Способ получения аминоспиртов Советский патент 1976 года по МПК C07C93/10 

Изобретение относится к стюссбу полу-js:(M:ri новых atvffiHociUipTOB, которые облада™ JGT баопогической активностью и могут при ,..;;.: .ться в медицине в качестве фзрмацев- rs -i8CKKX препаратов. ; лвастц; ; способ получвний а 4иноспирV4;i3 обшей формулы If-H ,v.:.., / «СН-СНо-N№ CH % подвергают взаимодействию с и,зопропип амином в среде инертного растворителя, например спирта, Однако в литературе отсутствуют све зения о получении аминоспиртов обшей формулы OCHgCHOHCHgN Н - CHCHgRg (I ) водород или низший водород, галоген, низшие алкил алкенил, алкинил, алкоксиметил, алкоксил алкемилоксил или , алкинилоксил, обладающих вьк:окой биологической агт ностью. Предлагается способ получения аминоспиртоБ обшей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение обшей формулы где Г. и Пс имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 2 CHg- СИ - CHgNH - С -CHgR имеет указанное знечение; оксигруппа и Z - роакционноспособ}1ая этерифицированная оксигруппа или X и Z вместе образуют эпоксигруп Низший-алкилтионизший алкил это пред почтительно метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтио-и-пропил, 4-метилтио-н-бутил или предпочтительно 3-метилтио-н-пропил. Низший ; лкилкарбониламиионизший алки это преимуш.ествепно метилкарбониламинометил, 2-этилкарбонилами110этил, 3-этилкарбониламино-н-пропил, 4-метилкарбонил- амино-н-бутил, или предпочтительно 2-метилкарбониламиноэтил или 3-метилкарбонил-амино-н-пропил. Низший алкоксиниз- ший-алкоксил это преимущественно метокси |этокси, 3-этокси-н-пропокси-, 3-метокси-, н-бутоксич- или предпочтительно 2-метоксиили 3-метокси-н-пропоксигруппа -этоксиНизший алкокснкапбониламинонизший алки , это этоксикарбониламинометил, 2-этокси-. карбониламиноэтил, 3-этоксикарбониламино«-н-пропил, 4-метоксикарбониламино-н-бутил Или предпочтительно метоксикарбониламинометил, 2-метоксикарбонилами1ЮЭтил или -метоксикарбониламино-н-пропил. Замещенный фенилен это преимущественно аамещонный Л -фениден. Предпочтительными заместителями являются галоген, три фторметил, низшие алкил, алкенил, алкинил, «лкоксиметил, алкоксил, алкенилоксил или алкинилоксил. Если фенилен замещен, то в случае П -фенилена он предпочтительно замешен в ортоположении к боковой цепи аминопропанолоксигруппы. Галоген это, например, фтор, бром или предпочтительно хлор. Низший алкил, например, это изо- и н-пропил, неразветвленный или разветвленный и в каждом положении связанный бутил: пентил, гексил или гептил, преимущественно этил или предпочтительно метил. Низший алкенил это преимущественно винил, 2-метилвинил, металлил или предпочтигель-: но аллил, I Низший алкинил это преимущественно 1-пропинил, 2-пропинил или этинил. Низший алкоксиметил представляет собой, например, этоксиметил или предпочтительно метоксиметил. Низший алкоксил это преимущественно ЭТОКСИ-, изо- или н-пропокси- или предпочтительно метоксигруппа. Низший алкенилоксил это преимущественно, металлилокси- или предпочтительно аллилоксигруппа. Низший алкинилоксил это преимущественно 2-пропинилоксигруппа. Феноксинизший алкил это преимуществен-. но феноксиметил, феноксиэтил, фенокси-н-пропил или фенокси-н-бутил, предпочтитель- но феноксиметил и феноксиэтил. Мононизший алкил карбтмоил это преимущественно метилкарбамоил этилкарбвмоил,. н-пропилкарбамоил, предпочтительно метил карбамоил, этилкарбамоил, или изопропил- . карбамоил или трет-бутилкарбамоил. Динизший алкилкарбамлил это диметилкарбамоил диэтилкарбамоил, ди-н-пропилкарбамоил или ди н-бутилкарбамоил, предпочтительно ди-изопропилкарбамоил или ди-трет-бутил- карбамопл. Реакцию осуществляют обычным способом. случае, если в качестве исходных продуктов используют реакционноспособные сложные эфиры, соединение формулы И предпочтительно применяют в форме фенолята металла, например фенолята щелочного металла, предпочтительно фенолята натрия, или работают в присутствии связывающего кислоту средства, предпочтительно средства конденсации, которое может образовать соль соединения формулы II в виде алкоголята щелочного металла. Полученный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. При получении |солей применяют предпочтительно галогенводородные КИСЛОТ)- серную, фосфорную, азотную или хлорную кислоты, алифатические, йдшшклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную, тсусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную; яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую или пироБиноградную, фени;1уксусную, бензойную /1 амино6ензойную, аитран 1лову о, fJ/ -окси бёнзойную, салициловую или fi- -аминосадациловую, метилен-бис-(2-оксинафтойную -З) кислоту, метансульфоновую, этансульфо .новую, оксиэтансульфоновую, этии1енсу; ьфоновую, галогенбензолсульфо}ювую, толуолсупьфоновую, нафтилсу;Изфоновую или cynbfJKi ниловую кислоту, мстиоикн, триптофан, , лизин или аргипии. Це/ювой продукт можно выделять в виде рацемата или оптичес1ги активного антипода Полученные смеси изомеров (смеси раце матов) в зависимости от физических н ческих свойств могут бьгть разделень; на стереоизомерные (диастег)еоизо герцые) чистые рацематы, папри тер путем хромато графии и/или фракционио кристаллизации, Полученные рацематы момаю )5азделять известными способами, например перекриста лизацией из оптически активного р,астворителя с помощью м - кроорганизмов, или реа.к цией с оптически aKTj Bffi iivr;i кислотами, и разделяя со,яи1:апрпмер, па основании их различной растворимости на диаст реомеры, из которых выделить апти поды. Предпочтительно примепяем з1ми оптиЧеск1 активными кислотами являются, чмер, L и D -формь винной киспсты, ди -о-толилвинной, яблочной, миндНиТьпой : кам (фарсульфокислоты или xinntoS кис.кот. Пример 1. 2,4 г Ма растворяют в 100 мл этанола, затем добавляют 1о,2 г И--(2-метоксиэтокси)-фенопа и ,(:; г , 1-(1-метиЛ 2-пиапоэти.11) .-а.мипо.-3™хло;л1ро.. . панола--2. Смесь в течение 15 час нагрева ,1от й автоклаве над кипяшдй водяной баие:й. Затем ф|ильтруют и фильтрат упаривпют до-суха. Остаток подкисляют 2 и, НС1 TI экстрагируют эфиром, затем водную фазу .подщелачивают 2н. НйОН и экстрапгруют этилацетатом, Этилааетат сушат над MgSO и пoлy.aют 1-.(1-метнЛ 2«циа11О-зтил)- амино.-.(2 метоксиэтокск ) -фeнoкcиJ-пропанол -2 в виде масла., Пример 2. 6,7 г 1,2 -эпоксН 3-{ 4( 2-метоксиэтокс и) с|:е; юкс и -пропа lia {смешивают с 50 мп изопропаполл и 3,5 г .2-( N -метил)-карбамоип-1«метилэтнламкна, ,;,Смесь в течение 3 час кипятят с обратпыьхолодильником над кипящей водяной ба.не.й, ;После упаривания досуха fionyiaioT 1О,5 г 1-Г2--(Н -метнл)-кар6амоил-Метилзтап -амиго-З.- 4 -{2гК етоксиэтокси)--фенокси --пропанола-2 в виде желтого мас.ча, П р и м ер 3. 6,7 г 1,2-эпокси 3 4-(2 метилтиоэтил )-фенокси -пропана и 2,5 г 2 циано 1-метилзтипамина смешивают с 50 мл изопроиапола и .смесь в течение 3 час кипятят с обратным холодиль 1и ком на водяной бане с кипящей водой. Поело .упаривания ил получают 9,3--г 1-(2-аиано- 1-метнэти л )-амино-3- 4- (2 метилтиоэтил)-фенокси -пропанола-2 в виде масла j Пример 4. К нагретому с обрат- . пым холодильником раствору 2О г 1.-метил-3-фенил-пропиламина в 100 мл изопропа- мола по;, каплям в течение 15 мин добав- ляют 28,3 г Н -|2,3-эпоксипропокси)-(N -к гетокеикарбопил)-4)енилэтнламина. FacTBop Б течение 3 час кипятит с обратны холодильником, После упаривания пзопропанола остаются 35 г оранл евого масла, которое отчасти вьнчристаллизовы-вается. KpiiCTanju i отсасывают и растворяют в метаноле, содержанге м рассчитанное количество хлористоводородной кислоты. После 11е(:1окристаллизапии из бута но ла получают 7,4 г гидрохлорида П 2-окси-3 - 11 -ме тп л-3 -фенилпропила мин о) -про по- ( KI - отоксикарбо1-п1л)-4.енэтиламииа с т, ил. .39°C. П ; и м ер 5. 12 г гидрохлорида ,S -а -линобутирам 1да добавляют к 150 мл изо11ропаь:опа. Добавляют 3,5 г NcjOH и смесь Б течение часа кипятят с обратным хогю/иннэилгком. Затем добавляют 9 г 1,2.эпоксп-3 4- {2--метоксиэтокси)Ц-юноKCHJ--пропана и эту смесь в течение 5 час нагревают с обратным холодильником. Смесь )ивают в- вакууме и остаток cycifei.пируют Fi 10О КЕЛ поаы, попкисляют 2гг, НС.1 и экстрагируют эфнрок путем вст 1ЯХ1}ваиия. Водную фазу подшелачи{ ают 2ч, МйОИ PI экстг,агируют клористь м -feTHJif:no..i, Хлористометиленовую с|.1азу у1чат uo.i ИсгРО. фильтруют и упаривают. Ь л;;. )с;.10вопие гвстворяют в изопропаноле и са.Млаюг гкдрохлорид обработкой НС1. I- (1.-.. етал- 2 ка1эбамонлэтил )-aмии6-3- рь-(2-метокс1 этокси)-«фенокси -пропаиол 2 (как гп Д 1ахлорид) тЕмеет т. пл„ 162 С. П р и ч,; ар 6, Из 1,2 эпоксИ 3- 4 (2--ацата;.;идоэтил)™фенокси.-пропана и 2 ( Н )-кapбaмoил-l-мeтклэтилaминa изопропаиоле получают 1(2 N-метил)« -карб мозгл- .1етилэтила.пию-3- ) апн1-; ;кг..-.нтт1л)---ф ноксн -.11рот;сНол- 2. ПоГуЧйЕог ocnoRGHHQ В масла, 7 Формула изобретения Способ получения аминоспиртов обшей формулы Н R,-(X:H2CHOHCH2NH с - Chgl Rj где R. - низи1ий-алкилтионизшиий--алкил, низший-алкокс инизший-алкоксил, ниаший-алкилкарбониламинонизшйй-апкйи ягаи шнз ший-алкоксикарбониламииояиз ший-агакил; РЛ - бензил, феноксиниэший-алким,, цианогруппа или прушиа , О

V,

R/

. где R и . Вд - водород алм иаэший алкил;

R. водород, галоген, низшие алкил, алкенил, алкинил, алкоксиметил, алкоксил, алкенилоксил или алкинилоксил, , . 50

г-йе Яч. имеет |гказанное значение;

X - :0йсигруииа и Z реакционно-. сйособиая этерифишшрованная оксигруппа ИЛИ и 2 ®t $ecTs образуют эпоксигруппу,

с iHocHemyiKamaaM выдезтеннем целевого продукта иэвестшыМ способом в свобод}1ом виде или в аиде ооли. или их солей, отличающийся , что соединение общей фор . R,.OH где RJ и Цд имеют указанные значенкз:, BORBefnTAiOT взаимодействию с соедикем «бшей формулы „