Изобретение относится к новому способу получения производных 2,3-дигидро-5Н-имида30 2,1-а изоиндола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ нолучения нроизводных 2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола, заключающийся в восстановлении 9Ь-февил - 1, 2,3,9Ь-тетрагидро-5Н-имидазо 2,1-а - изоинДОЛ-5-ОНОВ в производные 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола с последующим окислением последних до производных 5-окси-2,3-дигидро-5И-имидазо 2,1-а изоиндола. Недостатком этого способа является нестабильность исходных соединений, что приводит к образованию значительного количества побочных продуктов, затрудняющих очистку и снижающих качество целевого продукта.
Предлагается способ получения соединений общей формулы I
R
где R, RI, R2, Кз, R4 и Rs - одинаковые или различные и обозначают каждый водород, хлор или фтор;
Re - водород или фтор с тем ограничением, что не больще двух из заместителей Ra, Rt, RS и Re и не больше трех из заместителей R, RI, R2, Rs, R4, Rs и Re имеют другое значение, чем водород,
или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
Н
Re OC,HS
где R - Re имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции обмена с азиридинийтетрафторборатом и полученное при этом соединение общей формулы П1
где R - Re имеют вышеуказанные значения, окисляют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его
R
RU о
кислотио-аддитивьшх солей известьыми приемами.
Реакцию обмена соединений общей формулы II с азиридииийтетрафторборатом целесообразно проводить в инертном при реакционных условиях органическом растворителе, например в бензоле, толуоле или ксилоле, при отсутствии кислорода, в атмосфере инертного газа, например азота, при 20-100°С, лучше при температуре кипения реакционной смеси. Длительность реакции 1-8 час. Полученные соединения общей формулы П1 можно выделить известными приемами, например экстракцией днэтиловым эфиром, продукт выделить в виде соли, например, обработкой эфирного раствора хлористым водородом и очистить полученную соль перекристаллизацией. Для дальнейщей реакции целесообразно использовать соединения общей формулы III в эфирном растворе. Полученные по выщеуказанному способу соли соединений общей формулы III можно при необходимости нревратить в свободные основания известными приемами, например обработкой щелочами.
Окисление соединений общей формулы П1 можно проводить с помощью известных окислителей, иапример перекиси водорода или кислорода, или воздуха, в инертном при реакционных условиях органическом растворителе, например диэтиловом эфире. Предпочтительнее выщеуказанный экстракт соединений обшей формулы П1 в диэтиловом эфире обрабатывать воздухом или кислородом в течение 2-10 дней. Можно также соединения общей формулы III растворить в инертном органическом растворителе, например низщем спирте, в частности метаноле или этаноле, и через полученный раствор пропустить воздух или кислород. При этом уже после 4 час можно обнаружить образование соединений общей формулы I. Температура окисления должна быть 20-45°С, предпочтительнее 20-25°С.
Исходные соединения общей формулы II можно получить реакцией обмена соединения общей формулы IV
где R-Re имеют выщеуказанные значения, с триэтилоксонийтетрафторборатом, которую обычно проводят в инертном органическом растворителе, например хлорированном углеводороде, в частности метиленхлориде, при температуре между 15 и 40С в течение 2-16 ча.с. Полученные соединения общей формулы II можно затем выделить известными приемами, например экстракцией диэтиловым эфиром и испарением экстракта, и очистить перекристаллизацией. Соединения общей формулы IV или известны, или могут быть получены но известным способа.м из известных исходных соединений.
Полученные по предлагаемому способу соединения общих формул I и III представляют собой при комнатной температуре масляпистые, аморфные или кристаллизующиеся основные соединения, которые можно перевести в их кислотно-аддитивные соли реакцией обмена с надлежащими органическими или неорганическими кислотами, например янтарной, бензойной, уксусной, малеиновой, г-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой или соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной.
По предлагаемому способу используют стабильные и более доступные, чем в известном способе, исходные продукты, благодаря чему целевой продукт получают в более чистом виде.
Пример. 5 - («-хлорфенил) - 5 - окси - 2, 3 - дигидро - 5Н-имидазо 2,1-а изоиндол.
а). 21 г кристаллического триэтилоксонийтетрафторбората, полученного из 23 г бортрифтордиэфирата и 11 г эпихлоргидрина, растворяют в 100 мл абсолютного метнленхлорида, после чего прибавляют 21 г З-(п-хлорфенил)-фталимидина и образовавщуюся реакционную смесь неремещивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор вносят в 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, затем экстрагируют 500 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт сущат. Растворитель испаряют и сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексап (1:1). Полученный 1-(п-хлорфенил)-3-этокси-1Н-изои1{дол плавится при 102 103° С,
Аналогично .южио получить 1-(3,4-дихлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндол (т. пл.82-84°С) и 1-фенил-3-этокси-1Н-изоиндол (т. пл. 93-
94°С).
б). 1 г 1-(п-хлорфенил)-3-этокси-1Н-изонндола и 2 г смоченного метиленхлоридом (содержащим 0,66 г сухой соли) азирпдниинтетрафторбората кипятят с обратным холодильником в 25 мл абсолютного толуола в течение 2 час в атмосфере азота. Полученн ю смесь выливают в 25 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия и экстрагируют диэтилэфнром. Часть эфирного раствора обрабатываЕОт воздухом в течение 6 суток при комнатной темнературе. Полученный сырой продукт нерекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан (1:1) и получают 5-(п-хлорфенил)-5-окси-2,3-днгидро-5К-имилазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 198-199°С. Остальную часть эфирного раствора обрабатывают хлористым водородом и при этом получают 5-(п-хлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо - 2,1-о изоиндол-гидрохлоРИД, т. пл. 280°С (с разл.). Аналогично описанному в вышеуказанном примере, заменяя 3-(«-хлорфенил)-фталимидип эквивалентным количеством соответствующего фталимида, получают: 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 197-199°С, из 3-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол а; 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 198-199°С, из 3-(д-фторфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(п-фторфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-(л-фторфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 5 - (3,4 - дихлорфенил) - 5 - оксн - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо- 2,1-а изоиндол, т. пл. 200-20ГС, из 3-(3,4-дихлорфенил)-фталимидина через 1-(3,4-дихлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндол и 5-(3,4-дихлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1 -а изоиндол; 5- (лг-хлорфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,}-а изоиндол, т. пл. 208-210°С, из 3-(лг-хлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(,и-хлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-(ж-хлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 6- хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро -5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 224-226°С, из 4-хлор-З-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-7-хлор-1Н-изоиндола и 6-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 5 - (ж-фторфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро -5Н-имидазо 2,1- изоиндол, т. пл. 200-203°С, из 3-(лг-фторфепил)-фталимидина через -(м-фторфенил)-3-этокси-1Н-изоиндол и 5-(уИ-фторфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2, 1-а изоиндол; 5 - (3,5 - дихлорфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. .207-209°С, из 3-(3,5-дихлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(3,5-дихлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 5-(3,5 - дихлорфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1 -а изоиндола; /,8 - днхлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 195-198°С, из 5,6-дихлор-З-фенилфталимидина через 1-фенил-3-этокси-5,6-дихлор-1Н-изоиндол и 7,8-дихлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Нимидазо 2.1 -а изоиндол; 5 - (/г-хлорфенил) - 7,8 - дихлор - 5 - окси - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 185-190°С, из 5,6-дихлор-3-(п-хлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1-(л-хлорфенил)-3-этокси-5,6-дихлор-1Н-изоиндола и 7,8-дихлор-5-(и-фторфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 8 - хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро -5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 210-215°С, из 6-хлор-З-фепилфталимидина через 1-фенил3-этокси-5-хлор-1Н-изоиидол и 8-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1 -а изоиндол; 7 - хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 197- 202°С, из 5-хлор-З-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-З-этокси-6-хлор-1Н-изоиндола и 7-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола; 7 - фтор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндол, т. пл. 206-208°С, из 5-фтор-З-фенилфталимидина через 1-фенил3-этокси-6-фтор-1Н-изоиндол и 7-фтор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1 -а изоиндол; Пред мет изобретен и я 1. Способ получения производных 2,3-дигидро-5Н-имидазо 2,1-а изоиндола общей формхлы I где R, RI, Rs, Rs, R4 и Rs - одинаковые или различные и обозначают каждый водород, хлор или фтор; Ra - водород или фтор С тем ограничением, что не больше двух из заместителей Rs, R4, Rs и Re и не больше трех из заместителей R, Ri, R2, Rs, R4, R5 и Rs имеют другое значение, чем водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П
Н
Re ОС,Н5
где R и Re имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции обмена с азиридинийтетрафторборатом и полученное при этом соединение общей формулы III
R«
где R-Re имеют вышеуказанные значения.
окисляют с последующим выделением целевого цродукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивных солей известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обмена с азиридинийтетрафторборатом проводят без доступа кислорода.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обмена проводят в инертном органическом растворителе при 20-ЮОС.
4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление проводят в инертном органическом растворителе посредством перекиси водорода или кислорода, или воздуха при 20-100°С.
