СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-МОРФОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D413/14 C07D417/14 

1

Изобретение относится к области получения новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Полученные широко применяемым в органической химии способом повыв соединения обладают большей активностью, чем известные соедииения подобного действия.

Предлагаемый способ получения б1 С- горфолииовых производных пиримидина общеГг формулы I

(Т)

где 2 - атом кислорода или серы; R - алкенилрадикал, имеющий до 9 атомов углерода, или их солей заключается в том, что из соединеиия общей формулы II

СООН (П)

где R - алкилрадикал, содержащий до 9 атомов углерода, замещенный окси- или гаоидными группами, отщепляют галонд, галоенводород или воду. Целевой продукт выдеяют в свободном состоянии или в виде соли звестными приемами.

Указанная для соединений общей формуы I в качестве заместителя алкенильпая группа может быть прялгоцеппой или разветвленной.

На соединения общей структурной формулы II, содержащие алкильную группу, замещенную окспгруппами, действуют средством дегидратации, папример ацетангидридом гало1енводородной кислоты, в частности соляной, толуолсульфоновой и т. д., в течение 0,5-5

час при температурах между 50С и т. кип. реакционной смеси. Отщепление воды целесообразно проводить при температуре кипения реакционной смеси.

На соединения общей структурной формулы II, содержащие алкильную группу, замещенную внцинальными галоидными группами, действуют двухвалентными металлами, в частности цинком, в инертном в условиях реакцни органическом растворителе, в частности низшем сиирте, ири температурах между 50°С и т. кип. реакционной смеси. Отщепление галоида проводят преимущественно при температуре кипепня реакционной смесн.

Из соединений общей формулы II, содержащих алкильные группы, замещепные галоидными группами, отщепляют галогеиводород посредством основных реагептов, например спиртового едкого кали или амида натрия, в инертиом в условиях реакции органическом растворителе, как ксилол, толуол или бензол, прн температурах между 50°С и т. кип. реакцио(пгой смеси. Отщенленне галогенводорода проводят преимущественпо при температуре кипения реакц1ЮИ юй смесн.

Получеппые соединения общей формулы I можно изолировать из соответствующих реакциоппых смесей известиым способом, nanpiiмер экстракцией, выпариванием раствора или нутем солеобразования, и очищать также и,звестным методом, например путем перекристаллизации или (если возможно) дистилляцией. Из солей соединения общей структурной формулы I можно освободить известным способом, например действием водными растворами, гидроокиси щелочных металлов.

Используемые в качестве исходных соединения общей формулы II получают реакцией обмена соединений общей формулы III

-Z

СООН (Ш)

где 2 имеет указанное значение, с соединениями общей формулы IV

R -ОН (IV)

где R имеет также указанное значение.

Соединеиня общей формулы III целесообразно вводить в реакцию в виде реакциогпюспособных кислотных производных, например галогенидов, в частности хлоридов, с соединениями общей формулы IV преимущественно J5 инертном в условиях реакции органическом растворителе, например беизоле, хлороформе, толуоле, в течеиие 1 -10 час при пагревапии до т. кип. реакционной смеси. Преимущественно реакцию нроводят 3 час ири т. кин. Реакцию можно также проводить при указанпых температурных и временных условиях без растворителя, но при этом целесообразно использовать избыток спирта.

Применяемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы III нолучают, например, нутем введения в реакцию 2,4-дихлор-5-карбокси-пиримидина с морфолином или тиоморфолииом.

Реакцию обмена проводят в ииертиом органическом растворителе, нанример толуоле или бензоле, в течение 3-15 час ирн температуре между комнатной и т. кип. реакциоиной смеси, иредночтительно в течение 8 час при т. кин. реакционной смеси в ирисутствии связывающего кислоту средства, иапример триэтиламина.

2,4-Дихлор-5-карбокси-пиримидин получают в свою очередь нутем действия на 2,4-дихлор-урацил-5-хлорангидрид-карбоновой кислоты простым эфиром.

Полученные соединения общей формулы 1 при комнатной температуре представляют собой частично твердые (в соответствующем случае кристаллические), частично жидкие основные соединеиня, которые можно нутем введения в реакцию с соответствующими неорганическими или органическими кислотами переводить в их кислотно-аддитивные соли. Особо пригодными органическими кислотами для этого являются в частности метансульфоновая н никриновая, а неорганическими - галогеиводородные, азотиая и фосфорная.

Пример 1. 2,4-Бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин.

Раствор 5,3 г 2,4-бис-морфолино-5 (-2-окси-2,2-диметил-этоксикарбонил) -ниримидипа в

8 лы ангидрида уксусной кислоты иагревают 3 час с обратным холодильником до кипепия. Полученный после выпаривания реакционной смеси остаток растворяют в хлороформе, хлороформенный раствор вымывают с 2 н. водным

раствором карбоната калия, высущивают сульфатом патрия и выпаривают в вакууме. В качестве остатка получают 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин в виде кристаллов с т. пл. 69-70°С.

Использовапный в качестве исходного соединения (2-окси-2,2-диметил-этил-сложиый эфир) -пиримидина 3,4-бис-морфолино-5-карбоновой кислоты получают следующим образом.

10 г 2,4-бис-морфолино-5-карбокси-ниримидин-гидрохлорида кипятят 2,5 час с 80 мл тионил.хлорида. После отгонки тионилхлорида дважды добавляют по 40 мл сухого бензола и каждый, раз выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси 24,5 мл 2,2-диметнл-этиленгликоля и 50 мл абсолюттюго хлороформа и затем 3 час нагревают с обратным холодильником до кипения. Получепный после испарения растворителя остаток растворяют в малом количестве воды, при охлаждении раствор доводят до нейтральной реакции 5 н. едким натром и тщательно экстрагируют хлороформом. Хлороформепную фазу высущивают сульфатом иатрия и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из иетролейного эфира с получением (2-окси-2,2-диметнл-этнл-сложны и эфир) -пиримидина 2,4-бис-морфолино-5-карбоповой кислоты.

Использованный в этом примере в качестве исходного продукта 2,4-бис-морфолино-5-карбокси-пиримидин-гидрохлорид получают следующим образом.

20 г хлорангидрида 2,4-дихлор-урацил-5-карбоновой кислоты растворяют в 120 мл диэтилового сложного эфира, затем добавляют 20 мл воды. Реакционную сместь в течение 1 час неремешивают нри 30-35°С, после чего отделяют эфирную фазу, высущивают сульфатом натрня, фильтруют и при 40°С выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток при охлаждении становится кристаллическим и плавится при 97-101°С.

17,3 г полученного таким образом 2,4-дихлор-5-карбокси-ииримидин-гидрохлорида

взмучивают в смеси из 100 мл бензола и 20 м-г

диэтилового эфира, затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям смесь из 18,2 г морфолина и 18,8 г триэтиламина. Реакционную смесь 15 час оставляют стоять при комнатной температуре, 1 час нагревают до 80°С и фильтруют в горячем виде. Твердому остатку дают прокипеть с 70 л;л бутанола. Соединенные фильтраты выпаривают при 50°С в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 30 мл метанола, затем при охлаждении льдом добавляют эфирную соляную кислоту. Выкристаллизовавшийся при охлаждении 2,4-бис-морфолиио-5-карбокси-пиримидип-гидрохлорид отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанола и малого количества простого эфира. Полученный продукт имеет двойную точку плавления 165-170/225-232°С.

Пример 2. 2,4-Бис-морфолино-5-карбаллилокси-пиримидин.

Применяя описанный в примере 1 способ и соответствующее исходное соединение 2,4-бис-морфолино-5 (2-окси-2-метилэтилоксикарбонил) -пиримидина, получают 2,4-бис-морфолино-5-карбаллилокси-пиримидин с т. пл. 81,5 - 83,5°С.

Используя тот же способ и соответствую1дее исходное соединение, получают 2,4-бис-морфолино-5-карбобутен- (2) -окси-пиримидин в виде масла, не поддающегося дистилляции.

Пример 3. 2,4-Бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин.

4,8 г 2,4-бис-морфолино-5- (2-бром-2-ме тил-пропоксикарбонил) -пиримидина раство ряют в 70 мл изопроцанола, затем прибавляют к раствору 1,6 г свежеосажденной серебра и нагревают при перемешивании до кипения в течение 4 час. Далее реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из диэтилхлорида (петролейного эфира), получая чистый 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидип с т. пл. 68-70°С.

Пример 4. 2,4-Бис-морфоли11о-5-карбизобутиленокси-пиримидин.

5,4 г 2,4-бис-морфолино-5-карбо- (2,3-дибром-2-метил-пропокси) -пиримидин растворяют в 60 мл этанола, затем прибавляют 0,8 г тиомочевины. Полученную реакционную смесь

разогревают в течение 10 час. при перемешивании до кипения с обратным холодильником. Затем обесцвечивают раствор посредством 2 и. водного раствора тиосульфата натрия и экстрагируют диэтилэфиром. Эфирную фазу промывают водой, сущат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток кристаллизуют из диэтилэфира (петролейиого эфира). Полученный 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутенокси-пиримидин плавится при 68-70°С.

Используемые в примерах 3 и 4 исходные соединения 2,4-бис-морфолино-5-карбо- (2-бром-2-метил-пропокси -пиримидин и 2,4-бис-морфолино-5-карбо- {2,3-дибром-2-метил-пропокси) -пиримидин получают, применяя описанный в примере 1 способ для получения исходного соединения, заменяя 2,2-диметил-этиленгликоль-2-бром-2-метил-пропанолем пли 2,3-днбром-2-метил-пропанолем.

Предмет изобретения

Способ получения бис-морфолиновых

производных пиримидина общей формулы I

О

U)

СООК

где Z - атом кислорода или серы; R - алкепилрадикал, имеющий до 9 атомов углерода, их солей, отличающийся тем, что из соеди„- нения общей формулы II Зо

..

VCOOR (п)

к

где R - алкилрадикал, содержащий до 9 ато.юв углерода, замещенный оксигруппами или

- галоидными группами; Z имеет приведенные выще значения, отщепляют галоид, галогенводород или воду известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянин или в виде соли известными

50 приемами.