Способ получения производных 1,4-диазепина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D495/14 

Изобретение относится к способу получе ния новых конденсированных производных 1,4 диазепина общей формулы где RJ - водород, хлор, бром или алкип;Rg - водород, фтор, хлор или бром; Rj - алкокси- или апкиптиогруппа, где алкил содержит 1-3 атома углерода и мож быть разветвленным или неразветвленным, циклоалкильная или циклоалкенильная группа с. 3-6 атомами углерода, 5- или б-член ный гетероцикл, насыщенный или ненасыщен ный и содержащий или атом кислорода, или серы, или азота, причем азотсодержащий цикл может быть замешен по азоту Cj-Cj.алкилом, и в случае, когда Н -бром, Sj может быть также водородом, алкилом- и оксиалкилом, в которых алкил содержит с 1-4 атома уг лерода я может быть разветвч .ленным или неразвегвленным, : или их солей, которые могут найти применение в медицине. Известна реакция алкилировання гидрази дов кислот 1} . V - Известна также циклизация замещенных тидразидов карбоновых кислот в производные симм-триазола 2. Предлагается способ получения соединений общей формулы I заключающийся в том, что соединение общей формулы где RJ и R, имеют вышеуказанные значения; X - меркапто-, амино-, алкокси-. или адкилтиогруппа, где алкил содержит 1-3 атома углерода или гапоиДэ подвергают взаим действию с соединением общей формулы СО ЙН - MHg(If где RI имеет вышеуказанные аначениг в органическом растворителе при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде осноБания или в виде соли„ Реакцию можно проводить при 1ОО-25О° без растворителя или в такйХе как метаноп этанол, диоксан, хлороформ, тетрагидрос|)уран бенэол8 толуол, ксилоп или смеси этик раст воритепей, без катализатора или в присутст вии кислого катализатора (напримерг соляйой, серной, фосфорной, полифосфорной,, у ксусноЙ5 прЪпионовойа бензопсупьфонове5| или топуопсупьфоновой кислоты). Реакцию прово дят обычнОе получая целевой продукт без вы деления обрааующирсся промежуточных про дуктов общей формулы ,, Mi-MI-GOR, лiP где R имеют вышеуказанные эна чения, При проведении процесса в мягких уелоВИЯХ (напримерепрк комнатной температуре) промежуточные продукты можно выделить. Соединения общей формулы 1, за исключением техе которых в положении 1 замещены 5- или 6-членйым насыщенным или ненасыщенным и содержащим атом серы ге тероциклом, при желании могут быть дены в их фармакологически приемпекшие кислотноаддитивные соли. Для этого испопь зуют, например, галоидоводородные кислоты Серную, фосфорную, азотную, циклогексилсульфаминовую, пимоннуюа винною, аскорбиновую, малеиновую, муравьиную, салициловую, метансульфоновую или толуолсульфоновую кислоту,, Соединения общер формулы К где Rt талонд, получают предпочтительно из соответствующих замещенных 152-дигидрсмЗН-тиено-(283е (194)Диазепин 2-.онов галондиррванием; Полученные соединения подвергают взаимодействию с пентасульфидом фосфора в растворителе, например, в пиридине, , димётилформамиде или в тетрагидрофуране, или в их смеси. Температура этой реакции - 6т комнатной до температуры кипения реакционч гай :смеси. При этом получают соединения общей формулы И е где X - S Н-группа, которые находятся в таутомерном равновесии с соответствующими тионосоединениями по щей схеме: Н Ri. где % и Rj имеют вышеуказанные звачени После превращения этих соединений в соответствующие сопи с помощью металлизирующего средства, такого, как этипат нат-рия или амид натрия, в растворителе их моя|: но без предварительного выделения подвер-rawb взаимодействию с алкилирующими оред-, ствами, например с метил- или алкилйоди дом. При этом образуются соединения общей формулы 111 t где X - низшая тиоалкильная групда. Исходные производные 1,2-дигидро-ЗН- тиено(2,Зе){1,4)-диааепин-2-она по Еуча-ют из соответствующих производных 2-аминоапетамидо-3(арилкарбонип)Тиофенов. Наиболее предпочтительнь1й вариант этой реакции состоит в том, что циклизацию про водят путем кипячения в толуоле с водоог делителем, применяя силикагель в качестве дегидрирующего средства Таким образом достигают более высоких выходов и получают более чистые продукты, Пример 1. 8 Бром--(о-хпорфе ил)-1-оксйэтил-4Н-симм триазоло {Зэ4с)тиено-(2,Зе)-1,4-диазепин. а) 11,5 г 7-бром-о-хлорфенил-ЗН {2,Зе) -тиено-1,4-йиазепин-2-она и 6,5 г пентасульфида фосфора в 100 мл абсолютного пиридина нагревают 4 час при 55-60 С и перемешивании. Затем смесь охлаждают и выливают в 1ОО мл ледяного насыщенного pactвора хлористого натрия. Осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего раство ряют в 10О МП хлористого метилена, раствор сушат, упаривают и остаток смешивают с небольшим количеством хлористого мети.леЯЯ. После (фильтрации получают 6 г Т-бром-5-(о хлорфенип) -ЗН-(2,Зе)-тиено-1,;4-дй.-;азепин-2-тиона, т.пл, 214°С (с разл.), в , виде коричневых кристаллов. : б) 4,8 г полученного соединения и 3,4 г :ГИдразида гликолевой кислоты в 1ОО мл н-бутанола кипятят 5 час в атмосфере азота С обратным холодильником, затем частично упаривают и изопропиловым эфиром высаживают целевое соединение с т. пл. 224 -2260С; выход 6О% (от теории), Исходные галоидзамешенные 1,2-дигипрс ЗН-тяено-{2,Зе)(1,4)-диазе тин-2-она :получают следующим образом.

а)0,03 мопь 1,2-цигидро-ЗН-тиено-(2, Зе)(1,4)-диазепин-2-она растворяют ипи Суспендируют в 60 мл хлороформа и после добавления 6 мл пиридина смешивают с 4,7 г брома в течение 5 мин. После этого смесь 5 перемешивают при 25-ЗО°С в течение 45 мин, причем соединение vV обычно осаждается в виде желтоватого осадка,- который отсасывают и промывают простым эфиром. Получают Ю-12 г соединения V , которое ю можно использовать без очистки для тиониования.

б)17 г 2-бромацетиламино-3-(арил)-тиофена растворяют в 2ОО-250 мп хлороформа

и при комнатной температуре смешивают с is 20 МП пиридина, а затем с 5 мп брома. После перемешивания в течение 2 час экстрагируют хлороформом и встряхивают несколько рйэ с водой, а фазу хлороформа сушат сульфатса магния, упаривают и остаток переме- 20 шивают с изопропиловым эфиром. Получают 1О-15 г 2-бромацетияамино-&-{арип)-4- ромтиофена.

1О г полученного соединения растворяют в 4ОО мл этилацетата и в раствор вводят 25 в течение 2 час при комнатной температуре газообразный аммиак. & гаавший хлористый аммоний отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают 7-8 г аминойциламинэсоединения., 7 г этого соединения кипятят 30 1 час в 8О мл толуола и 35 г сипикагеля, используя насадку для отделения воды, затем охлаждют до 50-60°С и добавляют 5О мл метанола. После фильтрации и промывки получают 3-4 г галоидзамещенного 1,2- 35 д0гидро-ЗН-тиено-{ 2, Зе) (1,4)-диазепин2-она (V).

Исходные соединения общей формулы 11 получают следующим образом..

О,2 моль 2-амино-5-бром-3-(о-хпорбен7 зоип)-тиофена кипятят 8 час при перемешивании с 78,4 г (О,4 моль) ортоэтилового эфира хлоруксусной кислоты в 1 - л бензола, причем через 4 час добавляют О,О1 мл трифгоруксусной кислоты. Затем упаривают растворитепь и удаляют остаток ортоэфира в высоком вакууме. Далее в течение 6 час при комнатной температуре сырой продукт перемешивают с 1,5 л ацетона, содержащего 16-2О г йодистого натрия, упаривают и ос-. таток переносят в хлористый метилен. Раствор хлористого метилена несколько раз про мывают ледяной водой путем встряхивания и сушат сульфатом магния.

Остаток переносят в 15О мл абсолютно- го диоксана и в течение 1-2 час при комнатной температуре пропускают газообраз- ; ный аммиак. Затем удаляют в вакууме растг воритель, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают ледяной водой, раст,вор сушат сульфатом магния и упаривают. Оставшееся масло является соединением общей формулы И , которое аналогично тиосоединению можно превращать в гидразинопроизводное, как описано выше. -

Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)-1-циклогексил-4Н-симм-триазопо-( 3,4с)- -тиено-{2, Зе)-1,4-диазепий.

а)3,7 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-ЗН-(2,Зе)тиено-1,4-диазепин-2-тиона растворяют в 4ОО мл диоксана, добавляют 4 г

. гидразида циклогексанкарбоновой кислоты и кипятят 30 мин с обратным холодильником. После упаривания растворителя кристаллической остаток растирают с эфиром и получают 4,8 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2-циклогексилкарбо1галгидразино-ЗН-(2,Зе)-тиенсн-1,4-диазепина, т. пл. 140°С (с разл.).

б)4,8 г полученного гидразиносоединення вместе с 150 мл толуола и 25 г силикагеля кипятят 3 час, используя водоотделитель, затем отфильтровывают от нерастворимого остатка и элюируют целевое соединение метанолом из силикагепя. Получают 1,6 г 35% (от теории) целевого -продукта, т, пл. 179-180°С.

Пример 3. 1-Этокси-8-бром-б-{о-хлорфенил)-4Н-симм-триазоло-{ 3,4с)-тиенс -(2,Зе)-1,4-диазепин.

3,7 г 7-бром-5-(.о-хлорфенил)-ЗН-(2,Зе)-тиено-1,4-диааепиН 2-тиона, 60 мл н.-бутанола и 1 г этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты кипятят 30 мин с обратным холодильником в течение 30 мин. При охлаждении выпадает 2 г гидразида, т. пл. 236°С. Кристаллы отсасывают, после чего кипятят юс 3 час со 10О мл ксилола и 20 г силикагеля, используя водоотделитель. Затем отсасывают и элюируют целевое соединение метанолом из силикагеля. Получают 0,7 г (37,8% от теории) целевого продукта, т. пл. 144-1460С.

.Пример 4. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)-1- тетрагидрофуранил-( 2)j -4Н-симм-триазоло-{ 3,4с)-тиено-( 2,Зе)-1,4-диазепин.

а) 6,01 моль (3,7. г) 7-бром-5-.(о-хлорфенип-ЗН-( 2,Зе)-тиено-1,4-диазепин-2-ти-. она (т. пл. 214°С, с разп.) и 1,3 г гидразида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в 5О мл диоксана кипятят с обрат1Ш1м холодильником в течение 2 час. С помощью токослойной хроматографии устанавливают, что по истечении этого времени образовавшийся в качестве промежуточного продукта 7-бром -5-(о-хлорфенил)-2-Гтетрагиарофуранил-(2)-карбонилгидразино-31{-( 2, Зе)-тиено-1,4-диазепин уже зациклизован в целевЪе сое.динение. После этого растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикаге ле, причем в качестве элюирующего средства

7

;используют хлористый MeTHneKs содержащий 2% метанола. После перекристаллизации из этанола получают ЗД г от теории) целевого соединения т, пл„ 138-140 С„

б) 0,01. моль {3;7 г) 7- бром- 5-(О Хпорфенип)ЗН( 2s Зе)тиено-1а4 -диазепин 2«-ти она с IjS г гидраэида тетраги фофуран 2 -карбоновой кйспоты в 50 мп тетрагкдро(|у« рана кипятят 3 час с обратным холодильником. Получают темно-красный раствор. После упаривания растворителя остаток кристалг. пизуют путем добавления небольшого количества этанола. Кристаллы отсасывают и промывают эфиром. Получают 2,8 г (5 9s7% от теории) 7-брам-5-(о-хлорфанил)-2- тет рагйдро4уранил(2) -карбонилгидр зино ЗН С253е) тиено-1,4 диазепина(, г пл, 19920О°С„,

Полученное соединение кипятят 2 ч:ас с 2О г силикагёля в 60 мл ксилолвд исполь™ зуя водоотделитель. Ксилол сливают, а об, разовавшееся соединение несколько разизвлё кают из силикагёля с помощью, кипящего метанола. Затем упаривают и остаток перекристалпизовывают из этанолао Выход целевого продукта 2jO г ( от теории)э т пл, 140 142°С,

Используемый в качестве исходного соейинёния 7-бром 5-( 1 хлорфенил)ЗН(2.Зе) гиено-194« диазепиН 2-тион получают нагре ванием (о-хлорфенил)ЗН--(253е) тиено 194« диазепин 2 -она с пентасульфи цом фосфора в пиридине

Пример 5, 8 -Бром.6(о-хлорфенил)-i- твтрагидропиран1ш-(2| 4Н-симм-триазолсь-С ЗЕ,4)тиено( 284е)-184 диацепин,

г (OjOl моль) 7-бром -5™{о-хпорфе нил)ЗН-(2,Зе)тиено 184- диазепин-2 ТИона 80 мл этанола, 8 мл пиридина и 1,5 г гидразида тетрагидропиран- 2-карбоновой кислоты кипятят 3 час с обратным холо- дильникоМо Затем растворитель уттаривают н остаток растирают с холодным этанолом. Получают 3j5 г 7 -бром 5--1о-хлорфенип)--2 -тзтрагидропиранил(2)-карбонилгидразино-ЗН-(253е)-гиено-1г4-диазепина, т, пл.

.1 .

Полученное соединение нагревают в тече нив 2 час в 60 мл ксилола с 20 г силика-; гелЯ; используя водоотводитель Ксилол слит вают, и полученное целевое, соединение извлекают из силикагёля с помощью кипящего метанола. Элюат упаривают и остатое перекристаллизовывают из этанола„ По71учают 1,. 9 г целевого продукта8 т„ пл 211-212-С.

. П р и.м е р 6, 8 Бром-6-(6-хлор4 ениг)-1- (гетрагидропиранил- {4 )j -4Н-симм-триазол-{ 3:4с)( 2, Зе)-184-диазепиКо

3,7 г (0,01 моль) 7-бром 5-(-о-хлорфе. ннл)-ЗН-(253е)тиено-154-диазепиН-2-тИ ,.

8

она суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана и пропорциями смешивают с 0,5 г 5О%ной дисперсии гидрида натрия. Температуру смеси поддерживают равной 20-2,5°С путец охлаждения льдом. Через 15 мин к смеси добавляют 1 мл йодистого метили я размешивают 30 мин при 40°С. Затем растворитель упаривают и остаток растворяют в хло ристом метилене. Полученные неорганические соли отмывают водой, После упаривания. растворителя образуется сырое метилмеркапьтосоединение.

г полученного метилсоединения кипя тят с 192 г гидра:зида тетрагидропиранил5 -4™карбоновой кислоты в 5О мл метанола с обратным холодильником в течение 3 час, причем через раствор пропускают азот. Затем раствор упаривают, к остатку добавляют 10О мл ксилола и ЗО г силикагёля и

для завершения реакции циклизации нагревают 3 час с водоотделителем. Образовавшуюся смесь обрабатывают далее по примеру 1 б и после перекристаллизации из диокса- на получают 3,4 г (73% от теории) бесцвет5 ных кристаллов т. пп„ 257-258°С.

Пример 7. 8 Бром-6-(о-хлорфе нил)-1-СК-метилпиперидил-(3)1-4Н-симм гриазоло-( 3s4c)THeHO-( 2, Зе)-1,4-диазепин и его гидрохлорид.

ва) 37s 1 г (ОД моль) (о-.хлорфенил)-ЗН-(2зЗе)-гиено-(. 4-аиазепин-2-тИ она растворяют или суспендируют в 3©О мл тетрагидрофурана и в течение 4 час .кипятят С 16 г гидразида Н - метклпиперидил-З«карбоновой кислоты, TV пл, 83-85°С (полученного вза1Йлодействием соответствующего сложного эфира с гидразином), с обратным холодильником, причем постоянно пропускают азот через раствор,. После упаривания оста«ток растворяют в хлористом метилене, промывают ВОДОЙ8 растворитель упаривают и остаток кристаллизуют эфиром. Получают 42 г (86% от теории) (о хлорфенил) Н--метилпиперидил-( 3)1 -карбонилгидразино-ЗН-(2,Зе)-тиено-1е4-диазепина, т. пл. 208-2090С (с разл,).

б)Суспензию 42 г полученного соединё ния в 1400 МП ксилола при 100-120°С и перемешивании смешивают со 1ОО г силика геля. После нагревания в течение 1 час с водоотделителем реакционную смесь охлаждают, растворитель отсасывают и целевое соединение элюируют из силикагёля с помощью теплого метанола. Получают 16 г бесцветных кристаллов, т. пп. 240-241°С„

в)10 г основания, полученного в п. б, суспендируют в 20 мп этанола и медленно смешивают с 2О мл этанола, насыщенного хлористым водородом. При этом образуется pacTBopf а затем выкристаллизовывается гидрохпорид, который перекристаппизовывают из. этанола с добавпением угпя. Температура ппавпения гидрохлорица 257-258°С (разл.). - - .л - - - По описанным выше методам получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблице. - Y

Ct

С{

16

177 (разл,).

188-189

11

12

Продолжение таблицы Формула изобретения Способ попучешя производных 1,4-диаз пина общей формулы .водород, хлор, бром ипи С. «Сд-а Rg - водород, фтор, хлор .или бром; RJ - алкокси- или алкилтиогруппвд гд апкип содержит 1-3 атома углерода и мож быть разветвленным или неразветвленным, циклоалкипьная или циклоапкенипьная групп G 3-6 атомами углерода, 5- или 6- членный гетероцикл, насыщенный или ненасыщен ный и содержащий или атом кислорода, или беры, или азота, причем азотсодержащий цийп может быть замешен по азоту C -Cjапкипом, и в случае, когда R - бром, Rj .может быть также водородом, алкипом или оксиапкипом в которых алкип содержит 14 атома углерода и може быть разветвлен ным или неразветвленным, ипи их солей, отличающиеся тем, то соединение общей формулы :Г где RI в R,jKMeroT вышеуказанные значени X - меркапто-, .амино-. 5 8 алкокси- или апкилтиогруппа, где апкил содержит атома углерода, или гапоид, тодвергают взаимодействию с соединением збшей формулы Rj- со НН где RJ имеет вышеуказанные значения, в органическом растворитепе при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли. Приоритет по признакам 02.03,74 при - хлор или бром; RJ - фтор, хлор ипи бром; RJ - неразветвленный или разветвленный алкип или оксиапкил с 1-4 атомами углерода, или водород. 2О.О7,74 при RJ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; RJ - неразветвленная или разветвленная алкоксигруппа с 1-3. атомами углерода, неразветвленная или разветвпенная алкипмеркаптогруппа с 1-3 атомами углерода) цикЛоалкил :или циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, 24.09.74 при RS - 5- или б-члеший гетероцикл, содержащий кислород, 21.12.74 при водород; RJ - содержащий азот или серу 5-или 6-членнь й насыщенный или ненйсыщеннь1й гетероцикп, причем кольцо у атома азота может быть замещено С -С -алкилом. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Вейганд-Хипьгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 426, 2.Гетероциклические соединения под ред. Р. Эпьдерфильда, М., Мир, 1965, с. 328.