талимнлина;
3- (л-метоксифеиацил -3- («-хлорфенил)-фталнмидина;
3- (л-трифторметнлфепацил) -3- (/ьхлорфенил) -фталимидпна;
3- (3,4-дихлорфепацил) -3- («-хлорфеннл)-фталнмиднна;
3- («-метилфенанил) -3- (//-хлорфенил)-фталнмиднна;
3- (rt-хлорфенацил) -З-фенилфталлмндина и
З-(я-хлорфенацил) -3- (3,4-дихлорфенил)-фталимидина, причем через хлорапгпдриды.
3.Изомеры:
3- (а-оксифенэтил) -3- (/г-фхлорфепил)фталимидина;
3 - (а-окси-п-фторфенэтнл) -3- (/г-хлорфенил) -фталимидина;
3- (а-окси-л-метоксифенэтил) -3- (л-хлорфенил) -фталимидина;
3- (а-окси-л-трифторметилфенэтил) -3- (л-хлорфенил) -фталимидина;
3- (а-окси-3,4-дихлорфенэтил) -3- (л-хлорфенил)-фталимидина;
3- (а-окси-л-метилфенэтил) -3- (л-хлорфенил)-фталимидина;
3- (а-оски-л-хлорфенэтил) -3-фенилфталимидина и
3- (а-окси-л-хлорфенэтил) -3- (3,4-дихлорфенил) -фталнмидина.
4.Изомеры:
1- (а-оксифенэтил1 -1- (л-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола;
I- (к-окси-л-фторфеиэтнл) -1- (/г-хлорфе ннл) -2,3-днгидроизонндола;
1- (ос-окси-л-метоксифенэтил) -1- (/г-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола;
1- (сс-окси-л-трифторметилфеизтил) -1- (л-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола;
1- (сс-окси-3,4-дихлорфенэтил) -1- (/г-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола; 1- (а-окси-л-метилфенэтил) -1- (/7-хлорфенил) -2,3-дигидронзоиндола;
1- (а-окси-л-хлорфенэтил) -1- (3,4-дихлорфенил)- 2,3-дигидроизоиндолп и
1- (а-окси-л-хлорфенэтил) -1- (3,4-лпхлорфенил) -2,3-дигидроизонндола.
Предмет изобретения
55 1- Способ получения изомеров 1- (к-окснфенэтил) -1-фенил-2,3-дигидроизо 1ндолов общей формулы I
1.Рацематы, а также ( + )- и -изомеры:
1-фенил-З-оксоизоиндолуксусной кислоты и 1- (3,4-дихлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусной кислоты.
2.( + )- и (-)-изомеры:
3-фенацил-З- (л-хлорфеиил) -фталимидина; где Ri и R2 могут быть одинаковы или различны 1 означают каждый водород, фтор или хлор; RS и R4 могут быть одинаковыми илн различными I означают каждый водород, фтор, хлор, алкил илн алкокси с 1-4 атомами С или трифторметил, причем заместители Rj и R4 ие могут одновременно означать трифторметил, отличающийся тем, что онтический изомер соединения общей формулы II где RI, Ra, Rs R-i имеют вышеуказанное значение, восстаиавливают гидридом щелочного металла, полученную прн этом смесь изомеров соедипег1ии обп1,ей формулы III 10 1Г) (i 23 где RI, R2, Ra н R4 имеют вышеуказанное значение, разделяют на отдельные изомеры и восстанавливают с номощью диборана в инертном органическом растворителе. 2.Снособ по н. 1, отличающийся тем, что восстановление оптического изомера соединения общей формулы II осуществляют с полющью боргидрида щелочного металла в атмосфере инертного газа ири темнературе 20- ЗОС в присутствии углеводорода, простого эфира нлн низшего алканола в качестве растворителя. 3.Способ но н. 1, отличающийся тем, что восстановление изомера соединения общей формулы III осуществляют при температуре от -70 до +80°С в углеводороде илн простом эфире в качестве растворителя.
