Способ получения производных тиенодиазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/02 C07D63/18 

Изобретение относится к спо чения неизвестных ранее произво ено.циазепина общей формулы Г BI -, 1, где 1 водород, низший алк алкилметил, -(CH).,-N A RB где м, - целое число со знач 1до4и1 д и Rj,- водород ший алкил; или группа общей формулы где R ., и каж,аый пред собой вод ороч или низший алкил; или группа общей формулы .(CH,,)..OR. где fi имеет указанное значение; i - водород или низший алкил; Е Я 2 водород или низший алкил; Я о -галоген; X - галоген, нитро, низший алкил, циано или низший алкоксил, или их солей, обладающих физиологической активностью, Известен способ получения производных 1,4-бензодиазепин-2-она циклизацией 2-аминоацетамицобензофенонов, облацающих биологической активностью, однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений обшей формулы Г, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагается способ получения соединений общей формулы 1 или их солей, :, заключающийся в том, что.тиенодиазепин общей формуль |

L 1 -;.- -:--fr fj№fKfti fSe&ffJ: Ч.,fffl, ЛЯ-ИДД - lingf:. и X имеют указанное знаподвергают взаимодействию с гадоидирующим агентом, в качестве которого пред почтительно используют газообразный хлор хлористый суяьфурил, бром, /N -бромсукцинимид, Н -хлорсукцинимид или смесь йода и окиси ртути. Примерами низших алкилов в приведенной выше формуле являются С -Сд-алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Примерами циклоалкила являются циклопропил, цикле- бутил, циклопентил и киклогексил, а при- мерами низшего алкоксила-метокси-, это кси- и пропоксигруппы. Термин галоген, примененный в указанной выше формуле, включает хлор, бром йо.п. и фтор, Реакцию ведут прецпочтнтельно в инерт ном растворителе. Пригодными для этой дели растворителями являются галоген}фованные углеводороцы, такгте как хлороформ четыреххлористый углерод и дихлорметан; эфиры, такие как диэтиловый эфир и диок- сан; орган1гческие кислоты, такие как уксусная и мух авьиная; амины, например пирицин и триэтиламин; ароматический углеводород, бензол, а также их смеси. Температура реакции лежит в пределах от 0° до температуры кипения примененного растворителя. Целевые продукты, имеюшие формулу 1 можно .превращать в фармацевтически приг емлемые соли при воздействии 4армацевти чески приемлемых неорганических или органических кислот, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, винной, янтарной, лимонной, камфорсульфокислоты, этансульфокислоты, аскорбиновой, молочной и цругих кислот. П р и м е р 1. к раствору 35О мг 1-метил-5-(о-фторфенил)-1,3-дигдарр-2Н-тиено(2,3-е} диазепин-2-она в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям 19О мг хлористого сульфурила в 1 мл дихлорметан Смесь перемешивают в течение 2 ч 10 мин при комнатной температуре, затем нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Получают маслянистый остаток, который кристаллизуют из эфира, и пол чают 1-метил 5 - (о-фт:Орфени л) -Т-х лор-1,3 -д игцаро 2 Н-тиено (2,3-е)-1,4-диазепин-2-он с т. пл. ЮХ-ЮЗ С. После перекристаллизации из изопропанола получают бесцветные призмы с т. пл. 101,5-1030С. Вычислено, %: С 54,45; Н 3,26; N 9,07; С1 1.48; S 1О,39. Найдено, %: С 54,25; Н 3,17; N 8,81; С1 11,27; S 1О,4О. П р и м е р 2. К раствору 8ОО мг 5-{о-фт-орфенил)-1,3-дигидро 2Н-тиепо (2,3-е)-1,4-циазепин-2-о)ш в 8 мл ледяной уксусной кислоты добавляют но каплям раствор 49О мг хлористого сульфурила в 3 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при текшературе 5ОС и еще в течение ночи мри комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, нейтрализуют 28%--ным водным аммиаком и экстрагируют хлоро(|юрмом. Хло)зоформ-ный- слой промывают водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на сил}жагеле. (растворитель этилацетат-хлороформ, 1:9) и 5-(о-фторфенил)-7 хлор-1,3-дигицро 2Н-тиено (2,3-е),4-аиазегшн 2 он в вице кристаллов. После перекристаллизации из этанола получают бесцветные иглы с т. пл. 246°С. Вычислено, %: С 52,98; Н 2,73; N 9,50; С 12,03; S 1О,88. . HafweHo, %: С 52,89; Н 2,69; ,48; С1 12,13; S 11,ОО. П р и м е р 3. К раствору 425 мг 1-метил-4-( о-хлорфенил)-1,3-диги.цро-2 Н-, -тиено--(2,3-е)-1,4-диазенин-2-она в 3 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 217 мл хлористого сульфурипа в 3 мл дихлорметана, После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, до образования остатка, который хроматографируют на силикагеле, применяя хлороформ для элюирования. Получают 1-метил-5 -( о-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигнаро-2-тиенодиазепин-2-он в ви,ае масла. ,.. После кристаллизации его из смеси эфира и гексана получают порошок белого цвета с т. пл. 81,5-84°С. После перекристалли зации из эфира получают бесцветные приз мы с т. пл. 82,. Вычислено, %: С 51,70; Н 3,10; Н 8,62; С1 21.80; S 9,86. . Найдено, %: С 51,62; Н 3,22; N 8,4 С1 21,61; S 9,47. Пример4. К раствору 350 мг 5(о-хлорфенил)-1,3-диги.аро-2 Н-тиено (2,3-е)--1,4-.циазепин-2-она в 4.мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям 222 мг хлористого сульфурила, растворенного в 4 мл ледяной уксусной кислои). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч 30 мин при 50 С. После охлажцения реакционную смесь выливают в ледяную воду, нейтрализуют 28%-ным аммиаком и экстрагируют хлоро формом. Хлороформный слой промывают во дой. Высушивают и вь паривают при пониженном давлении. Полученный остаток хро матографируют на силикагеле {растворитель этилацетат-хлороформ, 1:1 по объем и получают 5-(о-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигвдро-2Н-тиеЕго (2,3-е)1,2-,цназепинI 2-он в ви,це кристаллов. После перекрист лиvэaции из этанола пол чают бесцветные иглы с т. пл. 249°С (разлагается). Вычислено, %: С 5О,18; Н 2,59; N 9,00; С1 22,79; S 10,30. 13 8Ь 2СЬ 0Ьадцено, %: С 49,93; Н 2,55; N 9,О1 Ci 22,67; S 10,41. .Способом, описанным выше.были полу чены следующие 1,4-тиеноаиазепины; 1-метил-5-{о фгорфенил)-7-бром-1,3-,аигвдро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-диазепин -2-он; 1-циклопропилметил-5-{ о-фторфенил)-7 -хлор-1,3-дигицро-2 Н-тиено (2,)-1,4-диазепин-2-он;1-метил-5-(о-йодфенил)-7-хлор-1,3-цигдцро-2 Н- тиенодиазепин-2-он;; 1 -диэтиламиноэтил-5-( о-фторфенил )-7-Xлор-1,3 -диги:цро-2 Н-тие но {2,3 -е) -1,4 -дисзепин-2-,-он; 1-{метилкарбамоилметил)-5-(о фторфенил)7-хлор 1,3-дигвдро-2Н тиено (2,3-е -1,4-диазепин-2-он; 1- метил-5( о-метилс})енил)-7-хлор-1,3-диги;аро-2Н-тиено (2,3-e)-l,4-aиaзeпин-2-.oн; 1-метил-5-( о-нитрофенил)-7 хлор-1,3-дигиаро-2Н-тиено (-2,3-е)-1,4-диазепин„-2-он;

. a.--i - jijii ab,i3i.s.K. ar-ig.-jbjj 1-метил-5-(о-метоксифенил)-7-хлор 1,3-дигдаро- 1--тиено { 2,3-е )-1,4-диазепин-2-он;1-метил-5-{ о-цианфенил)-7-хлор-1,3-дигвдро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-аиазепин-2-он;1 -метоксиэтил- 5- {о-фторфенил )-7-xлop-l,3-цигдцpo-2H-тиeнo (2,3-е )-1,4-циазепин-2-он;1-метоксиметил-5-( о-фторфенил)-7-хлор-1,3-цигицро-2Н-тиено (2,3-е)-1,4-диазепин-2-он;5-( о-фторфенил)-7-6ром-1,3-диги.цро-2Н-тиено( 2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-(о-метоксифенил)-2-хлор-1,3-дигдаро-2 Н-тиено (2,3-е )-1,4-диазеш1н-2-он; 5-(о-Ш1трофенил)-7- хлор-1,3-диг1щро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5(о-цианфенил)-7-хлор-1,3-дигиаро-2Н-тиено(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он. Формула изобретения 1. Способ получения производных тиеноиазепина обшей формулы низший алкил, цикловодород, -Nr . -(СН) лкилметил Pie де целое число со значением от до 4 и Кд и водород или низий алкил; ли группа обшей формулы CH2-CO-N R де RC кажаый представляет соой водород или низший алкил; или группа общей формулы -(СН) де rt указанное значение, ftg - водород или низший алкил; Нр- водород или низший алкил; R - галоген; X - галоген, нитро, низший алкил, иане или низший алкоксил, ли их солей, отличающийся ем, что тиенодиазепин общей формулы

где ; Ц .. , Я 2 и X имеют указанное значения.

. .

подвергают взаимодействию с галовдирующим агентом с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш ис я тем, что в качестве галоццирующего агента используют газообразный хлор, хлористый сульфурил, бром, N -бромсукцинимид, N -хлорсукцинимна или смесь йода и окиси ртути.