Способ получения производных бензодиазепина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D243/28 

NH- СаНгп .де RJ , RI , R.3 , R и п имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производным 2,5-диона, описываемого формулой 11L в,-сн-е .Х NH-e о где RJ имеет указанное выше значение, а X означает кислород или серу, в присутстви органического растворителя, например четыреххлористого углерода, хлороформа, метиленхлорида, этилеихлорипа, тетрагидрофурана или диоксана, и минеральной кислоты, на пример хлористого водорода, бромистого водорода или серной кислоты при температуре от комнатной до . Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде Производные бензодиазепина, описываемы формулой Г или их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частноети они являются мощными транк-виллизаторами, седативными средствами, мышечными релаксантами (расслабляют мышцы), повыша ют активность гексобарбитала. Изобретение отхватывает новые производ ные бензодиазепина, способов их получения и содержащих их фармацевтических препаратов. Это изобретение относится в особенноети к производству новых производных диазепина, описываемых формулой (iH-Hj -(OU где RJ, R, Rj, R4, ,n и п имеют указанные выше значения. В соединениях, описываемых формулой. I, атомы галогена означают атомы хлора, брома, йода, и фтора; алкоксигруппы с 1-4 углеродными атомами включают метокси-, эток СИ-, п -пропокси, изопропокси-, п -бутокси, изобутокси- и трет.-бутоксигруппы; алкильные группы с 1-4 углеродными атомами включают группы метилэтил, п -пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет.-бутил, примеры групп апкоксиалкокси включают ме оксиметокси-, метоксиэтокси, мет оке и про понеси-, этоксиметокси-, этоксиэтокси- и этоксипропоксигруппы. Группы -CnHgn - представляют собой апкипеновые группы с прямой цепью или с разветвленной цепью с 1-4 углеродными атомами и включают, например, группы метилена, этилена, 1-метилэтилена, 2-метилэтилена, триметипена, 1-метилтриметипена и 2-метилтриметипена. Хотя молярное отношение производного 2,5-диона к производному бензофонона не имеет решающего значения, предпочтительно применение по меньшей мере стехиометрического количества реагента. В большинстве случаев более предпочтительным является использование избытка производного 2,5-циона.I Целевое производное бензоциазепина может быть выделено из реакционной смеси в сырой форме путем экстракции с предшествующей нейтрализацией или без таковой, с выпариванием досуха. Далее, продукт, при желании, очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого, как этанол, изопропаноп, изопропиловый эфир или их смеси по стандартной методике. Производное бензодиазепина, полученное в соответствии с упомянутым выше методом может быть также выделено в виде соли, образующейся в результате присоединения кислоты при обработке кислотой, например минеральной кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная,азотная или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как малеиновая, фумаровая, янтарная, муравьиная или уксусная кислота. Пример 1. К раствору 1 г 2-(/-феноксиэтил)-амино-5-хлорбензофенона в 30 мл безводного хлористого метилена прибавляют 1,2 г оксазолид-2,5-диона. К смеси прибавляют 10 мл раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подщелачивают водным аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом. Вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и растворитель удаляют. Остаток кристаллизуют и перекрис- таллизовывают из смеси изопропано/ -хлороформ для получения 1-{ ji-феноксиэтил)-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бен зопиазепин-2-она, плавящегося при 165-166 С. Пример 2. К раствору 1,О5 г 2( -феноксиэтил)-амино-5-хлор-2-фторбензофенона в 30 мл сухого этилендихпорида добавляют 1,2 г оксазолил-3,5-диона. К смеи добавляют 1О мл эфирного раствора хлористого водорода при охлаждении льдом и

смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь перепивают в воду, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют этипендихлоридом. Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток закристаллизовывоется и его перекристалпнзовывоют из смеси изопропанод - xnopcxfopNi с образованием 1-( -фенокси-этип)-5-{с-фтор4«1И1и)-7-хпор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бекзоаиязепин-2-она, т. пл, 131-132°С, выхоп 86%.

Аналогичным способом получ Ж1Т соединения, приведенные в таблице.

Исходные вещества . и использованное количество, г

2-( -Феноксиэтил)-амино-5-хлор- Оксазолидбензофенон, 1-2,5-дион,

1,2

2-(в -Феноксиэтил)-амино-5-хлор-2-фторобензофенон, 1,О5

2-( -Бензипоксиэтил)-амино-5-хпорбензофенон, 1,О4

2-( -Бензилоксиэтил)-амино-5-хлоро-2-фторобензофенон, 1,OS

2- -Метоксиэтокси-)-этил -амино-5-хлорбензофенон, 0,95

- ;8(Meтoкcиэтoкcи)-этилЗ-aминo-5-xлop-2-фтopoбeнзoфeнoн, 1

( -Этоксиэтокси)-этил -амино-5-хлорбензофенон, 0,99

-Этоксиэтокси)-этил -амино-5-хлор -2-фторбензофенон, 1,04

Продукт и его выход, г

l-(j8 -Феноксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепи -2-он, т. пл. 165-166°С 0.99

l(yg -Феноксиэтил)-5-(о-фторфени л) -7-хлор-1,3-диги дро-2 И-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 131132°С, 1

1-{;6 -Бензилоксиэтил)-5-фенил-7-хпор- ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 133- 135°С), 1,05

1-(/ -Бензилоксиэтил)-5-(o-фтopфeнип)-7-xлop- ,3-дигидро-2 Н- ,4-бензодиазепин-2-он (т. пп. 114-И5,5°С), 1,06

-( -Метоксиэ,токси}-этил -5-фенил-7-хлор-1,3-диги дро-2 Н-1,4- -бензодиазепин-2-он (т. и. 9394°С), 0,9

1-jS , f -Метоксиэтокси)-этил4-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-диги дро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т.пп 7О-72°С), О,94

1-f / -{Д -Этоксиэтокси)-этип- т (о-фторфенил )-7-хпор-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 78-79°С), 0,97

1-yg -( уб-ЭтОКСИЭТОКСИЭТИЛ-5)-о-фторфенип-7-хлор-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензоаиазепин-2-он (т. пл. 76-77°С), 0,99 7 Формула изобретения 1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 Сг,Н2П О N С. ,СНо R: где Rt означает атом водорода, гапоид, ни ро-, Ci-C4-anKOKCH-, циано- или трифторме типгруппы, RJ - группа где RS и RU означают атом водорода, галоид, С1-С4-алкил, бензил; бензил, замешенньтй галоидом или С4-С4-алкилом; этоксифенил или этоксифенил, замещенный галоидом или С,-С -алкилом, или трифторметил; RJ - атом водорода, С -С4-алкил, бензил, бензил, замещенный галоидом или Сд -С -алкилоМ| этоксифенил, или этоксифенил, замещенный галоидом или С -С -алкилом; R; означает тетрагидропиранилокси-, тетрагидрофуранилокси-, фенокси-, галоидзамещенный фенокси- и алкилзамещенный фенокси-, бензилокси-, галоид- или алкилзамещен ный бензилокси-, фенетилокси-,галоид или апкилзамещенный фенетилокси- илиС -С -алкоксиалкокси группы; л означает целое число от 1 до 4, или их солей, отличающийся тем, .что производное бензофенона общей формулы КН-СпНгп где Rf, RJ, R и t имеют значения, указанные выще, подвергают взаимодействию с . производным 2,5-диона обшей форк1улы Ш NH-d О RJ имеет значения, указан11ые выше, а X представляет собой кислород или серу, в присутствии органического растворителя и минеральной кислоты при температуре в пре.делах от комнатной до 85°С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что обработку осуществляют при комнатной температуре при стехиометрическом количестве реагентов, предпочтительно при использовании избытка 2,5-диона, 3.Способ по пп. 1, 2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве органического растворителя применяют четырехлористый углерод, хлороформ, метиленхпорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты применяют хлористый водород, бромистый водород или серную кислоту. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Англии № 1.116.918, кл. С 2 С, 1966.