Способ получения производных тиенодиазепина Советский патент 1974 года по МПК C07D53/02 C07D63/18 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОДИАЗЕПИНА

Изобретение касается нового способа по лучения ранее не известных производных тиенодиазепина, которые обладают улучшенными лечебными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышлен- ности. В 7штературе известен способ получения производных 1,4-бензодиазепин-2-она циклизацией 2-аминоацетамидобензофенонов. Согласно изобретению предлагается способ получения производных тиенодиазепина общей формулы. где JC - водород, низший алкил, циклоалкил метил или группа общей формулы. CCH,)-N целое число 1-4; f. и R) - водород или низший алкил; или группа обшей формулы: i ,/RC , ри |( водород или низший алкил; или группа общей формулы , где Г1 - целое число Re- водород или низший алкил;I водород или низший алкил; j „ - водород или галоген;I X - галоген, аизашй алкил или алкоксил,. циано- или нитрогруппа. Способ заключается в том, что 2-ацетамидо-3-бензоилтиофеновое соединение обшей формулы. Ri О f 3 S N-C-CH NH, гдеЯ-, Я„, Ro и X имеют указанные J- 4 значения; йпи его соль подвергают циклизации с последующим вьщелением целевого соединения известными приемами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной Примерами низших алкилов в приведенных формулах являются С.. - С - алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Примерами циклоалкила являются цик.ЛОПрОПИЛ, ЦИКЛОбуТИЛ, ЦИКЛОПеНТИЛ и ЦИКЛО-. :гексил, а примерами низшего алкоксила метокси-, этокси- и пропоксигруппы. В качестве галогена используют хлор, бром, йод и фтор. Для реакции циклизации можно использовать хлоргидраты, сульфаты и бромгидра ты ;соединений (П). Реакцию проводят пред почтительно в среде инертного растворите- ля7 В качестве р астворитёля можно использовать низшие спирты, например метанол, этанол, изопропанол, бутиловый спирт, аро матические углеводороды, напр1мер бензол толуол, ксилол и нитробензол, пиридин, пиколин, диметилформамид и диметилсульфо ксид, а также их смеси., Реакцию ведут, предпочтительно, при температуре в пределах от 50°С до температуры кипения примененного растворите ля. Когда реакцию проводят без растворите ля, то предпочтительной является темперу ггура выше температуры плавления примене ного соединения, 2-Ам иноацетамидо-3-бензоилтиоф8н фор мулы (п.) или его соль, применяемые в ка честве исходных продуктов, получают, нап ример, при реакции производного 2-амино-3-бензоилтиофена обшей формулы 3X..S. R,.(Ш) где R.,,R,R „ и X имеют указанные X о значения; с о(, - галогенадилгалогенидом, например бромадетилбромидом, до образования производного 2-галогенацетамидо-3-бензоилтиофена обшей формулы G 0(Ю где Ki i oR-Q имеют указанные - X о значения, с последуюшей реакцией полученного соединения (У) с аммиаком в присутствии органического растворителя. Целевые соединения, имеющие формулу (Т), можно превращать в фармацевтически приемлемые соли при воздействии фарма- цевтически приемлемых неорганических f и органическ)ях кислот, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, винной, янтарной, хшмонной, камфорсульфо- кислоты, этансульфокислоты, аскорбиновой, молочной и других кислот. Пример. Смесь 2 г 2-аминоацетамидо-3-(о-фторбензоил)-тиофена и 30 мл диметилсульфоксида нагревают при перемешивании 7 час при 95°С. Охлажденную реакционную смесь выливают в 20О мл воды и экстрагируют хлороформом. Отде« ленный хлороформный слой экстрагируют 100 мл 1 н. водной соляной кислоты. Затем кислотный слой нейтрализуют 28%-ным по весу водным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промьтают водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении; полученный остаток кристаллизуют из этанола и получают 5-(о-фторфенил)- -1,3-дигидро-2Н-тие110-( 2,3-е)-1,4-диазепин--2-он; т. пл. 2ОО,5-2О2°С. После перекристаллизации из этаЕюла получают бес 1ветные призмы, т. пл. 2О2201,5°С. Найдено, %: С 60,08; Н 3,43;NlO,67; i2,2. 13 9 fВычислени, Vo; С 59,99; Н 3,49; 10,76; $12,32. Исходные продукты иолучакгг следующим образом. А, К охлажденной льдом суспензии 5,0 г 2-амино-3-(о-фторбензоил)-тиофена, 1,81 г пиридина и 250 мл эфира добавляют 5,9 г бромацетилбромида. После перемешивания 3,5 час к смеси добавляют при охлаждении 6О мл воды. Отделенный г ганический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и вьтаривают при пониженном давлении. Получают 2 -бром ацетамид о-З- (о-фторбензоил)-тиофен в виде призм светло-желтого цвета; т. пл. 1О1-1О2°С/ Б. Раствор 4,15 г 2-бромацетамндо-3 -(о-фторбензоил)-тиофена в 1ОО мл хлороформа насыщают газообразным аммиаком при охлаждении льдом. Перемешивают 4О час при комнатной температуре, профильтровывают и фильтрат вьшаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и экстрагируют 60 мл О,4 н. соляной кислоты. Водный слой отделяют, нейтрализируют водным аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой выпаривают при пониженном давлении и получают кристаллический 2-аминоапетамидо-З-Со-фторбен зоил)-тиофен; т. пл. 127,5 - 129°С. П р и м е р 2. Раствор 500 мг 2-ами Ноацетамидо-3-( о-хлорбенаоил) -тиофена в 7,5 мл диметилсульфоксида нагревают, перемешивая, 14 час при 95°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют хлороформом Отделенный хлороформный слой эстрагирую 6О мл 1 н. соляной кислоты. Водный слой отделяют, иейтра/шзуют водным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают, выпаривают при пониженном давлении и получают кристаллический 5-(о-хлорфенил -1,3-дигидро-2Н-тионо-{ 2,3-е)-1,4-диазе пин-2-он. После перекристаллиаиции из этанола п лучают продукт в виде бесиветиых призм; т. пл. 225-226°С. Найдено, %:С 56,68; Н 3,23;N 10,04 Cei2,86; $11,46. .c Вычислено, С 56,42; И 3,28; 1О, ,8O-Sll,59. А. К охлажденной льдом суспензии 1,0 2-амино-ЗКо-хлорбензоил)-тиофена, 0,34 пиридина и 40 мл эфира по каплям добавляют 0,95 г бромацетилбромида. После перемешивания в течение 4 час при комнатной температуре к смеси добав ляют 12 мл воды. Отделенный органический слой промывают водсй, высушивают наа бе жодным сульфатом натрия и вьшаривахл при пониженном давлении. Подучают 2-бро- мааётамидо-3-(о-хлорбензоил)-тиофен в виде маслянистого остатка, который после крисуаллизацин из эфира имеет вид бесцветных призм; т. пл. 1О9-11О°С. Найдено,%: С 43,58; Н 2,56; N3,7; 58,71. Cl3 9 2 Вычнслено,%: С 43,54; Н 2.53; N3,91; 8,94. Б. Раствор 1,О1 г 2-бромацетамид0-3-(о-хлорбензоил)-тиофена в 26 мл хлороформа насыщают газообразным аммиаком при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ЗО час при комнатной температуре реакционную смесь профильтровьшают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают остаток, который растворяют в ЗО мл дихлорметана и экстрагируют 13 мл 0,4 н. соляной кислоты. Отделенный водный слой нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой выпаривают при пониженном давлении . и получают кристаллический 2-аминоацетамидо-3-{о-хлорбензоил)-тиофен; т пл. 154156°С. Найдено,%: С 53,86; Н 3,72; N9,ОС; Св 12,,01. 13 1Л Вычислено,: С 52,97; Н 3,76;N9,50ii Сб 12,03; SlO,88 Аналогично получены следующие 1,4-тиенодиазепины:5-( о-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигидpo-2H-тиeнD-(2,3-e)-l,4-диaзeпин-2-oн; т. пл. 249;с (разл.): 5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н- -тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; т. пл. 246°С ( разл.); 5-(о-фторфенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-{ о-фторфеннл) -7 -бром-1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-(о-фторфенил)-6-этил-1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-{ о-бромфенил) -1,3-дигидро-2 Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-( о-бромфенил)-1,3-дигидро-2 И-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он;

5-.(р-йодфенил),-, 3-дигидро-2Н-тиено-, 3-е)-1,4-диааепин-2-он; 5-{ а-хлорфенил)-1,3-дигидро-2 Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он;

5-(о-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-{ о-метилфенил) -1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 5-г.{о-цианофенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено;-{2,3-«)-1,4-диазепин-2-он;

5-( о-метоксифенил) -1,3-дигидро-2Н-тиен-(2,3-«)-1,4-даазепин.. 2-он.

где 1 и f(c(- водород или низший алкил;

или группа общей формужл

гпча ,,,-(,..-.,-

-(СНг)п,-ОЯв„

водород

ft- целое число где

или низший алкил;

р „ - водород или низший алкил;

- водород или галоген;

R;

1 X - галоген, низший алкил или алкоксил, циано-или нитрогруппа, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 2-ацетамидо-З-бенj зрилтиофеновое соединение обшей формулы

Предмет изобретения15

1, Способ псшучения производных тиенодиазепина обшей формулы..

(I)

где f - водород, низший алкил, цик- . i лоалкилметил или группа общей формулы

-(CHi)

где )Х- целое число 1-4; P. во;дород или низший алкил; или группа обшей формулы

RC -CHa-C-N-/

J, где К.., (ч,, К и X имеют указанные

.значения, или его соль подвергают цккли|зации и целевой продукт выделяют известными приемами в свободном виде или в ви- 30 де кислотно-аддитивной соли.

3.Способ по п. 2, отличающи йс я тем, что нагревание производят при температуре в пределах от 5О°С до тем.пературы кипения растворителя.