Способ получения производных 8 пиримидино-аминометил-10 -эрголина Советский патент 1978 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 A61K31/506 C07D239/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ 8 fb -ПИРИМИДИНО-АМИНОМЕТИЛ-10 оС-ЭРГОЛИНА

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 8 / -пиримидиноаминометил-10 о-эргрлина общей формулы

гле R - водород или метил,

R, и RJ - водород, метил или фенил, Rj - водород, галоген, метокси, фенил,

нитро-, амино-, или цианогругша, обладающих

фармакологической активностью.

Известен способ получе( производных

2-аминопиримидина, заключакнпийся в том, что

замещенньп гуанидин подвергают взаимодействию с дикарбонильным соединением (1).

Использова1дае известной реакции позволяет получать новые производные 8 /J-nHpHNWjuiHoаминометил-10а-зрголина общей формулы 1Цель изобрете1{ия - расшпреш1е ассортимента биологически активных производных эрголина.

Это достигается пре;итагаемым опосоСюм

получения производных 8 /З-пиримидипоамипометил-Юа-эрголина общей формулы I, состоящим в том, что дигадролизергамин или Ьмсгилдигидролизергамин подвергают взалмодсйствию с соедине1шем, способным трансформировать

аминогруппу в гуаиидиногруппу, и полученный таким образом соответствующий 6-метнл- или 1,6-диметил-8 /З-гуаниданомётил-10 о-эрголин подвергают взаимодействию с дикарботшьиым соединением общей формулы RiCOCHR.iCORj (И),

где RI.RZ и РЗ имеют выщеука-заи 1()е -ишюиие, при температуре 10--150°С и нолучелное таким образом производное 8 -rIИpи и;u иoaмиIloмeтил-10 а-эрголи1И вы.челяют.

В качестве с лдинения, ciiocoujioio траксформи ювать аминогруппу в уани/шно pyiniy, выбирают предпоггительно из группы, состоящей из цианамида, Ьгуанил-З.З-димехшширазол S-алкилизотиомочевины или О-алкилизомочевкны или их солей. Отличительными признаками способа язлйется превращение дигидролизергашша или Ьме тилдигидролизергамина в соответств}тащее производное 8Э-гуанидинометал-10й-эргодша., кочо рое подвергают вдаимодействию с щ-асарбовлль ным соеданением. Получение производных 8 |3-г5.анидиноме1ил 10а-эрголика проводят в оргашгаеском раство рителе, предпоздительно при температуре его ки пения. Реакция протекает по следующей схеме: пример. иб-диметил-8 |3-(5.ltfflтpo2пиpимидинoaминoмeтил) : 10 а-эрголин. I CTBOp 5 г 1-метилдагйдрояизерга гана и 4 г нитрата 1-гуанил-3,5-диметш1Пиразола в 200 мл этанола нагревают с обратйил холодиль ником 7 час. Раствор концентрируют до начала кристаллизации, и получают 4 г нитрата 1,6-дйметил-8 ;3-гуанидинометил-10 се-зрголяна, т. пл. 242-244° С. К раствору 3 г продукта в 120 мл метанола добавляют 4,8 г натриевой соли Ш1-ро малондиальдегида и 0,1 мл пиперидина смесь перемещивают 8 час, получают 2,5 г 1,6 д.ме1ИЛ-8 (5-нитро-2-пиримидиноаминометил) -10-№ -эрголйна, т. пл. 204-206° С. П р и м е р 2. 1,6-димегш1-8/3-(4,6-да:метил-2-тшримидиноаминометил)-10 а-эрголин. Раствор 4 г Iмeтилдигидpoлизepгa ffl нa в 150 мл этанола нагревают с обратным холодиль ником 4 час с 2 эквивалентами цианамида, нейтрализуют азотной кислотой и концентрируют до начала кристаллизации, вьщеляются 2 г нитрата 1,6-диметил-8 гуанидинометил-Юа-эргол};на. т. пл. 242-244 С. При добавлении эквивалента метилата натрия к нитрату 1,6-диметил-8|3-гуанидинометил 10 а-эрголина получают соответствуннцее свободое осиова}-ше. 0,9 г 1,6-диметил-8 |3-гyaнидинoмeтил-lO-a ЭpгDлинoБoгo основания растворяют в 20 мл аигтилацетона и раствор нагревают с обратным олодильником 8 час. Остаток упаривают и хроМЕтографируют на окиси , получают ,6 г 1,,6-дамегил-8 Э-(4,6-димeтшl-2-пиpимидинc5MJJЭдмeтил)-10a-эproлинa, т. пл. 129-131°С р и м е р 3. 1,6-диметш1-8 |3-(4-метил-б-фенил- 2-1Шримидтяоаминометил) -10 а-эрголин. 1г 1,6-диметил- 8 /3-гуанидинол етил-10 а- зргоштнового основания и 5 г бензоилацетона нагревают до 80° с в течение 65 час, затем смесь KOfraicra-piipyiox в вакууме, и остаток хроматографир тот на окиси алюминия, получают 0,5 г 1,6-дг1метил-8 (3- (4-метил-6-фенил-2-пиримидиноап,шкометил)-10 ск-эрголйна, т. пл. 192-194°С. И р и м е р 4. 1,6-диметил-8 |3-(5-хлор-2 пярй лид1шоаминометил) -10 а- эрголин. 2г 1,б-диметил-8 jЗ-гyaнкдинoмeтил-10a-эpгoJBlкo зoгo основания и 2 эквивалента хлормалондиальдегида нагревают в бутаноле до 110° С. 4 час. Затем смесь ковдентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси алюминия, получают 1,2 г 1,6-диметил-8 jЗ-(5-xлop-2-ШlpидинoaминoмeтшI)-}Oo;-эpгoлинa, т. пл. 190-192° С. Пример 5. 1,6-диметил-8 jЗ-(5-нитpo2-пиpивд динoaминoмeт ш) -10 а-эрголин. Эквивалент Ьметклдишдр олизергамина подвергают реакции с эквивалентом хлоргидрата 3-этилизотиомочевины в 80%-ном этаноле при 50° С в течение 3 часов. Полученный хлоргидрат 1,бД лметил-8 а-гуанидинометил-10 /5-эрголйна конденсируют с натриевой солью нитромалондиальдеп1да (1:1) по методике описанной в примере 1. П р и м е р 6. 1,6-диметил-8 iЗ-(5-ш тpo-2пиpимид raoaминoмeтил)- 10 а-эрголин . По методике описанной в примере 5, но имеете S-этияизотиомочевины используют хлоршдрат 0-этилизомочевины, и получают хлоргидрат 1,6-диметил-8 /5-гуанидинометил-10 а-эрголйна. Пример. 1,6-диметил-8(5-амино2-пири,хшдиноаминометил)-10 а-эрголин. По ме то дик е,, описанной в примере 1 получают 1,6-диметил-8 13- (5-амино. 2- пиримидиноаминомеглл)-10 а-эрголйн, т. пл. 176-178°С. 0 р и м е р 8. 6-метил-8 (3-(5-нитро-2-1гаримддиноа шномет -ш) -10 а-эрголин. Раствор дигидролизергамина и нитрата 1.гуанмл-3,5-д; метилпиразола в этаноле нагреваюг с обратным холодильником 7 час. При кристалхшзации реакционной смеси получают нитрат 6-метил-8/3-гуанидинометил-10 а-эрголина, т. пл. 235-237°С. Продукт подвергают реакции с нитромалоиндиальдегидом по методике описанной в примере 1, получают 6-метил-8/3-(5нитpo-2-ш pимидинoaминoмeтил)-10 а-эрголин. По методике I описанной в примере i получают следующие соединения: 1,6-диметил-8 j3-(2-пиримидиноаминомегил) - Юа-эрголин, 1,6-диме1ИЛ-8 /J- (5-фенил-2-пиримидиноаминоме1Ш1) ilO-ra-эртолин, 1,6-диметил-8 i8-(5-димeтилaминo-2 -m pимидинoaминoмeтил) -10 а-эрголин, 1,6-диметил-8 (5-вцегиламино-2-пиримидиноаминометил) 10 а-эрголин, 1,6-диметал-8|3-(5-ацетиламино-2-пиримидиноаминометил) -10 а-эрголин, 1,6- диметил-8 /3- (5-метокси-2-пиримидиноаминометш1). 10-а -эрголин, 1,6-диметил-8 |3- (5-циано-2-пиримиданоаминометил)-10 а-эрголин. Формула изобретения 1. Способ получения произвощшх П щрнмидиноаминометил-10 а-эрголика формулы N-4 1СНз где R - водород клн метил, RJ и R 5 - водород, метш или фенил, RS водород, галоген, метоксн, фенил, нигро-, asrBfflo- .или щ аногрутм, отличающийся тем, что д.чгидро;шзергамин или 1-л«тил-ддпадролизергалтн подвергают вза1 модействию с соед -{нением, способнь Л1 тратгсфорл ировать аминогруппу в гуанидикогр тшу, и полученный тшсим образол б-л епш-илгг .6-да. меп1П1-8 jS-ryaio iHOMenifi-10 а-зрго.шпг подвергают взаимодействию с Д гкарбого1льнь Л соегшнением формулы RtCOCHRjCORj (И) где Й1, Н-2, Вз имеют вышеуказаннью значения, яри тейвтературе 10-150 С и полученное таким образом преизводное 8 (3-11ирим|ди юамлпометил-10 а-аргош- ия выделяют. 2. Способ по п. I, о т л U « а ю щ л йс я тем, что , скособное трансформировать ap iHorpyimy в гртиил 1когру,(у, выбирают из rpyrsubs, состоящей из :i,N.iiuMnm, i-fyaШО1-3,5-дммгтнлянразола, S-aлкилизoти ;l u)чeв isкы или О-алкшшзомочевикь ujii кх солей. Источники информации. |ри1№тыс во внпмаяие при экспертизе: I. IbrspoUiiKJHi4scKise соединения г од ред. Р. Эльдерфидца, М., 1Ш, i960., т. 6, стр. 200.