СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА Советский патент 1971 года по МПК C07D457/02 

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина, которые обладают высокой физиологической активностью и могут быть использованы в качестве лечебных препаратов.

Способ основан на известной реакции взаимодействия хлорангидридов карбоновых кислот с аминами.

Предлагается способ получения производных эрголина, имеющих общую формулу

СНг-НН-СО-(СНг) /N-СНз

1X1-7

атом водорода или метил;

атом водорода или галогена, нитро- или алкоксигруппа; атом водорода, если Y-атом галогена, нитро- или алкоксигруппа;

RI - метоксигруппа, если Y - атом водорода или галогена, нитро- или алкоксигруппа;

X - атом водорода или галогена; n Q-1, заключающийся во взаимодействии соответствующего 8-р-аминометилэрголина с хлорангидридом или смещанным ангидридом кислоты, имеющей формулу

ЛГ

10

ШОС-(СНг)Нч/

где X, Y, п имеют выщеуказанные значения, в присутствии третичного амина с выделением целевого продукта известными приемами.

Следующие примеры поясняют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. 1,6-Диметил-8-р-никотинамидометил-10-а-метоксиэрголин.

10 г Ю-метоксидигидролизергатметила растворяют в 100 Л1Л метанола и добавляют 100 мл безводного аммиака. Смесь выдерживают в течение 15 дней, упаривают и кристаллизуют из метанола. При этом получают 10-аметоксидигидролизергамида с т. пл. 258- 254° С. К 700 мл безводного аммиака добавляют 2,8 г калия и некоторое количество кристаллического нитрата железа. После исчезновения сннего окрашивания к этой смеси добавляют 9 г 10-а-метоксидигидролизергамида, иеремешивают в течение 1 час и добавляют 6,16 г йодистого метила, разбавленного 50 мл безводного эфира. После испарения аммиака ири комнатной температуре остаток растворяют в метаноле, разбавляют водой и гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Остаток, образовавшийся после испарения хлороформа, кисталлизуют из ацетона и получают 6 г 1-метил-10-а-метоксидигидролизергамида с т. пл. 231-232° С, а -23° (С 0,5 в пиридине).

В колбу помещают 200 мл безводного тетрагидрофурана и 5,6 г алюмогидрида лития и при температуре 60°С добавляют 2 г 1-метил10-а-метоксидигидролизергамида.

Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, удаляют избыток алюмогидрида лития небольшим количеством воды, смесь фильтруют, испаряют тетрагидрофуран, остаток растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия. После испарения хлороформа получают 1,6 г 1,6-диметил-8-р-аминометил-10а-метоксиэрголина, который растворяют в 70 мл пиридина и добавляют 3,5 г хлорангидрида никотиновой кислоты. Через 4 час смесь упаривают и остаток растворяют в хлороформе и разбавленном растворе гидроокиси натрия. Остаток, полученный после испарения хлороформа, кристаллизуют из ацетона. Получают 1,6-диметил-8-р-никотинамидометил10-сс-метоксиэрголина с т. пл. 230-231°С.

Пример 2. 1,6-Диметил-8-р-(5-бромникотинамид) -метил-10-ос-метоксиэрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 1, но проводя реакцию 1,6-диметил-8р-аминометил-10-а-метоксиэрголина с хлорангидридом 5-бромникотиновой кислоты, получают 1,6-диметил-8-р- (5 - бромникотинамид) -метил-10-а-метоксиэрголин с т. пл. 158-160° С.

Пример 3. 1,6-Диметил-8-р-(5-хлорникотинамид)-метил-10-а-метоксиэрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 1, но проводя реакцию 1,6-диметил8-р-аминометил-10-а-метоксиэрголина с хлорангидридом 5-хлорникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8-р- (6-хлорникотинамид) метил-10-а-метоксиэрголин с т. пл. 159- 161°С.

Пример 4. 1,6-Диметил-8-|3-(5-хлорникотинамид)-метил-Ю-а-эрголин.

1,8 г хлорангидрида 5-хлорникотиновой кислоты добавляют к 1 г 1,6-диметил-8-р-аминометил-10-а-эрголииа в 30 мл пиридина. Смесь выдерживают в течение ночи, упаривают и остаток растворяют в хлороформе и разбавленном растворе гидроокиси натрия. После испарения хлороформа остаток кристаллизуют из водного ацетона и получают 1,6-диметил-8-р(5-хлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин с т. пл. 119-120° С, который после перекристаллизации дает чистый продукт с т. пл. 184- 188° С.

Пример 5. 1,6-Диметил-8-р- (5-бромникотинамид) -метил-10-а-эрголин. При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6-диметил-8-раминометил-Ю-а-эрголииа с хлорангидридо.м 5-бромникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8-р-(5-бром1НИ1КОтинамид)-метил - 10-аэрголин с т. пл. 189-191° С.

Пример 6. 1,6-Диметил-8-р-(2-хлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6-диметил-8-ралМинометил-1-эрголина с хлорангидридом 2хлорникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8-р-(2-хлорникотинамид) - метил-10-а-эрголинст. пл. 185-187° С.

Пример 7. 1,6-Диметил-8-р-(5-фторникотинамид) -метил-10-а-эртолин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6-диметил-8-раминометил-Ю-а-эрголипа с хлорангидридом 5-фторникотиновой кислоты получают 1,6-диметил-8-р-{5-фторникотинамид) - метил-10-аэрголин с т. пл. 193-194° С.

Пример 8. При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 1,6диметил-8-р-а1минометил-10-а-эрголина с хлорангидридом 5,6-дихлорникоти1новой кислоты получают 1,6-диметил-8-р- (5,6-дихлорникотинамид)-метил-10-а-эрголин с т. пл. 221 - 222° С.

Пример 9. 6-Метил-8-р-(5-фторникотинамид) -метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного в примере 4, но проводя реакцию 6-метил-8-р-аминометил-Ю-а-эрголина с хлорангидридом 5фторникотиновой кислоты получают 6-метил8-р-(5-фторникотинамид) - метил-10-а-эрголин с т. пл. 194-196° С.

Пример 10. 6-Метил-8-р- (2-хлорникотинамид)-метил-10-а-эрголин.

При повторении процесса, описанного впримере 4, но проводя реакцию 6-метил-8-р-аминометил-10-а-эрголина с хлор ангидридом 2хлорникотиновой кислоты получают 8-метил-8Р- (2-хлорникотинамид) -метил-10-а-эрголин с т. ПЛ. 237-239° С.

Предмет изобретения

Способ получения производных эрголина обшей формулы

СНгШ-СО-(СНг)N-СНз

RI-)

Где R - атом водорода или метил;

Y -атом водорода или галогена, нитроили алкоксигрупиа;

RI - атом водорода, если Y - атом галогена, нитро- или алкоксигруппа; Ri- метоксигруппа, если Усатом водорода или галогена, нитро- или алкоксигруппа;

X - атомводорода или галогена; п 0-I, отличающийся тем, что соответствующий 8-р-аминометилэрголин подвергают взаимодействию с хлорангидридом или смешанным ангидридом кислоты, имеющей формулу

НООС- (СНг).

где X, Y, п имеют вышеуказанные значе10ния, в присутствии третичного амина с выделением целевого продукта известными приемами.