где R2, Re, Кэ и А имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
о ш
R4
где Rs и R4 имеют вышеуказанные значения, с последуюш,им выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивных солей известными приемами.
Если Ra и R4 каждый означает иизшую алкилгруппу, то они содержат преимуш,ественно от 1 до 4 атомов углерода и представляют собой, в частности метил- или этилгруппу.
Если .Rs и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означают циклоалкилиденовую группу, то она преимупдественно содержит Oi 5 до 6 атомов углерода.
Если А означает алкиленовую цепь, то она содержит преимущественно от 2 до 3 атомов углерода и означает, в частности, пропиленовую группу.
Если Rg или R9 означает низшую алкилгруппу, то она содержит преимущественно от 1 до 4 атомов углерода и означает, в частности, метил или третичный бутил.
Если Rs означает алкил- или алкенилгруппу, она содержит, например, до 16 атомов углерода. Алкилгруппа преимущественно содержит от 1 до 7 атомов углерода, в особенности от 2 до 4 атомов углерода. Алкенилгруппа имеет преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в особенности 3 атома углерода. Если Rs означает циклоалкилгруппу, то она преимущественно содержит от 4 до 6 атомов углерода.
Rs представляет собой преимущественно - OR7-rpynny или в соответствующем случае замещенную фенил- или дифенилалкилгруппу.
Если Rs означает фенилалкилгруппу, то ее алкиленовая цепь преимущественно содержит от 1 до 3 атомов углерода. Если одна, имеющаяся в заместителе Rs фенилгруппа замещена низшей алкил- или алкоксигруппой, то она преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.
Если Ry означает низшую алкил- или алкенилгруппу, то она преимущественно содержит до 4 атомов углерода. Если Ry означает фенилалкилгруппу, то ее алкиленовая цепь преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.
Если имеющееся в заместителе R/ фенильное кольцо замещено низшей алкил- или алкоксигруппой, то она преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.
Процесс проводят преимущественно в полярном органическом растворителе, например в низшем спирте, как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире с открытой или замкнутой цепью, например простом эфире диэтилеигликольдиметила, тетрагидрофуране или диоксане, в случае необходимости при нагревании, выдерживая реакционную смесь от получаса до 20 час при температуре около 0° до температуры кипения, а затем упаривают досуха и сырой продукт либо непосредственно либо после значительного концентрирования раствора выкристаллизовывают.
Пример 1. Получение 6-бензоил-З-циклогексилиденгидразин - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4, 3-е) -пиридазина.
Суснензию 8,3 г 6-бензоил-З-гидразино15 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-е)-пиридазина в 20 мл циклогексаноиа кипятят 2 час с обратным холодильником при температуре бани 180°С. Получают целевой продукт с т. пл. 188-191°С (разложение) после пере0 кристаллизации из ацетонитрила.
Пример 2. Получение 3-изопропилиденгидразин - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-фенацетилпиридо - (4,3-с)-пиридазина.
9,6 г сырого маслянистого 3-гидразино5 5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - фенацетилпиридо(4,3-с)-пиридазина нагревают с 20 мл ацетона 15 мин на водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 195-196°С (с разложением) после перекристаллизации из мета0 иола.
Исходное соединение получают следующим образом.
А. 3 - Хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-6-фенилацетилпиридино - (4,3-с)-пиридазин получают из 5 57,0 г 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазина-малеината и 46,6 г хлорида фенилуксусной кислоты; т. пл. 156-157°С (с разложением) после перекристаллизации из абсолютного этанола.
0 Б. 3 - Гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6фенацетилпиридо - (4,3-с - пиридазин получают из 19,5 г 3 - хлор - 5,6,7,8 - фенацетилпиридо-(4,3-с)-пиридазина и 70 мл гидразингидрата с прибавлением 70 мл изо5 пропанола, при температуре бани 100°С в течение 5 час. Полученный после переработки сырой продукт непосредственно перерабатывают дальше.
Пример 3. Получение б-(п-хлорбензоил)0 3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.
Суспензию 3,1 г сырого 6 - (ге-хлорбензоил3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,3-е)-пиридазина в 30 мл ацетона нагревают 5 1 час в водной бане; т. пл. целевого продукта 221-223°С (разложение) после перекристаллизации из этанола.
Исходный материал можно получать следующим образом.
0 А. 3 - Хлор-6-(л-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазии получают из 3 - хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-е)пиридазинамалеината и я-хлорбензоилхлорида, время реакции 24 час при комнатной температуре; т. пл. 170-172°С (разложение)
после перекристаллизации из абсолютного этанола.
Б. 6 - («-Хлорбеизоил)-3-гидразино-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазин получают из 15,4 г 3-хлор-6-(п-хлорбензоил-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина и 150 мл гидразингидрата с прибавлением 40 мл диоксана, время реакции 9,5 час при температуре 80°С и 7 час при комнатной температуре. Кристаллическое соединение перерабатывают дальше в сыром виде.
Пример 4. Получение 6-(3,3-дифенилнропионнл)-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-е)-пиридазина.
Суспензию 1,5 г 6 - (3,3-дифенилпропионил)-3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазнна в 40 мл абсолютного ацетона нагревают 35 мин на водяной бане. Получают целевой продукт с т. нл. 172-175°С (с разложением) после перекристаллизации из абсолютного этанола.
Пример 5. Получение 6 - (2,4-дихлорбензоил)-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8-тетрагидрониридо - (4,3-е)-пиридазина.
Раствор 1,2 г сырого 6 - (2,4-дихлорбензоил)-3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазина в 5 мл ацетона нагревают 5 мин на водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 211-214°С (с разложением) после перекристаллизации из метанола.
Пример 6. Получение 3 - (2-бутилиденгидразнно)- - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-миристиноилпиридо- (4,3-с) -пиридазина.
Раствор 5,2 г 3 - гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-мцристиноилпиридо - (4,3-с)-циридазина в 50 мл этилметилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником до кипения. Получают целевой продукт с т. пл. 83-85°С (разложение) после перекристаллизации из циклогексана.
Пример 7. Получение 3-(3 - пентилиденгидразино)-6-пивалоил - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.
1 г З-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро-б-пивалоилпиридо - (4,3-с)-пиридазин растворяют в 10 мл диэтилкетона и нагревают 1 час на водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 183-185 С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола.
Пример 8. Получение 6-бутирил-З-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.
Раствор 3,5 г сырого маслянистого 6-бутирил-3-гидразино - 5,6,7.8 - тетрагидропиридо(4,3-с)-циридазина в 20 мл ацетона нагревают до кинения 20 мин на водяной бане с обратным холодильником.
Получение целевого продукта с т. пл. 152-154°С (разложение) после перекристаллизации из ацетона.
Пример 9. Получение 3 - изопропилиденгидразнно-6-октаноил - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.
Раствор 3,5 г сырого полукристаллического З-гидразино-6-октаноил - 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина в 50 мл ацетона нагревают до кипения 30 мин при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 118-121°С (разложение) после перекристаллизации из легкого бензина.
Пример 10. Получение сложного этилового эфира 5,6,7,8 - тетрагидро-3-изопроццлиденгидразино-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.
Суспензию 23,7 сложного этилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо(4,3-е) - пиридазинкарбоновой кислоты в 100 мл ацетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой нродукт с т. пл. 171 - 174°С (разложение) после перекристаллизации из метанола. Пример 11. Получение сложного этилового эфира 3 - (2 - бутилиденгидразнно)5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.
Суспензию 23,7 г сложного этилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо-(4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты в 100 мл метилэтилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 142- 146°С (разложение) после перекристаллизации из метанола.
Пример 12. Получение сложного аллилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-изоцропилиденгидразино-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.
Раствор 4 г сложного аллилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-ниридо(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты в 40 мл ацетона нагревают 30 мин на водной бане с обратным холодильником. Получают целевой
продукт с т. пл. 134-136°С (разложение).
Пример 13. Получение 3 - циклогексилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6- (п-толуоил)-пиридо - (4,3-с)-пирндазина.
1,0 г 3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6-(«толуоил)-пиридо-(4,3-с)-ниридазина и 10 мл циклогексанона нагревают 1 час на масляной бане при температуре 180°С с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 208-210°С (разложение) после перекристаллизации 95%-ного этанола.
Пример 14. Получение 6 - (о-фторбензоил) - 5,6,7,8 - тетрагидро-З-изопронилиденгидразинопиридо - (4,3-с)-пиридазина.
1,0 г 6-(о-фторбензоил)-3-гидразино-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина нагревают 30 мин в 10 мл ацетона на водяной бане с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 200-203°С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола.
Пример 15. Получение 6 - циклобутанкарбонил-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина.
Раствор 5,8 г 6-циклобутанкарбонил-З-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро - (4,3-с)-циридазина в 50 Mvi ацетона и двух каплях ледяной уксусной кислоты нагревают 30 мин на водяной бане с обратным холодильником. Получаемый в виде коричневого масла сырой нродукт кристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают целевой продукт с т. пл. 175-178°С (разложение) после перекристаллизации из ацетона нростого эфира.
Пример 16. Получение 6 - бензоил-3-циклододеканилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидроппридо- (4,3-е) -пиридазина.
Суспензию 2,7 г 6-бензоил-З-гидразино5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)-пирндазина и 1,8 г циклододеканона в 20 мл абсолютного этанола нагревают 30 мин на водной бане, причем происходит ясное переосаждение. Получают целевой продукт, который кристаллизовывают из смеси 160 мл метанола и 30 мл диметилформамида; . пл. 222 225°С (разложение).
Пример 17. Получение 3-(2-бутилиденгидразино) - 6 - (л-фенилбензоил) - 5,6,7,8-тетрагидропирпдо - (4,3-с)-пиридазина.
0,5 г 3 - гидразино-б-(я-фенилбензоил)5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин нагревают 1 час в 5 мл метилэтилкетона на водяной бане. Получают целевой продукт; т. пл. 260-262°С (разложение) после перекристаллизации из метилэтилкетона.
Пример 18. Получение сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-изопропилиденгидразино - 8 - метил-6-пиридо-(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты.
Раствор 1 г бис-(3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-6-пиридо - (4,3-с)-пиридазинтрисфумараталкоголят в 10 мл ацетона нагревают 15 мин на водяной бане. Выкристаллизовавшую после охлаждения смесь распределяют между 100 мл хлороформа и 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, хлороформную фазу отделяют и концентрируют. Получают целевой продукт с т. пл. 140- 142°С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола.
Пример 19. Получение 5,6,7,8,9,10,11,12, 13,14-декагидро - 3 - изопропилиденгидразиноциклододека- (с) -пиридазина.
1,5 г З-гидразино-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека - (с) - пиридазинфумарата нагревают 1 час в 20 мл ацетона, к которому прибавили несколько капель концентрированного водного раствора аммиака на водяной бане. Полученную после охлаждения льдом смесь распределяют между 5 мл концентрированного водного раствора едкого натра и 20 мл хлороформа. При концентрировании хлороформной фазы остается желтоватая пена, из которой получают путем перекристаллизации из абсолютного этанола целевой продукт с т. пл. 165-166°С (разложение).
Пример 20. Получение 5,6,7,8,9,10-гексагидро - 3 - изопропилиденгидразиноциклоокта- (с) -пиридазина.
Раствор 0,5 г 3-гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктр,-(с)-пиридазин в 15 мл абсолютного ацетона нагревают 1 час на водяной бане. После охлаждения выкристаллизовывается целевой продукт с т. пл. 165-167°С (разложение).
Пример 21. Получение 3-циклогексилиденгидразино - 5,6,7,8,9,10 - гексагидроциклоокта-(с)-пиридазина.у
Раствор 10,0 г 3-гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта - (с) - пиридазина в 100 мл
циклогексанона кипятят 1 час 45 мин с обратным холодильником при темнературе бани 180°С. При концентрировании смеси в вакууме остается кристаллический целевой продукт, который после перекристаллизации из
изопропанола имеет т. пл. 160-162°С (разложение) .
Пример 22. Получение 6-бензоил - 3 - изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.
Раствор 0,5 г 6 - бензоил-З-гидразино-5,6, 7,8-тетрагидропиридо - (4.3-с) - пиридазина в 15 мл абсолютного ацетона, к которому прибавили 4 капли ледяной уксусной кислоты, нагревают 1 час на водяной бане. Раствор
концентрируют в вакууме и образующееся
масло перекристаллизовывают из простого
эфира. Получают целевой продукт с т. пл.
188-189°С (разложение).
Пример 23. Получение 6-бензоил-3-(бутилиденгидразино) - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина.
Суспензию 13,5 г 6-бензоил-З-гидразино5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина в 100 мл метилэтилкетона нагревают 4 час
при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 191- 93°С после перекристаллизации из 95%-ного раствора этанола.
Предмет изобретения
1. Способ получения конденсированных производных пиридазина формулы I
где R2 означает атом водорода или метил;
Кз и R4 каждый означает низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они. связаны, образуют циклоаклилиденовую группу с 5-12 атомами углерода;
А означает-(СН2)п-группу, где п целое число от О до 7;
Т -СО-KS -группу.
где RS означает алкил, алкенил, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, 1-адамантил65 группу,
9
или -(CH2)m-Re-rpynny, где m целое число от О до 4;
Re означает фенил, монозамещенный фтором, хлором, бромом, низшим алкилом, низшей алкоксигруипой, низшей алкилмеркаптогруппой или фенилом, фенил замеш,енный 2 или 3 заместителями, выбранными из грунпы хлора, низшего алкила, низшей алкоксигрупны, незамешенный дифенилметил, или дифенилметил, фенильные кольца которого монозамешены фтором, хлором, бромом, низшим алкоксилом, низшим алкилом, нафтилгруппу, или OR - группу,
где Rr означает низший алкил, низший алкенил или фенил, фенилалкил или фенилалкенилгруппу, монозамешенную в кольце фенила хлором, низшим алкоксилом или низшим алкилом,
Rs и Rg означают атом водорода или низний алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличаюшийся тем, что соединение формулы И
11
10
А означает -(СН2)п-группу, где п целое число от О до 3;
Rs - атом водорода или, если п 0 или 1, низший алкил (метил или этил);
Rs и R4 - каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкилиденовую группу с 5-8 атомами углерода;
Rg - атом водорода.
26.05.71:
R2 означает атом водорода или метил;
О
N-C-R.
А означает
-группу;
где Rs - группа -(СН2)т-Re, где т от О до 2;
Re означает фенил незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, бромом, метоксилом или низщим алкилом;
RS и R4 - каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкилиденостаток с 5 - 8 атомами углерода;
Rs и Rg означают атом водорода.
28.05.71:
RZ означает атом водорода или метил, О где R2, Rs, Rg и А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где Rs и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивных солей известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят от 0,5 до 20 час при температуре около 0°С до температуры кипения. Приоритет по признакам: 11.05.71: R2 означает атом водорода или метил; А - означает N - С - R, -группу, где Rs - группа - (СН2)т-Re, где Re - группа - OR, где R означает низший алкил, фенилалкил, Ra и R4 - каждый низший алкил или вмете в атомом углерода, с которым они свяаны, циклоалкилиденостаток с 5-8 атомаи углерода; Rs и Rg означают атом водорода. 15.10.71: R2 означает атом водорода или метил; О N -С. Rt -группу, А означает где Rs означает алкил, алкенил; RS и R4 - каждый низший алкил или вмете с атомом углерода, с которым они связаы, циклоалкилиденостаток с 5 - 8 атомами глерода; Ra и Rg означают атом водорода.
