(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛКИЛТРИАЗОЛОВ Изобретение относится к синтезу производных циклоалкилтриазолов и может найти применение в медицине Известен способ получения триа лов взаимодействием гидразинов с лактамами l . Целью изобретения является синт новых биологически активных производных циклоалкилтриазолов. Поставленная цель достигается способом получения циклоалкилтриазолов общей формулы (pfzW R Я. I ( где п 2 или 3, m 4 или 5, и каждый из R и R выбран из группы, включающ водород, метил, хлор, или их солей, который заключается в том, что гидразид арилпиперазини алкановой кислоты формулы /Ут/ Л - снг п-ссшШг « -/ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R, R и п имеют указанные выше значения, нагревают с соединением формулы xlCHi)m. /(CHzlm, (III « ( S OAIKЧ Целевые продукты вьщеляют в.виде основания или соли известными методами . Нетоксичными и фармацевтически приемлемыми солями предлагаемого способа являются все соли, которые обычно используются для образования солей с основными веществами, используемыми в качестве фармацевтических веществ, например соли с одноосновными или многоосновными минеральными кислотами (соляной, серной, фосфорной и др.) и соли с многокарбоновыми или поликарбоновыми органическими кислотами (малеиновой, молочной, метансульфокислотой, уксусной, гликоновой, памовой кислотой и др.). Эти соли приготавливаются с помощью общепринятых приемов исходя из фармацевтически приемлемой кислоты и выбранного активного основания. Некоторые из этих солей могут быть продуктами, образованными одной или дву мя молекулс1ми кислоты, некоторые закристаллизованы либо в безводной, либо в гидратированной форме и в некоторых случаях могут сохранять одну или более молекул кристаллизированного растворителя. Нагревание гидразина формулы II и лактё1Ма можно проводить в присутстви или в отсутствии растворителя. В некоторых случаях присутствие основног кристаллизатора, такого как метилах натрия, ускоряет течение реакции. Во время нагревания сначала происходит выделение спирта и образование амидразона, который не вьщеляется, а впоследствии --вьщеление воды с замы канием триазольного кольца. Реация мо;хет,осуществляться илипри удалени спирта и воды, которые образуются при реакции, или путем ведения реакции в условиях дефлегмации. Пример 1. Приготовление (2-толил)-1-пиперазинилЗ пропил -5 ,6,7, 8-тетрагидро-5-триазол-- (4,3-а)пиридина (формула I, п 3, m 4 , R 2-CHi; R- Н) . Смесь 27 г (0,147 моль) 1-(2-толил ) -пиперазина, 23 г (0,154 моль) этил-4-хлорбутирата. 11 г (0,104 моль безводного карбоната натрия и 130 мл абсолютного этанола нагревают в уело ВИЯХ дефлегмации при перемешивании в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до ко натной температуры, и образующийся хлористый натрий удаляют с помощью фильтрования. Из фильтра удаляют спирт с помощью нагревания при пониженном давлении и мадлянистый остато перегоняют. Получают 20 г (47%) слож ного этилового эфира 4-(2-толил)-пиперазинилмасляной кислоты с т. кип. 185° (0,6 мм рт..ст.), которые раство ряют в 50 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют 15 г гидразингидрата (99%) и полученный раствор нагр вают с обратным холодильником в тече ние.4 ч. Спирт затем удаляют при пониже 1НТ м давлении и остаток растворяют в 50 мл раствора 50%-ного карбо ната калия. . Клейкий осадок при стоянии становится фильтруемым твердым веществом с низкой точкой плавления, которое собирают и промывают водой и эфиром (14 г - 74%). Небольшую часть его превращают в гидрохлоридную соль с т. пл. 202°С после кристаллизации из абсолютного этанола.14 г.(0,05 мол указанного выше гидразина смешивают с 6 г (0,05 моль) о-метилвалериолактама, добавляют О,4 г сухого метилат натрия и, перемешивая,нагревают при 120-130°С в течение 45-50 мин. Смес охлаждают и растворяют в абсолютном этаноле. Нерастворимые примеси удаляют фильтрованием и фильтрат обрабатывают избытком раствора соляной кислоты в этаноле. Осадок, который образуется, удаляют фильтрованием, и перекристаллизовывают из этанола при 95°С, т.пл. 266°С, выход 16 г (73%). Сао 29 5-2НС1 . Пример 2. Получение (2-толил)-1-пиперазинил этил}-ь,7,-8,9-тетрагидро-5Н-5-триазол(4,3-а)азепина (п «2;me5;R 2-СНо; R Н) . а)Гидразид 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионорой кислоты. Раствор 28,4 г (О,103моль) сложного этилового эфира 4 -(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 27 г (0,5 моль) гидразингидрата (99%) в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем раствор охлаждают, разбавляют его тремя объемами воды и твердое вещество, которое отделяется, удаляют фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 13,8 г (51%), т.пл. 138-139°С. б)Смесь, полученную смешением 4,3 г (0,034 моль) о-метилкапролактама, 9 г (0,034 моль) описанного выие гидраэида и 0,9 г метилата натрия нагревают при энергичном перемешивании с помощью масляной бани при 160170--с в течение 1 ч 15 мин. После охлаждения из остатка экстрагируют порцию, растворимую в кипящем гексане, с помощью трех последовательных промывок и декантаций. Гексанорые экстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в простом эфире и добавляют к нему двойное эквивалентное количество раствора соляной кислоты в эфире. Дигидрохло- . РИД, который осаждается, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 252-с, выход 11 г (77,5%). С оа 2НС 1(г Пример 3. Получение .4-(2-толил)-1-пиперазинил -этил -5,6,7,8-тетрагидро-5-триазол-(4,3-а)пиридина (п 2-СНа; R Н). Смесь 23,1 г (0,22 моль) о-метилвалеролактама, 52,4 г (0,19 моль) гидразида 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 200 мл ксилола нагревают в условиях дефлегмации при удалении спирта и воды, которые обра- зуются при азеотропной перегонке.После прекращения образования воды ( при- , близительно через 8 ч) полученному раствору дзют охладиться и образующееся твердое в.ещество удаляют фильтрованием, прог лвают гексаном и сушат воздухом. Выход 41,5 г (67%), т.пл. 157-160 С. C,q Hjjj Ng. Монохлоргидрат. К раствору 3,25 г упомянутого выше основания в 20 мл абсолютного этанола добавляют 2 мл 5 н.раствора НС1 в этаноле. Раствор разбавляют равным объемом этилацетатаг твердое вещество, которое отделяется, удаляют фильтрованием и перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Выход составляет 3,1 г, т.пл, 20б-20г С1 . Дихпоргидрат. К раствору 3,25 г описанного выш основания, растворенного в 20 мл абсолютного этанола, добавляют 4 мл 5 н.этанольного спирта соляной кислоты. Твердое вещество, которое отделяется, отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного эта нола. Выход составляет 3,2 г, т.пл. 253-254 с. C c yrjti -2HC Бели тот же самый хлоргидрат пере кристаллизовывают из спирта при то получают 3,0 г продукта, т.пл. 214-215с. Cio N57 N5- 2НС1 - HgO Малеат. Раствор, полученный путем растворения 3,25 г упомянутого выше основа нид в 20 мл абсолютного этанола, сме шивают с раствором 1,16 г малеиновой кислоты в 10 мл абсолютного этанола и разбавляют 30 мл этилацетата. Твер дое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из абсолютно го спирта. Выход 2,5 г, т.пл. 153154 С. С,с,Н.7 ,, Пример 4. Получение -{3-хлорфенил)-1-пиперазинил -этил -5,6,7,8-тетрагидро-5-триазол(4,3-а) -пиридина ( R 3-C1; R Н) . а)Гидразид 4-(3-хлорфенил)-пиперазинил-пропионовой кислоты. Раствор 14 г (0,048 моль) сложного этилового эфира 4-(3-хлорфенил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 12,5 г (0,25 моль) гидразингидрата (99%) в 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч Из полученного раствора удаляют спИр при пониженном давлении, остаток отделяют водой и масло, которое отделя ется, экстрагируют хлороформом. Остаток, который получается после удаления хлороформа, перекристаллизовывают из гексан-этилацетатной смеси Выход 13 г (98%), т.пл. 110-112°С. С.з, Н) С1НдО. б)Смесь 2,5 г (0,022 моль) 2-тио Т1иперидона,5,4 г (0,019 моль) указанного выше гидразина и О,1 г сухого метилата натрия наг ревают при переме шивании при 120-130°С в течение 4 ч. По окончании нагревания остаток раст воряют в воде. Твердое вещество, полученное таким образом, отфильтровывают и после сушки на воздухе раст1Врряют в абсолютном спирте. К раствору добавляют избыток этанольного раствора соляной кислоты и твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 6 г (75%), т.пл. 211°С. H,ii ClN5 2НС1 Пример 5. Получение 3- 2-t4 (2-толил)-1-пиперазинил -этил -5,67,8-тетрагидро-5-триазол(4,3-а)-пиридина (п 2; m 4; R 2-СНп ; R - Н) а) Гидразид 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионовОй кислоты с 3,4,5,6-тетрагидро-2-гидразино-пиридином. К раствору 8 г (0,07 моль) о-метилвалеролактама в 120 мл бензола добавляют 17,5 г (0,067 моль) гидразида 4-(2-толил)-пиперазинил-пропи оновой кислоты. Суспензию энергично перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают бензолом. Выход 20 г (87%), т.пл. с разложением (предварительно нагретая баня). H2)N50 б) 18 г (0,053 моль) указанного выше гидразида суспендируют в 200 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч,азетропно удаляют образующуюся воду. По окончании нагревания смесь охлаждают, твердое вещество, которое образуется, удаляют фильтрованием и перекристаллизовывают из бензола. Выход 15 г (88%), т.пл. 161-162°С. С-19 У7 6 Пример 6. Соединения получают по одному из способов, описан ных в примерах 1-4. 3- (2,5-Дихлорфенил)-1-пиперазинил -этилу-6,7,9-тетрагидро-5Н-S-триазол(4,3-а)азепин (п 2;т 5; R 2-С1; R 5-С1). Монохлор гидрат. т.пл. 220Рс (из спирта при 95°С) . Гидразид 4-(2,5-дихлорфенил)-пипо разинил-пропионовой кислоты, необходимой для синтеза указанного проукта, приготавливают по ранее описанной методике/ т.пл. 135-137°С (и( тилацетата) . с HieCijNifO Сложный этиловый эфир 4-(2,5-дихлорфе НИЛ)-пиперазинил-пропионовой ислоты, необходимый д/1я синтеза казанного вьаие тидразида, приготовяют с помощью описанного метода, .пл. 198-2000С (1 мм рт.ст,). 15( 0.&С liiNij Ori 3- 2,5-Дихлорфенил)-2-пипеазинилЗ -этил -5,6,7, в-тетрагидро S-триазол-(4,3-а)пиридин (п - 2; 4; Я 2-С1 ; Я 5-С. Дихлоргидрат. HjO т.пл, (из спирта при 950с). 3- 2-С4-(3-Хлорфенил)-1-пипераэиил1-этил1г-6 7,8,9-тетрагидро-5Н-5-триазол(4,3-а)азепин {п 2; m 5; R - 3-С1 ; R Н).
Хлоргилрат, т.пл, 234°С (из абсолютного этанола).
3- 3-C4- (2-Толил)-1-пиперазинилЗ -пропил -6,7,8,9 тетрагидро-5Н 5-триазол(4,3-а)азепин (п 3; m 5; R - R - Н).
Монохл ч гидрат, т.пл, 271°С (из абсолютного этанола).
3-52-1 4- (2-Метоксифенил) -1-пипера зинил -этил -6,7,8,9-тетрагидро-5Н-5 триазол(4,3-а)азепин (п 2; m 5; R 2-OCHn,; R Н) .
Монохлоргидрат, т.пл. (из абсолютного этанола).
Соединения; получаемые по предлагаемому способу при введении (назначении) в определенных количествах эффективны для лечения состояния повышенного глазного давления, включая глаукому, при местном или системном . применении, психопатологических симПТС94ОВ психоза шизофренического типа в частности галлюцинаций и бреда, при оральном или парентеральном применении, синдромов воздержания у пациентов с состояниями психофизической СКЛОННОСТИ или зависимости от алкоголя, курения или фармацевтических препаратов, путем орального или парентерал.ьного применения,
В последних случаях не производится замена лечением таким образом других форм лечения, используемгтх в настоящее время, а устраняется синдром воздержания действием на физиологические механизмы, которые вызывают его. Предлагаелйле соединения, следовательно, могут расс| атриваться как вcпoмoгateльныe или дополнительные агенты, которые могут использоваться в сочетании с Другими формами терапии, такими как психопатия, для ускорения устранения процесса заболевания.
Терапевтическая ценность предлагае мых соеда нений для каждого из описанных случаев определяется путем использоэанШь экспериментальных моделей для деи онстрации эффекта на каждый из различных симптомов, указанных выше. Способность снижать окулярное давление Изучалось на нормальных кроликах при использовании уже известных экспериментальных состояний Г23 и З}.
Примером повышенного окулярного давления, используемого в опытах, является давление, вызываемое повторным введением в один или оба глаза кролика суспензии бетаметазона. Таким образом можно получить стабильное повышенное глазное давление, которое невозможно отличить от человеческой глаукомы.
Испытываемые продукты снижают давление у нормальных кроликов и у кропиков с повыиенным глазным давлением, как при местном применении в форме глазных капель при концентрации 0,25-0,5%, так и при парентеральном применении в дозах между 0,11 мг/кг живого веса.
При лечении повьшенного глазного давления предлагаемые соединения сравнивают с пилокарпином в форме глазных капель с концентрацией 0,5-1% и оказывается, что они в равной степени активны. Однако предлагаемые соединения не вызывают миоз и другие раздражения. Кроме того, они проявляют активность, сходную с активностью нейролептических веществ при обычных лабораторных испытаниях,, используемых для изучения данного класса фармацевтических препаратов. Продукты сравнивают с хлорпромазином и обнаруживают активность, сходную с активностью последнего. По сравнению с последним и другими традиционными нейролептическими агентами предлагаемые соединения отличаются более низкой токсичностью и с отсутствием кататонии, на основании чего они могут рассматриваться как свободные от побочных эффектов экстрапиримидального типа, которые, с другой стороны, являются общим характерным признаком других нейролептических агентов. Наконец, опыты, которые привели к ис0пользованию предлагаемых соединений для лечения склонности или привычки к алкоголю, курению и к некоторым фармацевтическим веществам, потребление которых входит в привычлу, проводились с использованием совершенно новой методики.
Известно, что склонность или зависимость от алкоголя или других веществ считается проявлением пси0хологических .адаптации, которые организм вырабатывает для компенсирования депрессирующего действия названных агентов. Когда введение последних прекращается, адаптации, проявляемые организмом, больше не уравновешиваются противоположными эффектами указанных агентов, и впоследствии появляются симптомы реакции отторжения. Как известно, реакция отторжения сама по себе сопроOвождается фактически симптомами чрезмерной возбудимости, мышечного напряжения и тряски, возбуждения, бессоницы и, в более серьезных случаях, конвульсией. Для этих опытов исполь5зуют рабочую теорию о том, что на основании явления склонности или зависимости, и, -следовательно, синдрома воздержания, имеется общий физиологический механизм, который.орга0низм использует для того, чтобы приспособиться к различным агентам, таким как курение, алкоголь, наркотические обезболивающие агенты и пр.
Для проверки этой теории у ,хивотных вырабатывают синдром склонности
