1
Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно новых производных 2 (5 - нитро 2 - фурил) тиено (2,3-d) пиримидина, кбторые обладают биологической активностью и могут найти применение, например, в медицине.
В химии ниримидинов известна реакция образования 4 - ацилпроизводных пиримидина путем авдлирования соответствующих 4 - аминопирнмидинов.
Описьшается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных 2-(5-нитро- -фурил)-тиеио (2,3-d) пиримидина общей формулы I:
o-YYl
к.
v
R
Е
в которой:
R - означает низшуте алифатическую ациламиногру1шу, замещеннута, в случае необходимости, одним или двумя атомами хлора;
RI И R2 - одинаковы или различны и означают атомы водорода, метил, этил,
или их солей, заключающийся в том, что соединение общей 1формулы II:
гл
о,к
I
О
к
1Но
в которой радикалы RI и Rj имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галогенидом или анги фидом соответствующей кислоты. Целевые продукты выделяют известным приемом в свободном виде или в виде его соли.
Ацилирование осуществляют обычно при температуре не вьпие точки кипения применяемого ацилирующего средства.
Соединения, обшей формулы I с помощью неорганических или органических кислот по обычным методам можно переводить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные сопи. В качестве
кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, винная,-адипиновая,фумаровая, малеиновая, лимонная.
Исходные соедийения общей формулы II можно получать путем вз.аимодейстаия эфнра 5 - нихрофу- { ран - 2 - имино - карбоновой кислоты с эфиром 2 аминотиофен - 3 - карбоновой ислоты, последующего галогенирования образовавшихся при этом 2- (5 - нитро - 2 - фурил) 4 - окситиено - (2,3-d) пиримидинов, например фосфорокси - галогенида- ю ми, фосфорпентагалогенидами или тионилгалогенидами и последующего взаимодействия с аммиаком.
Примеры получения исходных веществ.
П р и .м е р 1. 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4 окси - тиено (2,3-d) пиримидин.15
К 18,4 г (0,1 моля) этилового эфира 5 - нитрофуран - 2 - иминокарбоновой кислоты прибавляют 15,7 г (0,1 моля) метилового эфира 2 - амннотиофен - 3 - карбоновой кислоты и 50 мл ксилрла и нагревают до температуры кипения с обратным 20 холодильником. По истечении 2 час из прозрачного раствора начинают вьщеляться кристаллы.
После реакции в течение 20 час охлаждают, вьщелившнйся продукт отсасывают и перекристалллзовьгеают из диметилформамида.25
Т.пл. 300°С.
Выход: 10,4 г (40% теории).
СюНдМзОз (263,24).
Рассчитано: С 45,62; Н 1,92; N 15,97.
Найдено: С45,48; Н 1,97; N 15,88.ЗО
Тем же самым способом ползчают нижеследуюидие соединения:
А (5 - мстил - 2 - (5 ннтро - 2 - фурил) - 4 окси - тиено (2,3-d)пиримидин.
Из этилового эфира 5 - нитрофуран -2-35 Имннокарбоновой кислоты и метилового эфира 2 алшно 4 - метил - тиофеи - 3 - карбоновой кислоты.
Т.пл. 300° (диметилформамид), .
Б) 6 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4 - 40 окси - тиено (2,3-d пиримиди1|.
Из этилового эфира 5 - нитрофуран - 2 иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 2 амино - 5 - метил - тиофен. - 3 - карбоновой кислоты. .45
Т.пл. 300° (диметилформамид).
В) 6 - эгал - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4- окси-тиено (2,3-d) пиримидин.
Из этилового эфира 5 - нитрофуран - 2 иминокарбоновой кислоты и метилового эфира 5 - 50 этил - 2 ам1шотиофеи - 3 - карбоновой кислоты.
Т.пл. 271-273° С (разлагается) (диметилформамид)
Г) 5,6 - диметил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4окси- тиено (2,3-d) пиримидин.. 55
Из с тилового эфира 5 - нитрофуран - 2 ышокарбоновой кислоты и метилового эфира 2 -амино - 4,5 -, диметилтиофен - 3 - карбоновой сислоты.
Т.Ш1. 300°С (диметилформамид).60
Пример 2. 4- хлор - 2 - (5 - нитро 2 -фурил) тиено (2,3-d) пиримидин.
26,3 г (0,1 моля) 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4
-окси тиено (2,3-d) пиримидина и 150 мл хлорокиси фосфора, перемешивая, в течение 2 час нагревают с обратным холодильником. Полное растворение не происходит. Избыток хлорокиси фосфора в вакууме отгоняют и остаток разлагают в воде.
Кристаллическое вещество отсасьшают на нутче, сушат и перекристаллизовьгааюг из диметилформамида.
Т.гш. 245-247°С.
Выход: 26,5 г (94% теории).
СющСИ Оз (281,69).
Рассчитано: С 42,64; Н5,01; С1 12,59.
Найдено: С 42,76; Н 5,10;, С1 12,42.
Тем же самым способом получают нижеследующие соединения:
A)4 - хлор - 5 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 -фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин.
Из 5 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурип) - 4 -окси - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора.
Т.пл. 220-222°С (диоксан).
Б) 4 - хлор - 6 - метил - 2 - (5 - нитро - 2 -фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин.
Из 6 - метил - 2 - (5 нитро - 2 - фурил) - 4 -окси - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора.
Т.пл. 194-196°С (этанол).
B)6 - этил - 4 - хлор - 2 (5 - нитро - 2 - фурил)-тиено (2,3-d) пиримидин.
Из 6 - этил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4 - окси-тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора.
Т.Ш1. 108-109 С (этанол). Г) 4 - хлор - 5,6 - диметил - 2 - (5 - нитро - 2 -фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин.
Из 5,6 - диметил - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - 4-окси - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорокиси фосфора.
Т.пл. 230-232°С. (диоксан).
Пример 3. 4- амино - 2 - (5 - нитро - 2 фурил) - тиено (2,3-d) пиримидин.
К нагретому до 100° С раствору из 10,0 г (0,035 моля) 4 - хлор - 2 - (5 - 1штро - 2 - фурил) таено (2,3-d) пиримидина в 30 мл диметилсульфоксида в течение 1 час прикапьшают раствор из 1,87 г (0,11 моля) аммиака в 15 мл зтанола. Затем реакционный раствор в течение последующего часа держат при этой температуре, схпаждакот и вливают в ледяную воду.
Вьщелившийся продукт отсасыаают на нутче, промывают водой, в.ысушивают и перекристаллизовывают из диметилформамида.
Т.пл.: 300°С.
Выход: 6,0 г (65% теории)
С, оНбN4038 (262,26).
Рассчитано: С 45,81; Н2,31; N21,37.
Найдено: С 45,75; Н 2,46; N 21,28.
Примеры для получения щелевых продуктов. Пример .2- (5- нитро ; 2 - фурил) 4 -пропиониламино - таено (2,3-d) пиримидин.
Суспензию из 2,6 г (0,01 моля) 4 - амино 2 -(5 - нитро - 2 - фурил) тиеио (2.3-d) пиримидина и 20 мл пропионилхлорида, силыю перемеишвая, в течение 3,5 час нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, твердый продукт отсасьшают на нутче, промывают метиленхлоридом и затем водой. После сушки перекристаллизовьтают из тетрагидрофурана.
Т.ПЛ.: 215-217° С. BbixojDt: 1,9 г (60%теории). Ci,H,oN404S (318,32). Рассчитано: С 49,05; Н3,18; N 17,60. Найдено: 049,21; Н3,27; N 17,44.
Таким же самым способом получают нижеследующие соединения:
А) 4 - хлорацетамиио - 2 - (5 - нитро - 2 -фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин.
Из 4 - амино - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и хлорацетилхлорида. Т.Ш1.: 263°С (метилэтилкетон). Б) 4 . дихлорацетамино - 2 - (5 - нитро - 2 «фурил) - тиеио (2,3-d) пиримидин.
1- 4 - амино - 2 - (5 - нитро - 2 - фурил) - тиено (2,3-d) пиримидина и дихлорацетилхлорида. Т.ПЛ.: 245-246° С (метиленэтилкетон).
Формула изобретения 1. Способ получения производных 2 - (5 - нитро - 2 - урил) - тиено (2,3-d) пиримидина обшей формулы I:
X
0
в
где R - означает низшую алифатическую ациламиногруппу, в случае необходимости замещенную 1-2 атомами хлора,
RI и R} - одинаковы или различны и означают атомы водорода, метил, зтил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И:
к
«HI
где RI и Rj имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галогенидом или ангидридом соответствующей кислоты с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.
2.Способ по п. 1, о т л и ч,а ю ш и и с я тем, что процесс проводят при нагревании.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что нагревание осуществляют не выше точки кипения применяемого ацилирующего средства.
