Способ получения производных люмилизергола Советский патент 1975 года по МПК C07D457/02 

Изобретение относится к области получения новых соединений, относящи.хся к сложным эфир а м 1-метиллюмилизергол-10-метилового эфира, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения сложных эфиров на основе 1-метиллюмилизергол - 10 - метилового эфира, заключающийся в том, что пос;1едний ацилируют посредством хлорангидрида соответству10П1,ей карбоновой кислоты. (Здиако преврап1,ение карбоновых кислот, содсржащи.х ядро ниррола или (jiypaHa, в хлорангидриды связано с известными трудностями, так как данные кислоты часто неустойчивы к воздействию общераспространенных хлорир)ющих средств, ианример пятихлористого фосфора, хлористого тионила.

Г1 1едлагаел1ый способ позволяет получить иоиые физиологически активиые сложные эфиры 1-метиллкпиулизерго. - 10 - метилового эфира.

Оппсы1 ают способ получения пропзводпых .поми.чизсргс.ча o6inei i

где Y - водород, низший алкил, имеющий

1-6 атомов углерода, или фенил; RI-водород, метильная или карбонильная группа;

Ra- водород, метильная группа, галоид или карбонильная группа, причем лишь одно из значений Ri и R2 может быть всегда карбонильной группой; Rs и R/i - водород, галоид, алкильная, алкоксигруипа, содержаш,ая 1-6 атомов углерода или карбэтокеигруппа, или их фармацевтичееки приемлемых еолей е органическими кислотами, заключающийся в том, что 1-метил,помилизергол - 10 - метиловый эфир подвергают взаимодействию с хлорангидридом или бромангидридом арил- или алкилсульфо- ислоты в присутствии хлорида или бромида третичного амина, образующийся ири этом 1-метил-8р - галометил - Юсе - метоксиэрголии подвергают реакции с солью карбоновой кислоты в иолярном апротонном растворителе и полученные продукты или выделяют или превращают в соль органической кислоты известными приемами.

В результате использования соответствующего хлорида арилсульфокислоты, например тозилхлорида, гидроксильная группа люглилизергола легко замещается на атом хлора в ирисутствии пиридина и хлорида третичного амина, например ииридииийхлорида.

Полученное указанным образом галоидироизводпое растворяют в полярном аиротонном растворителе, например диметилсульфоксиде, и конденсируют с солью соответствующей кислоты. Реакция проходит в течение 3-iO ч при 40 Ч50°С.

Пригодные в фармацевтическом отнои1ении соли, являклциеся продуктами нрнсоедннения производных люмилизергола формулы I к органической кислоте, например малеиновой или виииокамеиной киелоте, получают взаимодействием соединения, растворенного в органическом растворителе, с кислотой известным методом.

Пример 1. 1,6-Диметил-8р - (2 - иирроилокеиметил) - 10а - метоксиэрголин.

К раствору 4,00 г 1,6-днметил - 8|3 - оксиметил - 10о; - метокснэрголина и 6,00 г пиридинийхлорида в 50 см безводного пиридина, нагретого до 45°С, в течение 20 мин добавляют но каплям 12,600 г /г-толуо,:гсульфохлорида, растворенного в 50 см безводного ниридина, продолжают нагревание при 45-48°С дополнптельно 4 ч, затем растворитель уда.тяют в вакуулче.

Остаток, растворенный в 200 см хлороформа, промывают 10%-ным растворол карбоната натрия и после высушивания удаляют растворитель отгонкой в вакууме.

Коричневатую губчатую массу растворяют в хлороформе, пропускают через короткую колоику для хроматографнрования, содержащую 15 г нейтральной окиси алюминия, затем вымывают небольшим количеством хлороформа.

После удаления растворителя иолучают белую губчатую массу, -;оторая при обработке небольшим количеством эфира сначала растворяется, н тотчас ислсд за этим крнсталлизуется.

Получают 3,630 г белых кристаллов 1,6-диметил-8р - хлорметил-10о; - метоксиарголина. плавяии-;хся ири 140-142°С.

К раствору 0,501 г ниррол-2-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного этанола добавляют но каплям 10,35 см этилата натрия в этаноле (10 мг натрия в 1 см), затем тотчас же удаляют растворитель в . Патрневую соль и 0,960 г 1,6-диметил-8р - хлорметил-Юсу.метоксиэрголииа растворяют в 45 см диметилсу.чьфоксида и нагревают 6 ч при . Реакционную с.месь охлаждают и -зыливают в 450 см воды. Осадок нромы ают во;юй и высушивают.

После обесцвечивания в ацетоне и обндего удаления растворите,ля остаток переводят в эфир, растворяют и тотчас же после этого кристаллизуют. Получают 860 Л1Г нродукта, нлавяихегося при 225-227°С.

При м е р 2. 1,6-Диметил-8р- (З-иирроилоксиметил)-10а - метоксиэрголин.

Постунают, как указано в примере 1. Пз 0,501 г пиррол-3-карбоиовой кислоты и 0,960 г 1,6-днметил-8р - хлорметил - Юа - метоксиэрголина нолучают 0,770 г 1,6-диметнл-8р-(3пирроилоксиметил) - iOoi - метокснэрголина, нлавян1егося ири 222-224°С.

Пример 3. 1,6-Диметил-8р - (3, 5-диметнл-2-нирроилоксиметил) - 10а - метоксиэрголни.

Поступают, как указано в примере 1. Из 0,525 г 3,5-диметнлпиррол - 2 - карбоиовой кислотЕл и 0,800 г 1,6-диметил - Вр - хлорметил - Юа - метоксиэрголииа нолучают 0,570 г

1,6 - диметил - Вр - (3,5 - д метил - 2 - нирроилокснметил) - Юа - метоксиэрголина, нлавящегося нри 176-177 С.

Пример 4. 1,6-Диметил-8р - 2(Л-метил) - пирроилоксиметил - Юа - метоксиэргоЛИИ.

Постунают, как указано в нримере 1. Из 0,940 г Л-метилниррол-2-карбоновой кислоты и 1,600 г 1,6-диметнл-8р - хлорметил Юа - метоксиэрголипа нолучают 1,170 г 1,6-днметил 8р - 2-(Л-л1етил)-пирроилоксиметил - Юс/. метоксиэрголина, плавян1,егося нрн 80-82°С. П р и м е р 5. 1,6-Диметил-8р- (2-фуроилоксиметил) -Юа-метокеиэрголин.

Поступают, как указано в ири.мере 1. Из

0,615 г 2-фуранкарбоновой кислоты и 0,670 г 1,6-диметил-8р - хлорметил - Юа - метоксиэрголина получают 0,912 г, 1,6-днметил - 8р (2-фуроилоксиметил) - Юа - метоксиэрголнна, п.тавящегося при 141 .

П р и м е р 6. 1,6-Диметил-8р- 2- (Л-этпл) пир рои л окси метил -Юа-метоксиэрголин.

К раствору 0,920 г Л-этилииррол-2-карбоновой кислоты в 50 см абсолютного этанола добавляют ио каплям 17,20 см раствора этилата натрия в этаноле (10 мг натрня в 1 см) и

тотчас после этого растворитель удаляют в вакууме. Натриевую соль совместно с 1,550 г 1,6-диметил-8р - хлорметнл-Юа - метокснэрголина растворяют в 85 см диметнлсульфоксида п нагревают 6 ч при 120°С.

Реакциоппую смесь охлаждают и выливают в 550 см- воды. Полученный осадок промывают водой, затем высушивают. После обесцвечивания Б ацетоне и удаления всего растворите ля, остаток собирают эфиром, растворяют и тотчас же после этого происходит кристаллизация. Полученный продукт п.чавится при 70-72°С. Выход 86%.

Пример 7. 1,6-Диметил-8| 12-(Л-н-бутил)-пирроилоксиметил - 10а - метоксиэрголинмалеат.

Поступают, как указано в примере 1, с тем отличием, что применяют Л-н-бутилпиррол-2карбоновую кислоту. Получают 1,б-диметил8р- 2-(Л-н-бутил) - пирроилоксиметил - Юо:мстоксиарголип. Затем соединение растворяют в аиетопе, разбавленном эфиром, и добавляют эфирный раствор малеииовой кислоты, приготовленный отдельно (молекулярное отношение 1:1). Соль, выделяюш,аяся при охлаждении в виде кристаллического осадка, плавится прн 86 -88°С.

Выход 68%.

Пример 8. 1-6-Диметил-8р- 2-(Л-фенил)иирроилоксиметил - lOci - метоксиэрголинмалеат.

Поступают, как указано в примере 7 с тем отличием, что при.меняют Л-феннлииррол-2карбоновую кислоту. Пол ча1от 1,6 - диметлл8|3- 2-{Л-фенил) - пирронлоксиметил - Юссметоксиэрго.Пнмалеат, плапяп1,ийс5 прн 90- 92°С. Выход 73%.

Пример 9. ,6-Димет1 л - 8р - (К-метн; 3, 4, 5 - ТрибрОМ - 2 - ПИррОИЛОКС1|А СГИЛ) - метоксиаргол1 нм.1;.еаг.

Поступают, как указано к примере 7, ио применяют 1-метил-З, 4, 5 - трибромпнрро.1-2карбоновччо кислоту. Полхчают 1,6-димегил8р - (1-метнл - 3,4,5 - трибром-2-нирроилокси-метнл) - 10а-метоксиаргол1П1мале., n.iaвян1,ийся п)11 125---130 С. Вы.ход 75%.

Пример 10. 1,6-Димстнл-8р - ( -ме-1нл 3, 4 - днбром - 2 - нирр-олн.101а-и.ст л}-10аметоксизр14)лин.чалеа1.

Поступают, как указано li нгишере 7, но ирнменяют 1-метил-З,4 - дибромпиррол - 2 карбоновую кис.лоту. 11ол ча1от Кб-дшютн. - (Г - метил - 3, 4 - .м - 2 - иирроилоксиметил) - Юсс-метоксиэрго.линма., ri;iaНЯН1НЙСЯ ирн 20 122°С. Ввьчод ()8%.

П р и м е р 11.1,6 - Диметил - 8р - (1 -метил5 - бром - 2 -иирроилоксимети..| - lOu - метокснэрголинмалеат.

Постунают, как указано в примере 7, но применяют 1-метилбромииррол - 2 - карбоповую кислоту. Получают 1,6 - диметил - 8р-(1метил - 5 - бром-2 - пирроилоксиметил)-10аметоксиэрголнн.малеат, плавянпп ся npir 115--118°С. Выход 50%.

Пример 12. 1,6-Диметил - 8(3 - 3,4, 5грихлор - 2 - пирроилоксиметил) - 10а - метОКСИЭрГОЛИ.

Поступают, как указано в примере 6, но ирименяют 3,4,5 - трихлорпиррол - 2-карбоновую кислоту. Получают 1,6 - диметил - 8р-(3,4,5трихлор - 2 - пирроилоксиметил) - 10а - мет()кс1:эрголин, пла; ян11п 1ся при 200-202°С. Выход 47%.

Г1ри.ер 13. 1.6-Дпметил - 8р - (3. 4-дихлор - 2 - ,1окс метил) - 10а - метокси3 рГО.1ИИ.

Поступают, как указано в примере 6, ио применяют 3,4-дихлорпирролл - 2 - карбоповую кислоту. Получают 1,6 - диметил - 8(3 (3. 4 - .тихлор - 2 - пнрроилоксиметнл) - 10аметоксиэрголни, н.чавящийся при 205-207 С. Выход 54 .

П р п .м е р 14. 1,6-Димет :л - 8|3 - (5 - хлор2 - пирроилоксиметил) - 10а - метоксиэргол ималеат.

Постхнают, как казаио в примере 7. Прилюняя 5 - хлорпиррол - 2 - карбоповую кислоту, иолучаюг 1,1) - диу;ст1 л - 8(3 - 5 - хлор-2и1:рроилокс П етил) - 10а - .метоксиэрголинма..-i-сат, н.1авяиип1ся при 23---125°С. Выход 60%.

Пример 15. 1,6-Дил е:нл-8|3 - (3, 5 - диметнл - 4 бром - 1 - пирроилоксиметил)-10а.етоксиэргол1И.

Постхиаюг, как указано в примере 6. При-чеияя 3.5 - лимоги 1 - 4 - бромпиррол - 2 - карбо1 овую кислоту, получают 1,6-дпметил-8(3-(3, 5 - д :л сти;1 - - бром - 2 - пирроилоксиметмл) - Юя - :гг()ксиэрго.. плавяп1ийся при

135-138 С. Выход 62%.

Пример 16. 1,6-Диметил-8(3 - (2, 4-димстил - 5 - )бэтокси - 3 - инрр01.1оксимепы) - 10а - .1сгоксиэрголин.

Посгупают. как указано в iipuNicpe 6. Применяя 2.4 - димети.; - 5 - ка)бэтоксиниррол-3карбонон 10 кнслотх, нолучают 1.6 - диметил8р - (2,4 - диметнл - 5 - карбэтоксн-З-иирроилокспмстил) - Юо: - метокснэрголнн. и,чаНЯИ1ИЙСЯ нри (. Выход 46%.

П р и i е -) 17. i ,6-Д;1метил-8(3 - {3,5 - дпмгтил - 4 - карб:)1окси - 2 - пнрроилоксимеFH.i) - lOa - )1и:иэрго..

lIocrynaiOT. KiiK хказано в ириме)е (5. .:еня5-: .i.5 - .,l - 4 - карбэтокснпиррол-2Кг1|)б( К) ., но.|учаюг 1,6 - диметил8 3 - (3, 5 - Д1 мегил - 4 - карбоэтокси - 2-иир)О11:1(кси.мегил) - ШаМетоксиэрго.шн, ила1 1HuiiicH нрп 120- 122° С. Выход 54%.

Пример 18. 1,6-Диметил-8(3-(Г,3,5-триметил - 2 - пнрроилоксимети.) - 10а - метоксиэрго:1ннма,1еат.

llocTNTiaioT как указано в нримере 7. При.меняя 1,3.5 - триметилиирро, - 2 - карбоповую

кислоту, иол чают 1,6 - димети;|-8(3-(1,3,5тримети.1 - 2 - иирроилоксиметпл)-lOcc-NieTOKсиэрголинмалеат, плавящийся при 85-87 С.

Выход 46%.

П р li м е р 19. 1,6-Диметил-8(3-(4-метоксиЗ-пирронлокснметил) - 10а - eтoкcиэpгoлин.

/

Поступают, как указано в примере 6. Применяя 4-метоксипиррол-З-карбоновую кислоту, получают 1,6-диметил-8р- (4-метокси-3-пирроилоксиметил) -Юсс-метоксиэрголин, плавящийся при 214-216°С. Выход 49%.

Пример 20. 1,6-Диметил - 8|3 - (2-метил3 - пирроилоксиметил) - Юсе - метоксиэрголин.

Поступают, как указано в примере 6. Применяя 2-метилпиррол-З-карбоповую кислоту, получают 1,6-диметил-8р-(2-метил-3 - пирроилоксиметил) - 10а - метоксиэрголин, плавящийся при 232-234°С. Выход 73%.

Пример 21. 1,6-Диметил - Вр - (2,4-диметил - 3 - пирроилоксиметил) - 10а - метоксиэрголин.

Поступают, как указано в примере 6. Применяя 2,4 - диметилпиррол - 3 - карбоновую

где R представляет

собой радикал пиррол. имеюпи-1Й формулу

R;

R,

И.

Y - водород, низщий алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, или фенил;

RI - водород, метильная или карбонильная группа,

RO-водород, метильная группа, галоид или карбонильная группа, причем липп одно из значений Ri и R2 может быть карбонильной грунпой;

кислоту, получают 1,6-диметил-8|3 - (2,4-диметил - 3 - пирроилоксиметил) - 10а - метоксиэрголин, плавящир1ся при 211-213°С. Выход 57 %.

Пример 22. 1,6-Диметил-8р-(4-метокси2 - пирроилоксиметил) .- 10а - метоксиэрголин.

Поступают, как }казано в примере 6. Применяя 4-метоксипиррол - 2 - карбоновую кислоту, получают 1,6 - диметил - 8р - (4-метокси - 2 - пирроилоксиметил) - 10а - метоксиэрголин, плавящийся при 176-177°С. Выход 63%.

Ф о р м } л а изобретения

Способ получения производных люмилизергола обп1ей формулы

,N-CU,

Rs и R4- водород, галоид, алкильная, алкоксигруипа, содержащая 1-6 атомов углерода или карбэтоксигруппа, или их солей с органическими кислотами, отличающийся тем, что 1-метиллюмилизергол - 10 - метиловый эфир подвергают взаимодействию с хлоРИДОМ НЛП бромидом арил- или алкилсульфокислоты в присутствии хлорида или бромида третичного амина, образующийся при этом 1-метил-8р - галометил-10а - метоксиэрголин подвергают реакции с солью карбоновой кислоты в течение 3-10 ч при 40-150° С в полярном апротонном растворителе, и полученный продукт или выделяют или превращают в соль органической кислоты известными ириемами.