(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНОДИАЗЕПИНА что 2 - N - (фтaпшvIидoaцeтaмидo)-3-бeнзоилтиофен общей формулы R, R , R и X имеют ранее указанные зна чения, подвергают взаимодействию с гидразингидратом. Реакцию обычно проводят в инертном ра творителе. Растворители, которые могут пр меняться, включают низший алканол, такой как метанол, этанол и изопропанол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметиловый эфир диэтиленгликоля, третичные амиды, такие как N,N- диметилформамид, NjN-диметилацетамид и N - метил - 2 пи роли дон{ галоидалкилы, такие как дихлор- метан и хлороформ, вода и их смеси. Желательно применять избыток гидрази гидрата. Температура реакхщи лежит в пределах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. 2- N - фталимидоапетамид - З-бензоилти фен формулы II , применяемый в качестве исходного продукта в указанном выше процессе, можно получить, например, при реак ции соединения, имеющего формулу , . .где R и X имеют ранее указанные значени с хлористым фталимидоацетилом до образов ния соединения, имеющего формулу 1 IIJ N-C-CH -N/ где R и X имеют ранее указанные значени Затем соединение формулы подвергают вза имодействию с алкилирующим реагентом в присутствии основания до образования соединения формулы (i-CH2-N КГ где R , R и X имеют ранее указанные значения. В качестве алкилирующего реагента можно применять галоидалкил, имеющий формулу где R, имеет ранее указанные значения и У - атом галогена, алкилсульфат, например диметилсупьфат, или п-толуолсульфонат. К применяемым основаниям относятся гидридьг, амиды и алкоксиды щелочных металлов. Реакцию ведут предпочтительно в инертном растворителе, которым может быть третичный амид, например N,N- диметилформамид, N, диметилацетамид и N- метил-2-шфролидинон; сложный эфир, например диэтиловьш эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматический углеводород, например бензол или толуол диметилсульфоксид и их смеси. Температура реакции лежит в пределах от 0°С до температуры кипения примененного растворителя. После этого при необходимости проводят реакцию соединения формулы Y с галогени- руюшим агентом до образования соединения формулы II, где R. имеет названные значения, кроме водорода. Реакцию ведут предпочтительно в инерт ном растворителе. К пригодным для этой цели растворителям относятся галогениро- ванные углеводороды, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорметан, эфиры, такие как диэтиловый эфир и диоксан; органические кислоты, такие как уксусная и муравьиная; амины, такие как пиридин, и триэтиламин, ароматические углеводороды, такие как бензол, а также их смеси. В качестве галогенирующих реагентов можно использовать, например газообразный хлор, хлористый сульфурил, бром, N - бромсукцинимид, N - хлорсукцинимид и комбинацию йода и окиси ртути (желтой). Температура реакции лежит в пределах от О С до температуры кипения применяемого растворителя. Кроме того, соединение,имеющее формулу Л, можно получить при реакции соединения формулы шк, где Р , R и X имеют ранее указанные зн чения; R - атом галогена, с хлористым фталими доацетилом до получения соединения форму лы II , где RJ - низший алкил. Получены следующие производные 1,4- тиенодиазепина: 1 - метил - 5 (о - хлорфенил)- ,3-дигидро -2Н-тиен-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он с т.п 109,5-111,0 с; 1-метил-5-( о-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидpo-2H-тиeн- ( 2,3-е) -1,4-диазепин-2-он с т.пл. 101,5-103,0°С; 1-метил-5-( о-хлорфенил )-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен-( 2,3-е)-1,4-диазепин-2-он с т.пл. 82,5-84 С; 1-метил-5-(о-бромфенил)-7-хлор-1,3 -дигидро-2Н-тиен-( 2,3-е )-1,4-диазепин-2-он;1-метил-5-( о-фторфенил)-7-бром-1,3-дигидpo-2H-тиeн-(2,3-e)-l,4- диазепин1-метил-5-{о-бромфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиен- (2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 1-метил-5- (п-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-тиен-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 1-метил-5-(п-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен-( 2,3-е)-1,4-диазеш1н-2-он;1-никл опр опилм етил-5-(о-фторфенил)-7 -хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен-( 2,3-е)-1,,4-диазепин-2-он;1-метил-5-( о-фторфенил)-7-йод-1,3-диги ро-2Н-тиен-( 2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; 1-метил-5-( о-нитрофенип)-7-хлор-l,3 -дигидpo-2H-тиeн-(2,3-e)-l,4-диaзeпин-2-oн;1-метил-5-( о-метилфенил )-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен-( 2,3-е)-1,4-диазепин-2-он|1 -метил- 5- (о-цианфенил) - 7-хлор-1,3-дигидро-2Н-(2,3-е)-1,4-диазеш1Н-2-он 1-метил-5-( о-метоксифенил)-7-хлор-1, -дигидро-2Н-тиен- (2,3-е)..1,4-диазепин-2-он. Полученные тиендиазепины, имеющие формулу 1 , можно превращать в их соли при воздействии неорганических или органических кислот, например соляной, бромист водородной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, винной, янтарной, лимонной, камфорсульфокислоты, этансульфокислоты, аскорбиновой, молочной и других кислот. Пример. К раствору 100мг 2-( N -фталимидоацетил- N -метиламино-3-(о-фторфенил)-тиофена в 2мл хлороформа и 1мл этанола добавляют раствор 27г гидразингидрата и 27мл воды при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 ч полученную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой, высушивают, упаривают при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. После кристаллизации его из эфира получают 1-метил-5 (о-фторфенил )-1 ,3-дигидро-2Н-тиен(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он в виде беспветных призм с т. пл. 112-114 С. П р и м е р 2. Исходные продукты получают следующими способами: а)смесь 5,6г фталоилимидоглицина и 12,5 г хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Получают маслянистый остаток хлористого фталимидапетила. К этому остатку добавляют 5 г 2-амин-3-(о-фторбензои.ч)-тиофена и 50 мл тетра- гидрофурана и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5ч, затем выпаривают при пониженном давлении до получения масл5шистого остатка. Остаток нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют хлористьм метиленом. Отделенный органический слой промывают водой, высушивают, вьшаривают при пониженном давлении и получают остаток, который кристаллизуют из ацетона с получением 2-( N -фталимидоацетил)- амин-З-(о-фторбензоил)-тиофен с т. пп. 189-192°С. После перекристаллизации из ацетона получают порошок белого цвета с т, пл. 193194,5°С. б)К раствору 1,30 г 2-( N -фталимидоацетил)-амин-3-(о-фтор бенз оил)-ти офена в 13мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,18 г 63%-ной по весу дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 30 мин полученную смесь охлаждают до 10° и по каплям добавляют к ней 0,91 г йодистого метилена в 1мл диметилформамида.Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, вьтивают в воду, высушивают и вьшаривают при пониженном давлении. Получают остаток, который перекристаллизовывают из ацетона и полу- -фталимидоацетил- N -метиламин-3-(фторбензоил)-тиофен с т. пл. 21О213°С. После перекристаллизации из ацетона получают порошок белого цвета с т. пл. 216- 217,5°С. Пример 3. К раствору 500мг 5-(о-хлорфенип)- ,3-дигидро-2Н тиен- (2,3-е -1,4-диазепин-2-она в 5мл диметилформамида добавляют порциями при перемешивани 76мг 63%-ной по весу дисперсии гидрида патрия в минеральном масле и смесь нагревают при 60°С в течение 30мин. После охлаждения смеси до 10 С к ней добавляют п каплям раствор 284мл йодистого метила в 1 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, затем выливают в 100мл ледяной воды и экстрагируют толуолом. Отделенный толуольный слой промьшают водой, высушивают и вьгааривают при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток кристаллизуют из эфира и получают 1-метил-5-( о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2 Н-тиен-( 2,3-е)-1,4- диа8епин-2-он в виде порошка светло-желтого цвета. После перекристаллизации из эфира получают бесцветные призмы с т.пл. 109,5 - - 111,0°С. Формула изобретения Способ получения производных тиенодиа- зепина обшей формулы I где RJ- водород или низший алкилрадикая; R - водород или атом галогена; Рд- низший алкил, циклоалкилметил , деп- целое число от 1 до 4, и I и аждьй Щ)едставляет водород или низший лкилрадикал -CH,-CO-N где R и R каждый водород или низший алкиярадикал, или -(CH)-O-R до 4 и RC - вододе п - целое число от 1 од или низший алкилрадикал; X - галоген, нитро, низший алкил, диано или низший алкоксирадикал или их солей, отличаюшийся тем, что 2-( N фтал1гмидоацетамидо)-3- бензоилтиофен обш.ей формулы II N-C-CH где R,.R,. Кч и X - имеют приведенные выше значения, подвергают реакции с гидразингидратом с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в присутствии растворителя и избытка гидразингидрата.
