Способ получения производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров Советский патент 1982 года по МПК C07C215/34 A61K31/138 A61K31/5375 A61P25/24 C07C217/30 C07C217/34 

или их солей, который заключается в том, что лзктам формулы ШгГ где Ах и X имеют указанные значения атом кислорода или два атома водорода и атом кислорода, когд У - два атома водорода, или дв атоме водорода, когда У-i - атом кисл рода, восстанавливают или алюмогидри дом лития, или боргидридом натрия, или диоксиэтилалгаминатом натрия. Мор фолинил 2-содержащие метано- или эта антрацены применяют для лечения психической депрессии 1 3Целью изобретения является получен новых соединений, расширяющих арсена средств воздействия на живой организ Эта цель достигается тем, что сог ласно способу получения соединений формулы I, который заключается в том что соединение формулы где п; IL,; Rrj; R и R имеют указанные значения, восстанавливают с последующим, если необходимо, N-ал килированием или N-бензилированием с соединения формулы I, где R, и/или RC- представляют атом водорода, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения формулы I, где R4 пред ставляет собой низший, алкил или бензил, или последующей этерификацией соединения формулы I, где Ra зтом водорода, или деэтерификацией, если RJ - низший алкил, или с последующим восстановлением нитрогруппы R или R(i в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R, или R и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией .оксигруппы R или R, и выделением конечного продукта в свободной виде или в виде кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров. Для восстановления соединения формулы II можно использовать любой реагент, восстанавливающий кетон в -CHfj -группу, как например диборан, алюмогидрид лития, боргидрид натрия, пропионоксиборгидрид переходного металла и натрия (CnH COOBHgNa) и др. Восстановление осуществляют в инертном безводном растворителе, предпочтительно алифатическом, простом эфире, например серном, или тетрагидрофуране, или в смеси этих растворите ей, при температуре от ОС до температуры кипения растворителей. За счет присутствия по меньшей мере двух ассиметрических атомов углерода каждое соединение формулы I может существовать по крайней мере в виде двух различных диастереоизомеров, из которых может получиться по крайней мере четыре разных энантиомера. Примерами кислотно-аддитивных солей соединения формулы являются соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной кислотами, и соли органических кислот, например лимонной, винной, метансульфокислоты, фумаровой, яблочной и миндальной кислот. Пример 1.50, Ы-метил-2-окси-3-фенил-(2-нитр,офенокси)-пропионамида, растворенного в 1000 мл безводного тетрагидрофурана, восстанавливают до амина путем медленного добавления при 8°С мл молярного раствора диборана в тетрагидрофуране. Полученную массу кипятят с обратным холодильником, ч, охлаждают до комнатной температуры, избыток диборана разлагают метиловым спиртом и затем вновь при комнатной температуре по каплям добавляют 400 мл эфирного раствора соляной кислоты. Полученную массу выдерживают 16 ч и затем упаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают хлористым метиленом и однократно промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу затем промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого натрия в воде, сушат aд сульфатом натрия и упаривают досуха. Темное масло, образующее остаток, растворяют, в 800 мл серного эфира и добавляют 800 мл серного эфира и 1§%-ный раствор соляной кислоты в эткловом спирте. В результате получают 50,9 г N-метил-2-окси-3-(2-нитрофенокси)-3-фенилпропиламина в виде гидрохлорида от, пл. 197-203°С (выход Э). ИКспектр V (КВг):1525 см- (Ш«), 2700 см-- (NH ).

Аналогично получены все производные пропандиоламина формулы I, перечисленные в примерах 3 и .

Получение исходного соединения Н-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофе,нокси)-пропионамида.

Стадия 6,

40 г этилового эфира 2-окси-3-$е нил-3-(2-иитрофенокси)-пропионовой кислоты в 1 л 95 -ного этилового спирта и 250 мл 35%-ного метиламина выдерживают в закрытом реакторе при 40-5СРС 2 ч. Полученную массу упаривают досуха в вакууме, обрабатывают 2000 мл абсолютного этилового спирта, вновь упаривают досуха и остаток перекристадпизовы1вают из изо-пропило во го спирта.( Таким путем получают 36 г (9,2) М-метил-2-окси-3-фенил-3-(2нитрофенокси)-прюпионамида с т. пл. Тба-ТбЗ С. ИК спектр, (нуйол): }6kO см- (CON), 3300 см-1 (ОНширокая полоса); (узкая интенсивная полоса). .

Стадия 5.

В 1 л абсолютного этилового спирта, к которому добавлено Зб г безводного карбоната натрия, растворяют 66 г транс-этилглицидата и 8 г о-нитрофенола. Полученную массу перемешивают и кипятят с обратным холодильником kB ч, далее добавляют 2 г Й-нитрофейола и всю эту массу кипятят с обратным холодильником еще Зб ч, после чего упаривают досуха в вакуУме разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракт затем промывают 2 и.едким нат|эом до тех пор. пока полностью не экстрагирован избыток фенола. Полу ченную массу затем промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из серного эфира, получая 67 г (60) этилового эфира 2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты с т. пл. 129- I 131°С. ИК-спектр,,х Уйол): 1525 CM-I (NOrj), 3300 см- ((К-широкая полоса), ( ),

Стадия Ц.

К 2 г этилового эфира 2-окси-З-фе нил-3(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты, растворенного в 30 мл безводного диметилформамида, добавляют 0,78 мл метилиодида, добавляют в два (Приема 0,3 г 50 -ного гидрида натрия. Всю массу перемешивают при в течение одного часа и при комнатной Температуре также в течение одного часа, после чего вливают ее в 300 мл воды, экстрагируют серным эфиром, который после промывки насыщенным раствором хлористого натрия в воде и обезвоживания сульфатом натрия упаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2 г (9б%) этилового эфира 2-метокси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты в виде маслянистого продукта. MK-cneKTp,Vmct4 (пленка): CM-(Ct° ), 1525 CM-(NO,). ЯМР-спектр,млн.долей (CDCL): 3,2(ЗН).

Стадия 3.

Осуществляют гидрогенизацию 6,Э г этилового эфира 3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-2-метоксипропионовой кислоты, растворенной в 150 мл абсолютного спирта, на катализаторе -, палладий на угле, причем реакцию проводят при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Реакция завершается в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К оставшемуся маслу, обработанному малым количеством этилового спирта, добавляют 4 мл 18%-ной соляной кислоты в этиловом спирте. После разбавления серным эфиром получают гидрохлорид этилового эфира 3-(2-аминофенокси)-3-фенил-2-метокси-пропионовой кислоты. ИК-спектр, V dxCKBrV. 2850 см-- (ArNHj), , (ctJ ). ЯМР-спектр, млй, долей (диметилсульфоксид) 3,2А (S, ЗН), А,05 (q, 2Н), 1,21 (t, ЗН)./

Стадия 2.

К раствору 8 г этилового эфира 3-(2-аминофенокси)-3-фенил-2-меток- сипропионовой кислоты в 23%-ной соляной кислоте (11,6 мл) при -5С добавляют 30 мл воды и при непрерывном охлаждении медленно по каплям добавляют раствор 1,73 г нитрита натрия в 30 мл воды.

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают при 50 С в течение 15 мин, происходит заметное выделение азота. 79144 После экстрагирования хлористым метиленом и соответствующих промывок выпаривают досуха хлористый метилен и получают маслянистое вещество. После хроматографического разделения выделяют 4,0 г этилового эфира 3-(2-оксифено.кси)-3 фенил-2-метоксипропионовой кислоты (501). MK-cneKTp.Vvnax (CHjCi 3500 (ОН - димер, широкая полоса то см-(). Стадия 1. К раствору 9,5 г этилового эфира 3(2-оксифенокси)-З-фенил-2-метоксипропионовой кислоты в 130 мл безводного деметилформамида добавляют 4,8мл безводного карбоната натрия и затем при перемешивании по каплям добавляют 2,2 мл йодистого метила в 15 мл диметилформамида, Спустя 4,5 ч смесь выливают в 1 л воды, затем экстрагируют дважды этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты объединяют, промывают водой и обезвоживают и затем концентр 1руют при пониженном- давлении Хроматографированием на силикагеле получают 8,6 г этилового эфира 3-фенил-З-фенил-3-(2-метоксифенокси)-2-м токсипропионовой кислоты. Выход 86,8 MK-cnexTpjV (пленка): 2815 см (OCHj), 1738 см (Cto ) П р и м е р 2. К 33 г 2- ol-t2-нитрофенокси)-бензил морфолин-3-она, растворенного в 60 мл безводного тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют 16,7 мл 0,9 М раствора бороводорода в тетрагидрофуране. Массу нагревают с обратным холодильником 3 ч и по каплям добавляют при охлаждении () 3 мл метилового спирта и затем 3 мл 231-ной солян,ой кислоты. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подщелачивают и экстра гируют хлороформом. Органические экст ракты промывают до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха. В результате получают 28,6 г 2 с(,-(2-нитрофенокси)-бензил}морфолина. Выход 941. ИК-спектр:. (в хлороформе): 3320 CM-f (№), 1525 CM-(. Получение исходного соединения 2 У(2-нитрофенокси)-бензил морфолин-3 она. Стадия 6. К раствору 4,24 г К-(2-метилсуль онилоксиэтил)-3 Фенил-2-окси-3(2нитрофенокси)-пропионамида в 150 мл диметилформамида добавляют г карбоната калия. Перемешиваемую смесь выдерживают 50 ч при , затем вливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Обез- воженные органические экстракты упаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле. В результате выделяют 1,27 г (2-нитрофенокси)-бензил -морфолин-З-она с выходом 38,6. ИК-спектр,л)с(,( (нуйол): 3450 см--(№), 1670 см-(ГОШ) 1525 см-- (NOrt). Стадия 5К раствору 5,2 г Н-(2-оксиэтил)-3 Фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси)-пропионамида в 200 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2,4 мл триэтиламина. Раствор охлаждают до -10°С и при перемешивании по каплям добавляют раствор 1,83 г метилсульфонилхлорида в 30 мл тетрагидрофурана. После выдержки при 45 мин реакционной массе дают возможность принять комнатную температуру. Раствор концентрируют до малого объема при пониженном давлении. Остаток выливают в воду. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой до нейтрального рН и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этилового спирта. В результате получают 4,86 г N-(2-мeтилcyльфонилоксиэтил)-3-фенил-2-окси-3-(2-нитрофенокси-)-пропионамида с т. пл. 122-125°С (выход 76,51). ИК-спектр (KBr): 3500 см- (ОН - широкая полоса); см (NH), 1б50 см (CONH), 1525 см-- (N0, 1350 см- (SOQ) и 1180 см-1 (SOq). . Стадия 4. 3 г этилового эфира З-фенил-2-окси-3(2-нитрофенокси)-пропионовой кислоты кипятят с обратным холодильником с 5,4 мл этаноламина в 50 мл безводного этилового спирта 20 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и твердое вещество отфильтровывают. Кристаллизацией из этилового эфира уксусной кисЛоты получают 1,8 г N-(2-оксиэтил)-3-фенил-2-окси-3 (2-нитрофенокси)-пропионамида с т. пл. 166188°С. Выход 58. ИК-спектр, 1 (нуйол): см (Ш, NH - широкая полоса), 1650 см- (СОШ) и 1525 см (). Стадия 3. Смесь 0,9 г 2-{о1-феноксикарбонилоксибензил}-морфолин-3-она в 2, НМРТ нагревают до . Через час реакция завершается. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой , сушат над сульфатом натрия, филь труют и упаривают досуха. В результате получают 2-(с1-феноксибензил)-морфо лин-З-он. Стадия 2. К 0,6 г 2-(с1-оксибензил)-морфолин-3 она в 5 мл безводного пиридина при по каплям добавляют 0,5 г фенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Добавляют 30 мл хлорис того метилена, промывают соляной кислотой, затем гидроокисью натрия и наконец водой. Органическую фазу сушат ндд сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. В результате получают 2-(о1-феноксикарбонилоксибензил)-морфолин-3-он. Выход Стадия 1. В атмосфере азота в безводных условиях перемешивают смесь 2,02 г мор фолин-3 она в 6Q мл безводного тетра гидрофурана. При комнатной температу ре по каплям добавляют 26,7 мл го бутиллития в гексане в течение 5 мин. После перемешивания 2,5 ч при комнатной температуре массу охлаждают до -62°С и добавляют в течение kS мин раствор 2,02 мл свежепере гнанного бензальдегида в 10 мл безвод ного тетрагидрофурана. Смесь выдержи вают при 3 ч, затем дают ей возможность принять комнатную температуру и выдерживают при комнатной температуре еще 16 ч. Добавляют небольшое количество воды и полученную массу упаривают досуха. Остаток обра батывают .разбавленным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют эти,ловым эфиром уксусной кислоты и промывают водой. Раствор сушат над суль фатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Твердый остаток растирают с 0 мл серного эфира и фильтруют. В результате получают 2,4 г 2-(сС-оксибензил)-морфолин-3-она, который крис таллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Т. пл. продукта 130140°С. Выход 58,0%. ИК-спектр, i)ax (CHCli,), см -I (ОН - широкая пооса); 3300-3200 см- (NH) , 1660см(СО). Аналогично примеру 2, исходя из оответствующих производных морфолин3-она, приготовлены следующие соединения:2-(сА-феноксибензил)-морфолин. НСР т. пл. 199-202С; (2-метоксифенокси)-бензил J-морфолин, .нее, т. пл. lijO-iyO C; 2-Го--(Зметоксифенокси)-бензил J-морфолин, п 1,5762, нее, т. пл. 58-6 с; . ( -метоксифенокси)-бензил -морфолин, НСР, т. пл. 50-57°С; (2-этоксифенокси)-бензил1-морфолин, НС2,один диастереоизомер имеет т. пл. 170-171°С; 2- d.- (2-хлорфенокси)-бензилЗ-морфолин. нее, т. пл. 75-97°С; 2-Со1-( -хлорфенокси1-бензил -морфолин. нее, :т. пл. 188-195е; 2-(р1- (3, t-метилендиоксифенокси)-бензил -морфолин. НСВ т. пл. 82UO C; . 2-Сс1-(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил -морфолин, т. пл. 80-102е; 2- Cot- (2-метоксифенокси) -3-хлорбензил -морфолин. НСР, т. пл. 155 1бОе; (2-этokcифeнoкcи)-3-xлopбeнзил -морфолин. нее, т. пл. Н7-158°е; 2-fct-(2-метоксифенокси)-i-хлорбензил -морфолин. нес, т. пл. }7S 2QO°C; 2- ct - (2-метоксифенокси) -бензил l-k-метилморфолин. НеЁ, т. пл. б7-90е. ИК-спектр,п1о1х (КВг): 2700 см- (NH), 2815 см- (ОШ). I (2-нитрофенокси)-бензил - -метилморфолин, т. пл. 78-8I C; ИК-спектр. (fflClj): 1525см(NOii) ПМР-спектр, млн.долей ( 5,3 (сШ. бензильный) 7,-6,8 (S.gH ароматический) 2,27 (S.Ol. Пример 3. N-Алкилирование производного пропиламина формулы I, т. е. конверсия соединения, в котором }Ц является атомом водорода, в соединение , в котором один из R и RC является атомом водорода или амином. К хорошо перемешиваемой смеси 2,87 г 2-окси-3-(3,-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина в 28 мл , хлороформа добавляют 8,3 мл 2 н гидроокиси натрия. Смесь охлаждают до и при этой температуре примерно в те-. чение 30 мин по каплям добавляют раствор 1,58 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 2 мл хлороформа. Перемешивают смесь 15 мин, органичес кую фазу отделяют и водную фазу экст рэгируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и уп ривают досуха, получая N-этоксикарбо нил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенок си)-3-фенилпропиламин. Продукт представляет собой маслянистое вещество. Выход 9,8. Этот маслянистый продук растворяют в безводном серном эфире (100 мл) и по каплям добавляют при перемешивании к смеси 1,02 г алюмоги рида лития в 25 мл безводного серного эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, охлаждают и разлагают 1 мл воды, 20 едкого натра (0,75 мл) и 3 мл воды. Остаток от-: фильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Эфир сушат над сульфатом нат рия и упаривают досуха, получая 2,35 г М-метил-2-окси-3-(3,-метилен диоксифе окс 17 -3-Фенилпропиламина с т. пл. 100-122°С (выход 85%). Аналогичным образом получены сле ующие соединения: I Ы-метил-2-окси-3-(2-метоксифенок си)-3-фенилпропиламин, неб , т. пл, 12°С.;, Н-метил-2-окси-3(2-этоксифенокси -З фенилпропиламин, НС2, т. пл, 1251 5°С.; Н метил-2-окси-3-С2 хлорфенокси) 3-фенилпропиламин, НСС,. т. пл. N-мeтил-2-oкcи-3-(2-мeтoкcифeнoкc -3-(3-хлорфенил)-пролиламин, НСР, т, пл. 128-145°С; К-метил-2-окси-3-(2-этоксифенокси -3-(3-хлорфенил)-пропиламин, НОВ, т. пл. 110-127°С. Пример 4, N-алкилирование производного пррпиламина формулы I, в которой 2-оксигруппа является К-ал килированной (этерифициррванной) с превращением Ra из атома водорода в алкил. К перемешиваемому.раствору 3,59 г М-этоксикарбонил-2-окси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламиНа в 30 мл безводного диметилформамйда и 6,23 мл метияйодида, охлажденному до 0-5°С, добавляют 4,3б г гидрида натрия. Перемешивание и охлаждение осуществляют в течение 1 ,5 Реакционную смесь осторожно разлагаю водой, затем разбавляют избытком вод и экстрагируют этиловым эфиром уксус ной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очища1{)т растворением его в метиловом спирте и отфильтровывают нерастворимый материал. Фильтрат упаривают досуха, в результате чего получают 3,1 г М-метил-К-этоксикарбонил-2-метокси-З- (3 , метилендиоксифенокси)-3-фенилпро.пиламина. Продукт представляет собой маслянистое вещество. Выход 80,2%, Полученное масло нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при перемешивании в присутствии 44,8 мл 10 -ного раствора едкого кали в метиловом спирте. Спустя 48 ч реакционную концентрируют досуха, затем добавляют н -прОпиловьГй спирт до первоначального объема. Полученную массу кипятят 20 ч и упаривают досуха; остаток обрабатывают водой и экстрагируют серным эфиром. Эфир экстрагируют 3%-ной соляной кислотой, кислый экстракт подщелачивают 20%-ным едким натром и повторно экстрагируют серным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 2,05 г маслянистого Ы-метил-2-метокси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)-3-фенилпропиламина, Выход 81,3%, Т, пл. гидрохлорида 142-145С, Аналогичным образом синтезированы следующие соединения: Н-метил-2-метокси-3-(2-метоксифенокси)-3-фенилпропиламин, хлоргидрат с точкой плавления 1Т5-120С; М-метил-2-метокси-3-(2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин, НСС , т. 123-t37C; N-мeтил-2-мeтoкcи-3-(2-xлopфeнoкси)-3-фанилпропиламин, НСЕ, т, пл. 138-155°С; М-метил-2-метокси-3-(2-метоксифенокси}-3-(3 хлорфенил)-пропиламин, нее, т.пл. 115-140°С; Н-метил-2-метокси-3-(2-этоксифенокси)-3-(3-хлорфенил)-пропиламин, НСЕ, т. ПЛ-. 108-135°С, Пример 5- N-Алкилирование производного морфолина формулы I. К раствору 11,6 г (2-метоксифенокси)-4-хлорбензилJ-морфолина и 3,5 г триэтиламина в бензоле (100мл) по каплям при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют раствор 5,5 г йодистого метила в 20 мл бензола. Смесь перемешивают пои комнатной тем13пературе 20 ч, фильтруют и растворитель упаривают досуха. В результате получают маслянистое вещество, которое разделяют на силикагельной колон ке, получая 7 г -метил-2-Г| -(2-метоксифенокси}-4-хлорбензил} -морфолина с выходом 57. Аналогично синтезированы следующи производные 4-метилморфолина: хлоргидрат -метил-2-C i-(2-MeTOKсифенокси)-бензилj-морфолина с т. пл б7-90°С; -метил-2-Г -(2-этоксифенокси)-бензилЗ-морфолин, ИК-спектр, (CHClj . оЛпс -..- I «1 N-CH см- , - ароматич. ЭФИРОМ 1255 см, V 1 ,2.. - замещенного фенила 750 см-Ч; метил-2- с -(2-хлорфенокси}-бензил -морфолин, ИК-спектр, (fflCl), (ы-СНз см- , эфир Л 1250 , V монозамещенного фенила 695 см-1; -метил-2- сзЬ-(метоксифенокси)-3-хлорбензил -морфолин; ИК-спектр (CHCij): л осн-г (м-ен, 2805 см ароматич ЗФИРЫ CM,V1 ,2 замеще НЫИ фенил 750 -метил-2- ot- (2-этоксифенокси)-3-хлорбензил}-морфолин, ИК-спектр (GHCi3)VN-CH. 2810 см- . ДРоматйчеСКИ ЗФиРов 55 CNT, л1 1 ,2 - замещенный фенил . Пример 6. N-Алкилирование производного морфолина формулы I. К раствору г (.-(2-метоксифенокси)-4-хлорбензил1-морфолина в 50 мл хлороформа добавляют 18,2 мл 2н едкого натра, смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют в течение 30 мин 3,5 мл этилового эфира хлор-, муравьиной кислоты. Перемешивание и охлаждение при осуществляют в течение 1 ч, органическую фазу отделяют , промывают водой и сушат над безводным хлоридом кальция. Упарива.нием досуха растворителя получают {бесцветное масло, которое растворяют IB 100 мл серного эфира и при комнатной температуре добавляют к суспензи алюмогидрида лития (2,5 г) в 200 мл безводного серного эфира. Смесь пере мешивают при комнатной температуре 20 ч, добавляют 2,5 мл воды, 2,5 мл едкого натра и 7,5 мл воды. После фильтрования эфирный слой отде ляют и водную фазу экстрагируют серным эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После вы 00 паривания досуха растворителя получают 6,25 г маслянистого -метил-2- ct-- (2-метоксифенокси)- -хлорбензил 2-морфолина (с выходом 82). Аналогично получены все производные 4-метилморфолина примера 5Пример 7- N-Алкилирование производного морфолина формулы I. К хорошо перемешиваемой смеси 2 г (2-метоксифенокси)-2-хлорбензилЗ-морфолина в ледяной уксусной кислоте (5,2 мл), 12 мл ацетона и 8 мл воды в течение 1 ч добавляют 6,02 г боргидрида натрия, поддерживая температуру вблизи . Затем добавляют еще 12 мл ацетона и 3 г боргидрида натрия. Смесь принимает комнатную температуру и, спустя 30 ч реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натрия в воде, а затем экстрагируют серным эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. В результате получают 1,85 г -изо-пропил-2-0 1-(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил -.морфолина с выходом 82,3. Т. пл гидрохлорида 200-2 0 С. гмпппхпппипя 7ПП-71 П г Аналогично получены следующие производные f-изо-пропилморфолина. -изо-пропил-2-0 -(2-метоксифенокси)-бензил -морфолин, т, пл. гидрохлорида 196-203°С. Пример 8. N,N-Диaлкилиpoвaние аминозаместителя находящемся справа бензольном кольце в формуле I, К 3 г 2-Ы-(2-аминофенокси)-бензил -4-метилморфолина в 30 мл ацетонитрила добавляют мл37%-ного водного формальдегида и затем 1 г NaBHaCN. Перемешивают смесь 30 мин при комнатной температуре и добавляют ледяной уксусной кислоты до нейтрального рН. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток под щелачивают и экстрагируют хлороформом. Хлороформ промывают водой до нейтрального рН, смесь сушат и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло обрабатывают этиловым спиртом, к которому добавляют 2 мл 18%-ного спиртового раствора соляной кислоты. Разбавлением серным эфиром осаждают 2,67 г гидрохлорида (2-диметиламинофенокси)-бензил - -метилморфолина (выход ) . ИК-спектр ,Vmax (хлороформ): 2700 см- (NH). Пример 9- Восстановление нитрозаместителя в аминозаместитепь. К раствору 6,5 г 2-Го{-(2-нитрофенокси)-бензил - -метилморфолина в 200 мл абсолютного этилового спирта добавляют 0,7 г палладия на угле, и смесь гидрируют при 2,5 атм течение 0,5 ч. Катализатор отфильтро вывают, раствор упаривают досуха и остаточное масло превращают в гидрохлорид спиртовым раствором соляной кислоты. Кристаллизацией из смеси этилового эфира уксусной кислоты /эт лового спирта выделяют 5.1 г моногид рохлорида (2-аминофенокси)-бензил - -метилморфолина. Выход 76%. ИК спектр,л)тс(х ;КВг): (МНп), 2700 CM-(NH-). Пример 10. Одновременное Nалкилирование и алкилирование оксиза местителя. К раствору ,5 г (2-оксифенокси)-бензил - -метилморфолина в 70 мл безводного диме.тилформамида добавляют 2,2 г карбоната калия и пр комнатной температуре медленно по ка лям Г мл йодистого метила. После добавления смесь перемешивают 5 ч при . Смесь, выливают в 700 мл холодной воды и экстрагируют серным эфиро После промывки насыщенным раствором поваренной соли и обезвоживания над сульфатом натрия эфирные экстракты концентрируют до малого объема.. К ос татку добавляют 181-ный спиртовой раствор соляной кислоты, в результате чего получают k г гидрохлорида 2-Cci-- (2-метоксифенокси)-бензил j-t-Meтилморфолина, т. пл. продукта с разложением 67-90 С, выход 76. ИК-спек mdx (КВг): 2820 смЧ (ОСН) , 2700 см- (NH-). . Пример 11. Конверсия аминов окси-заместитель путем диазотирова ния с последующим гидролизом получен ной соли диазония. К раствору 15 г гидрохлорида -(2-аминофенокси)-бензил - -метилмор фолина в 50 мл воды добавляют 18,5мл 23%-ной соляной кислоты.Смесь охлаждают до 0°С и затем к ней медленно при перемешивании добавляют раствор 3,5 г нитрита натрия в 20 мл воды. Спустя 20 мин смеси дают возможность принять комнатную температуру. Всю смесь нагревают в водяной бане до 40°С до тех пор, пока не прекращается выделение азота. Смесь экстрагиру ют -хлороформом, затем регулируют рН до 9. Органические экстракты сушат и упаривают досуха, и остаток раствооя ЮТ В 5 мл абсолютного этилового спирта. В результате добавляют 9 мл 20 ного этанольного раствора соляной кислоты. Разбавлением малым количест-вом диэтилового эфира выделяют в осадок 4,65 г гидрохлорида 2-ГоС--(2-оксифенокси)-бензил -4-метилморфолина . Выход 311. ИК-спектр,Vvncix (КВг): 3500 см- СШ),-2700 cM-i (МН). Пример 12. Деалкилирование N-алкилзаместителя. К 5,1 г - (2-нитрофенокси)-бензил -А-метилморфолина, растворенному в 70 мл безводного толуола, добавляют 3 мл этилхлоркарбоната и смесь кипятят с обратным холодильником 2k ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и получают 5,9 г масла. Масло обрабатывают k ч. После упаривания досуха остаток обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют серным эфиром.. После промывки насыщенным раствором хлористого натрия и обезвоживания сульфатом натрия концентрируют до малого объема эфирные экстракты. При добавлении спиртового раствора соляной кислоты (18 в абсолютном этило-вом спирте) выделяют в осадок 3,5 г гидрохлорида 2-((-(2-нитрофенокси)-бензил -морфолина. Выход 68%. ИКспектр, V (КВг): 2800 см (NH-), 1525 (N0). Аналогично получены соединения примера 2. Пример 13- Дебензилирование бензилзаместителя, т. е. конверсия соединения формулы I, где R4. бензил, в соединение, где R - атом во- . дорода. Раствор 5 г -бензил-2-Гс1.-(2-метоксифенокси)-бензилJ-морфолина в 150 мл этилового спирта и 6 мл соляной кислоты восстанавливают на катализаторе - палладий на угле в течение i ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют, сушат ввакууме и разделяют на колонке с силикагелем (элюирующая фаза:хлороформ:метанол : гидроокись аммония 170:30:2), В результате получают 2,1 г (выход ,7%) (2-метоксифенокси)-бензил -морфолина з виде прозрачного масла. Т. пл гидрохлорида 140-170 С. Аналогичным образом получены морфолиновые производные, перечисленные в примере 2, за исключением тех, которые содержат нитрогруппу или атом хлора. Пример k, Дебензилирование бензилзаместителя,т,е, конверсия среди нения формулы I, где Кд бензил, в соединение, где R4 атом водорода. 5 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5 г -бeнзил-2- ci-(2-мeтоксифенокси)-бензил -морфолина в 70 мл бензола с 1,23 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Растворитель выпаривают и остаток нагревают с обратным холодильником 2 дня с 70 мл 10 -ного метанольного раствора гидроокиси калия. Массу упаривают досуха и остаток экстрагируют этиловым эфи)ом и водой. Воду экстрагируют свежим простым эфиром. Осуществляют кислотно-щелочную очистку, используя в качестве экстрагирующего растворителя простой эфир. Сушкой над сульфатом натрия, фильтрованием и упариванием и вакууме получают 2, г (выход 60%) токсифенокси)-бензил3-морфолина в виде смеси диастереоизомеров, т. пл. гидрохлорида 1 0-170°С. Все соединения, перечисленные в примере 2 получены аналогичным образом. Пример 15. Бензилирование К раствору 6,0 г 2-окси-3-(2-меток сифенокси)-3-фенилпропиламина в 70 мл хлористого метилена добавляют по каплям раствор 1,3 г гидроокиси натрия и 40 мл воды. Затем по каплям добавляют 3,6 мл бензоилхлорида,растворенного в 20 мл хлор истого метилена, при 0°С. Массу перемешивают 30 мин, органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объ единенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором пова ренной соли, сушат над сульфатом натрия и затем раствор выпаривают досуха. В ре зультате получают 8,1 г (выход 98%) маслянистого Н-бензоил-2-окси-3-(2-метоксифенокси)-3-фенилпропиламина К раствору алюмогидрида лития (16,3 г) в безводном серном эфире (1000 мл) добавляют раствор полученно го масла (8,3 г) в 1500 мл безводного серного эфира. Массу выдерживают при кипении С обратным холодильником 12 ч. После нормальной обработки и кислотно-щелочной очистки с использованием серного эфира в качестве растворителя и после упаривания досуха получают 3,5 г (выход 45%) N-бензил-2-окси-З-(2-метоксифенокси)-3-фенил90 пропиламина в виде смеси диастереоизомеров (бесцветное масло). Аналогично получен N-бензиламино-2-окси-(2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин. Пример 16. В атмосфере азота (2-этоксифенокси)-бензил J-морфолин-3-он (1 ,5 г) растворяютв безводном толуоле (60 мл). Затем в полученный раствор добавляют по каплям 3,84 мл LiAlH4-(). (70о в толуоле), предварительно разбавленного 10 мл безводного толуола. После перемешивания 20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С ,затем обрабатывают водной гидроокисью натрия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток обрабатывают метансульфокислотой (0,29 мл) в этилацетате (несколько мл). Твердое вещество, полученное с помощью разбавления диэтиловым эфиром, фильтруют и кристаллизуют из изо-пропилового спирта, получая 1,55 г (2-этоксифенокси)-бен зил -морфолин метансульфоната (выход 83%), т. пл. 144-146°С. Пример 17- В перемешиваемую суспензию литийалюминийгидрида (1, г) в безводном диэтиловом эфире добавляют по каплям при комнатной температуре раствор (2-метоксифенокси)-бензил -морфолин-2-она (5,64 г) в диэтиловом эфире (60 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Перемешивание про,должают 20 ч. Реакционную смесь разлагают водой, затем разбавленной водНОИ гидроокисью натрия и снова водой. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха, получая (2-метоксифенокси)-бензил -морфолин в виде масла. Данное вещество обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты и диэтиловым эфиром, получая после кристаллизации из изопропилового спирта 4,4 г гидрохлорида 2-|р1-- (2-метоксифенокси) -бензил -морфолина, т. пл. 140-170°С в виде смеси диастереоизомеров. Смесь разделяют с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (фаза CHCl.j/a-}50H/HCOa-I- 60/30/30), и таким образом получают два отчет:ливых диастереоизомера, имеющих т. пл. ссютветственно 2I1-2l4-c и С. Пример l8. К раствору i 1,6 г (2-этоксифенокси)-бензилЗ -морфолин-1 диастереоизомера в безводном этаноле добавляют 0,33 мл метансульфокислоты. При разбавлении диэтиловым эфиром выпадает твердый осадок. Его собирают фильтрованием и получают метансульфонат производного морфолина, имеющий т. пл. и следующий УФ-спектр в метаноле: максимум поглощения Л при 275 нм, (U, 1 см) 50. Пример 19. Использование продуктов в фармацевтических композициях. Готовят таблетки весом по 200 мг, содержащие по 25 мг активного компонента . Состав таблеток следующий (из расчета на 10000 таблеток), г (2-метоксифенокси)-бензилЗ-МОРФОЛИН 250 Молочный сахар 1,230 Кукурузный крахмал 450 Тальк (порошкообразный) 50 Стеарат магния20 Смешивают (2-метоКсифенокси) -бeнзилJMOpфoлин, лактозу и половину кукурузного крахмала ,просе,ивают через 0,55 мм сита, 30 г кукурузного крахмала диспергируют в 300 мл горячей воды. Смесь порошков гранулируют сприготовленным крахмальным клестером. Гранулированный продукт сушат и просеивают через 1 . мм сита. Добавля йт остальное количество крахмала, а также тальк и стеарат магния. Тщательно перемешивают и массу прессуют в таблетки 8 мм прессом. Пример 20. Использование пр дуктов в фармацевтических композиция Готовят таблетки весом 200 мг каж дая с 25 мг активного компонента в каждой. Состав (из расчета на 10000 таблеток), г: Ы-метил-2-метокси-3 -(2-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин250Молочный сахар1,230 Кукурузный крахмал 50 Тальк (порошок)50 Стеарат магния20 Таблетки готовят согласно примеру 19. Соединения формулы I обладают эффективностью действия на центральную нервную систему, в частности могут использоваться как антидепрессанты. ; Антидепрессивную активность соеди нений формулы I оценивают на мышах п 9 20 предотвращению вызванного резерпином блефароспазма и гипотермии. Резерпин вводят эндоперитониально в количестве 2,5 мг/кг, а испытуемое соединение вводят перорально за 30 мин до ввеучения резерпина. Запись блефарог спазма и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) производят через час и соответственно через четыре часа после введения резерпина. Соединения формулы I предпочтительно вводят перорально, хотя они могут вводиться также и другими стандартными способами, например инъекциями или ректально. При пероральном введении человеку, взрослым особям, соединений формулы I разовая доза предпочтительно равна мг и вводится 24 раза в день. Фармацевтические композиции на основе соединений формулы I получены стандартными способами, используя обычные компоненты. Пригодные для перорального введения фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, предпочтительно формуются в виде таблеток, капсул или пилюль, содержащих активный компонент вместе с разбавителем, таким как молочный сахар, глюкоза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные вещества, например кремнезем, тальк стеариновая кислота, стеарат магния или кальия и/или полиэтиленгликоли, или в состав композиций могут также входить связующие вещества, такие как крахмал, желатин, метилцеллюлоза, сенегальская камедь, трагакант, поливинилпирролидон, измельчающие компоненты, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты; смеси, бурно выделякйцие газы, красители, сахаристые aemecTjaa, смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и как Пг авило нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармакологических композициях. Указанные фармацевтические составы могут готовиться известными способами, например смешением, гранулированием, таблвтированием, покрытием сахара или нанесением пленки. Также могут быть приготовлены и чругие фармацевтические составы, содержащие предлагаемые соединения, используя для этого известные способы. Например предлагаемые, активные соеДйнения могут включаться в состав сиропов или капель, которые вводятся Иерорально, стерильных растворов, ис Нользуемых в качестве инъекций, или свечей. Формула изобретения Способ получения производных проп андибламина или морфолина формулы где п и п независимо друг от друга i равны 1 или 2; каждая из гру R и Rrt , которые могут быть одинаковыми или различными,, представляют собой атом водо рода или хлора, окси-, меток си-, этокси-, нитро-, аминометиламино- или диметиламино группу или две соседние груп пы R,, образуют вместе -0-CH,j-0 - группу; R - атом водорода или низший алкаждый из Ri и R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, низшую алкильн или бензильную rpyn пу, или Rj Н. RS взятые вместе, означают -CHrj CHij - радикал, образуя таким образом морфолиновое кольцо, или их кислотно-аддитивных солей в . виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы : где п,п, R, R, Rj, R и Rj имеЬж указанные значения, восстанавлиаают с последукмцим, если необходимо, N-алкилиррванием или N-бензилированием соединения формулы I, где R и/или R представляют собой атом водорода, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения формулы I, где R представляет собой низший алкил или бензил, или последующей этерификацией соединения формулы I, где R3 - атом водорода, или деэтерификацией, если R - низший алкил, или с последующим восстановлением нитрогруппы R или аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R или Rn и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы R; или R, и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли а виде оптических изомеров или cMecTi оптических изомеров, , Источники информации, принятые во внимание при экспе0тй§ё 1 Патент США ff AO SSfiO, кл. С 07 D 265/30, опублик. 1977