Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1976 года по МПК C07D243/26 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1:

Изобретение относится к области получег ния новых производных бензодиазепина, об- ладаюишх лучшими фармакологическими ; свойствами, чем известные структурные аналоги.

Предлагается основанный на известной в химии бензодиазепинов реакции 114 лки лирования способ получения производных бензодиазепина общей формулы

2

п -. группа формулы

МПИ атом водорода, галоген, нит«ч . рО, С «Сд -алкоксицианоя« - или трифторометилгруппа. 25 атом водорода, галоген, алкил с 1-Ч4 углеродны- ми атомами, аралкил или трифтср мети л; R о атом водорода, алкил или аралкил с 1-4 углеродны ми атомами; Вд - тетрагидропиранилокси-, тетрагидрофуранилокси-, арилокс , аралкокси- или алкоксиалкоксигруппа; П « целое число от 1 до 4; М - О или 1, лей. Способ заключается в том, что 1 неза« мешенное производное бензодиазепина об« щей формулы ные выше значения, подвергают взаимодействию с реакциоиноспособным сложным эфи ром соединения обшей формулы п г„-К4 fl имеют указанные выше зн чения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Примером галогенов в соединениях об. шей формулы 1 являются бром, йод и фтор групп с 1.-.4 углеродными атомам1-( меток си-, этокси, H - riponoKCi., изопропокси, Нг бутокоь-, изобутокси - и трет1-бутокси групп; .--алкилов - метил, этил, н пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет бутил ; арилоксигрупп --. незамешениая фенокси--, галогензамешенная фелоксигруп™ пы и С а.жилзамешенные феноксигруп« пы; араякоксигрупп -ч незамешенные бензи локсигруппы, галоид- или С i-C .- алкилза-. мешенные бензилоксигруппы, незамешенные фенетилоксИ и галоид- С.. --С .«алкил -. замешешЕые фенетилоксигруппы алкоксиа; -. коксигрупп метоксиметоксн-, метокок 3TOKC:fb-, МеТОКСИПрОПОКС11 -, ЭТОКСИМетОКСР -. этоксиэтокси - и этоксипропоксигруппы; групп Ci, Н ,,, «--ашсилен с прямой или с разветвленной цепью.с углеродными атомами, например метилен, этилегг, тилатилен, 2 -метилэтилен, 1- 1етилтримети лен и 2 - 1метилтриметилен. В качестве реакшюнноспособных сложны эфиров применяют сложные эфирьт галогено водородных кислот, такие, как хлориды, бромиды и йодиды, сложные ефиры сульфоно вой кислоты, например метансульфонат, нмтолуолсульфонат, уВ «нафталинсульфонат и трихлорметансульфонат. Реакция может быть проведена путем взаимодействия соединения формулы с реакционноспособным сложным эфиром соед нения формулы Ш в. присутствий шелоч- кого средства или контактгфования соедине ния формулы X с шeлoчны агентом для образования металлической соли с последу юшим контакт1фованием полученной соли металла с реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы || . Из ше« лочных агентов используют гидрид шелочно го металла, такой, дсак гидрид натрия или лития, гидроокись шелочного металла, на пример едкое кали, амид шелочного мёталг-. ла, такой, как амид натрия, калия или лития, ага ильную шелочь, в частности бутиллитий, фенильную шелочь, такую, как фенил литий, алкоголят шелочного металла, такой как метилат и этилат натрия, трет1-.бутоксид калия. Р-еакщпо обычно осушествляют в ор- raH№iecKOM растворителе или в смеси раст-, ворителей. Подходяшими растворителями являются бензол, толуол, ксилол, диметил- глиоксим, диметилформамид, диметилацет -амид, дифенилоный эфир, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, N -метилпирролидон и т, д,, а также смесь этих растворителей. Реакцию MOMIO осушествлять при тек;перату|)е в интервале от комнатной до температуры кипения прикШняемого растворителя. Нужное производное бензодиазепина мож,но выделить из реакционной смеси путем экстрагирования {извлечения, вытяжки) с предшествуюшей нейтрализацией или без нее и выпаривания досуха. Затем продукт при необходимости очиишют перекристаллизацией из подходяШего растворителя, такого, как этанол, изоггропанол, изопроПиловый эфир, или ио из смеси по стандартной методике. Производное бензодиазепина мож}Ю выделить в виде соли путем обработки кисло той, например пп epaльнoй, такой, как . ристоводородная, брокшстоводородпая, се(-. пая, азотная или фос4)Орная, или органиче-ской кислотой, такой, как малеиновая, фумаровая, янтарная, му равьиная или уксус ная. Пример. Раствор 5 г 5-фенилг-.7.г.,3 Дигидро-.2Н-.1,4 бензодиазепина в 40 мл Н , N -диметилформа- мида добавляют к суспензии 1,3 г метокси- да натрия в 40 мл N , N -диметил(}юрма | мида и смесь нагревают 1 час при . После охлаждения хлорида при температуре ниже вводят 4,36 г 2 | еноксиэтилхлорида в 20 мл сухого толу -ола, после чего смесь перемешивают при 8О-85°С в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в воду и извлекают хлоро- формом. Хлороформные вытяжки собирают, промь Квают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сернокислым натрием и концентрируют до сухого состояния. Остаток кристаллизуют и перекристаллировывают из смеси изопропвно;. -хлороформ, получая jS феноксиэтил)- -5 фенилгп7-хлор 1,3-дигидрОг 2Н-1,. зй Диааепи№-2 -он в виде бесцветных призм, т, пл. 165-.166°С. П р и м е р 2, По методике примера 1 заменив 5 фбнил-г--7-хлор«1,3-дигидро 2Нст1,4«бенаодиазепиН 2 он на 5{ о-4тор г, фенил),хлор-1 ,Зг-,ди идро -2Н-1,4 бензо диазепиН-21-он, получают 1 ( jS фенокси этил)(опфторфенил)«-«-7 -хлор - 1,3 -дигидро ,4 ензодиазепин-2-он, т. пл, 131-132°С, П р и м е р 3, Используя методику, описанную в примере 1, но заменив 2-фе-. ноксиэтилхлорид на 2 бензилоксиэтилхло -. рид, получают -( уЗ бензилодсиэтил)-5 .-фенилг«7-хлор 1 ,Зг-.дигидрОг 2Н-1,4.-.бензОг-. диазепин-2«-он, . Т- пл, 133-135ОС. Аналогично получают -.( Д -бензилоксиэтил)-.5-(о торфенил)г-.7- хлор-1,31-гД1 гидро2Нг 1,4-бензодиазепин--2 зн, т. пл. 114-115,5°С, Пример 4. Раствор 5 г 5-4). -7 хлорг.1,3 -дигидро 2 H-l ,4-бензодиазепин 2г-юна в 40 мл N , N «диметлл формамида добавляют к суспензии 1,3 г метоксида натрия в 40 мл N jN-nHMOTHfl формамида и смесь нагревают 1 час при , После охлаждения смеси в нее добавляют 4,58 г 2г-,(2-тетрагидропиранИ локсн)-этилхлорида в 20 мл сухого толуола при .температуре ниже 10 С, а затем перемешивают 4 час при .115°С. Дале реакционную массу выливают в ледяную вод и экстрагируют хлороформом. Хлороформные вытяжки объединяют, промыва от насыщенным раствором хлористого натрия, высуши вают над безводным сернокислым натрием и раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, хроматографируют на силикагеле и обрабат 1вают смесью этилацетат -хлороформ {1:1), получая кристаллизу- ющийся сироп. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-изопропиловьш эфир полу чают 1- Д т-.(с -тетрагидропиранилокси) - 5 Jeнил -t7- xлop l, 3-.дигидро 2 Н- -1,4 беизодиазепин«-2-юн в виде бесцветных призм, т, пл. 7°С. П р и м е р 5. Используя методику, описанную в примере 4, но заменив 5«фе НИЛ-.7-хлор- ,3.-Дигидро- Н.1,4 бензодиазв 5. (о фторфенилЕ), гидро..1,4 бензодиазепин 2-юн, получа ют 1- «(.0( ч етрагидропиранилокси)- -этил 5(о -фгорфенил),3«-дигиде-. ,4«|бензодиазепи1 2 юн, т, пл. 102«1040а Примере. Раствор 5 г 5«фени} -7 «хлор«1,3«|Дигидро 21-1-1.4 «бензодиазепиН в 4О мл N , N -диметилформамида добавляют к суспенгзии 1,3 г метоксида натрия в 4О мл N , М -диметилформамиг да и смесь нагревают 1 час при 5О-бО С. После охлаждения раствора добав шют 3,85 г 2-(2 метоксиэтокси-)-этилхлорида Б 20 мл сухого толуола при температуре ниже 10°С, а затем смесь перемешивают при 100-1О5С в течение 3 час. Реакци.-. онную массу выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом, ХлорО1}юрмнь е вытяжки собирают, промывают насышенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сернокислым натрием и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в бензоле, хроматографируют на нейрраяьном глиноземе и обрабатывают бензо лом, при этом 1- -( j6 -меток-сиэтокси)-этил -5г- })енил -7-хлор-1,3-дпгид- .1,4-бензодиазепин-2 он в виде . дого вещества. Перекристаллизацией из смеси изопропанолг-.изопроп 1ловый эфир поглучают бесцветные призмы, т. пл. 93-94°С. П р и м е р 7. Используя методику, описанную в примере б, но заменив 5-4)ениЛ «7-хлор-1 ,Зе дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2- он на 5(о-4)торфенил)-7 -хлор-.1,3г-Дигидрог-.2 ,4-бонзодиазепин 2-он, дучают 1- ()9 -.leтoкcиэтoкcи)-этил Ц w 5-{ОЧ)торфенил)-7-хлор-1 ,3-дигидро-2 Н- -1,4 бензодиазепин-2г-он, т, пл. . Аналогично получают следующие соедиле-. ния:I 1- Р ( -этоксиэтокси)-этилJ-5- -фенил-7-хлор 1 ,3 дигидро Н- 1,4-белзоди азепин 2-он,,т. пл. 78-79°С; 1 /9-( уВ -этоксиэтокси)-этилТ-5-(о- е фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-21-1-1,4- -бензодиазепинг -он, т. пл. 7б-77°С; . 1-( уб -феноксиэтил)-5-фенил-7-хлор -. ;-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он- -4-ОКСИД, т. пл. 238-239,5°С; 1-(уВ ( -бенаилоксиэтИ№-5-фени; -7-хлор- -1,3-дигвдро-2Н-1,4 - енаодиазепин-2-он- -4«оксвд, т. пл. 155-15в°С, 1-f б -( ;В Метоксиэтокси)-этил -5- -фени№-.7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-.бензодиазепинь.2 он-4-оксид, т. пл. 132-133°С; 1-( Р -бензолоксиэтил)ст5-(о-фторф8Нил)«-1 -7-хлорг-. ,3.дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин«2гон«4-оксид, т. пл. 123-124°С; 1- «(tt -тетрагидропиранилокси)-. -этил -5-.( о-фгорфенип «7-хлор«1,3-дигидро «--2H-il ,4-бензодиазепин-2 -он-4-оксид, т. пл. 145-14б°С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы

7

(H-R, т

/ 3

(о)„,

R. R -. атом водорода, галоген, нитро С- - .«алкокси-, циано- или трифторметилгруппа; R «. группа формулы R г атом водорода, галоген, алкил с углеродны-ми атомами, аралкил или трифторметил; R -. атом водорода, алкил или аралкил с Irv4 угле родными атомами; R r-i тетрагидропиранилокси-, тетрагвдрофуранилокси-,арилоксиг-,аралкокси™ - или алкоксиалкоксИ группа; ;ri - О или 1; целое число от 1 до 4,

8

или их солей, отличающийся тем, что 1г-незамещенное производное бензодиазепина обшей формулы

It п ./

tl-R 3 Q

Т (O)m

г где R,, RO R., и ff имеют указан ныв выше значения, или его соль шелочного металла, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соеди« нения обшей формулы НО Н f7 имеют указанные выше значения, с последующим выделением делового продукта известными п{эиемами, 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и -. с я тем, что в качестве реакционноспособпого сложного эфира применяют сложный эфир галоидоводородной или сульфоновой кислоты, 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щий- . с я тем, что реакцию осуществляют в раст ворителе или в смеси растворителей в присутствии гвдра ца щелочного м еталла, гидро окиси щелочного металла, амида шелочного металла, алкильной шелочи, фенильной щелочи ИJш алкоголята шелочного металла. 4.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ ийс я тем, что взаимодействие о реакционноспособным сложным эфиром соединения. общей формулы Ш подвергают соль щелочного металла 1.незамещенного производного бензодиазепина обшей формулы