Способ получения аминопропанолов,их солей или оптически-активных антиподов Советский патент 1976 года по МПК C07C217/34 A61K31/138 C07C217/32 C07C323/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНОЛОВ,ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ Опнако в литературе отсутствукп сведеття о способе получения аминопропанолов обшей формулы 1 Щ VoCH2CHOHCH2NHR, где { -низший алкил или низший OICUHалкил, низший алкокси- низший алкил, низший алкилтио- низший алкил, низший алк оксикарбониламиио- низший алкил или низ |Шая алкокси- низшая алкоксигруппа, RJ галоген, низший алкил, низший 1алкенил, низший алкинил, 1зизший алкоксиме {тил, низший алкоксил, I или их солей, или оптически активных |антиподов, обладающих высокой биологичес (КОЙ активностью, j Описывается способ получения аминопро ранолов общей формулы 1 или их солей, или оптически .актирных антиподов, заключа |Юшийся в том, что соединение общей форму Ьы П oCH2CHdH2Z, где ;i м R J указанные значения, - оксигруппа, 2. - реакционноспо |собная этерифицированная оксигруппа или к 2. вместе образуют эпоксигруппу, f подвергают взаимодействию с амином обшей формулы 111 . , где К имеет указанные значения, с последующим выделением целевого дукта в свободном виде,, или в виде соли или оптически активного антипода. Под термином низший остаток необходимо понимать Ьстаток, относящийся к rpyji Jne, содержащей не более семи атомов углерода, предпочтительно не более четырех. Низший алкил R содержит не более семи атом(:ш углерода, предпочтительно не более четырех, и имеет прямую или разветвленную цепь, в частности, с боковой цепью у е(. - С атома, например является вто бутилом, Tpetf, бутилом, npenno4THTeja |Но иаопропилом Шзший оксиалкил содержит не более семи атомов углерода, пред почтительно не более четырех, и имеет пря мую или разветвленную цепь, в частности, с боковой цепью у el.- С -атома, например 1-оксипропил-2- или 1-окси-2-метилпропил-2, Алкоксиалкил (оба алкила - низшие) .И2 содержит в качестве алкила в алкоксил вой Гругпго небопнесеми атомов углерода, преягючтительно не более четырех. Такими группа- 1ми являются изо-, н-пропил, прямой или р (ветвленный бутил, пентил, гексил или геп|Тил с боковой цепью в любом положении, в (частности этил, предпочтительно метил. Ниэ|ший ачкил группы z. ( алкокср льной час-L .ти) содержит не более семи атомов углерог.да, предпочтительно не более четырех, и, ;например, может быть разветвленным или предпочтительно низшим алкиленом с пря:мой цепью, содержащим предпочтительно на менее двух атомов углерода в цепи апкил на, в частности 2-4 атома углерода в цепи алкияена, наприлгер этилен-1,2, йутиле -1,4 или предпочтительно пропилен-1,3. В качестве низшего алкокси (низшего) алкила можно применять мeтoкcимeJ ил, 2-метс:|кСИЭТИЛ, 2-ЭТОКСйЭТИЛ, 3-ЭТОКСИ-Н-ПрОПИЛ, 4-метокси-н-бутил, особенно З-метокси-н--пропил. Низший алкилтио( низший) алкип .может быть низшим алкилом тиоалкильной 1 части и низшим алкилом алкильной части и может иметь группы, соответствующие ука-р занным при описании алкоксиалкила R j, например алкилтиоалкилом является метилтиометиЛ; 2-метилтиоэтил, 2-этилгиоэтил, 3 этйлтио-н-пропил, 4«метилтио и-бутип, предпочтительно 3-метилтио-н-пропилs В {низшем алкоксйкарбониламино(низшем)алкиле алкил алкоксигруппы имеет те же значения, что указаны для алкил а (низшего) : алкокси (низшего) алкила г , алкклкарбо|1Нйламиноалкил имеет значения алкила .....-, ;сигруш1ы низшего алкокси (низшего) алкил а К 2, например низшим алкоксикарбонил(ш13-;шим)алкилом могут быть метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, 4-метоксикар6онипамино-н-бутйл 2-этокси карбониламиноэтил, З-этоксикарбониламинов ;-н-пропил, предпочтительно 2-метоксикарбоjj-шламиноэтил и З-метоксикарбониламино-нi-нропил. Низшая ашсокси( низшая)алкоксиirpynna Т 2, может в часта низшего алкила конечной rpynnbj иметь те же значения ал;Кипа, что указаны для низшей алкильной чао ;тинизшего алкокси (низшего) алкил а R. , и в части низшего алкила между двумя атом jMH углерода - значения алкила, указанные 1яля соответствующей алкоксичасти низшего i алкокси (низшего) алкил а , t. Низшая (низшая)алкоксигруппа может &1ть, нап(ример, мегоксиметокси-, этоксиметокси-, 2 метоксиатокси-, 1-.метоксиэтокси, 4 метокси-н-бутокси, 3-метокси-н-бутокси, ;в частности З-метокси-н-пропоксигруппой, Галоидом является, например, фтор, бром предпочтительно хлор. Низший алкил Fj им®1вт О&1ЧНО не более семи атомов углерода, S прецпочт 1тет.ио не более четырех, лизший алкил RJ может быть изо- и н-пропилом, бутилом, пентилом, гексилом или гептилом .с прямой или разветвленной цепью, причем ;боковая цепь может находиться в любом not|ложении, обычно j - эткл, предпочт 1тель4 ;но метил. Низший алкенил К , имеет не бо|Лее семи атомов углерода, предпочтительно 12-4 атома углерода, например к - винил, 2-метилвинил, метилалкил, предпочтительн но аллил. Низший алкинил з содержит не бо:лее семи атомов углерода, предпочтитель-j iHO 2-4 атома углерода, например 1 -1-пропенил, 2-пропинил и этинил. Низший алкоксиметил Т jсодержит в ка-, честве алкила алкоксигруппы, главным об4 разом алкил с 1-7 атомами углерода, прейпочтительно с 1-4 атомами углерода, таким алкилом является например, этил, изоили й-пропил, в особенности метил,tJj , например этоксиметил, . предпочтительно метоксиметйл, Низшая алкоксигруппа Rj содержит HQ более семи атомов углерода, предпочтитАь но не более.четырех, и является, напри- . мер, этокси, изо- или н-пропокси, предпоч1тительно метоксигруппой. Реакционноспособная этерифицирозанная окгигруппа является, в частности, оксигруп|пой, этерифицированной сильной неоргани-; ческой или органической кислотой, предпоч}тительно галоидводородной кислотой, наприн мер соляной, бромйстоводородной, йодистоводородной, а также серной кислотой или | сильной органической сульфокислотой типа} сильных ароматических сульфокислот, например бенаолсульфокислотой, 4-бромбензолсульфокислотой и 4-толуосульфокислотой, 2, является предпочтительно хлором, бромом, йодом. Такая реакция проводится обыЬ;ным способом. Если в качестве исходного соединения применяют реакционноспособный| :Эфир, то процесс ввцут преимущественно в присутствии основного конденсирующего агента и/или амин берут в избытке. Подхо дащими основными конденсирующими агентами являются, например, гидроокиси щело«1 ;ных металлов типа N аОН или КОН, карбо нати щелочных металлов типа KjCOj , ал4 коголяты щелочных Металлов, например-ме|Ггилат натрия, этилат калия, или трет.-бути рат калия. , . В зависимости от условий проведения процессаИ исходных продуктов конечный тфодукт получают в свободном виде или в .виде его солей, образующихся за счет присоединения кислоты (кислотное присоедине-, ние), так например, могут получаться основные, нейтральные или смешяннь е соли, re-i бЛЗ б 6 шиамнно-, сескви- или полнгидраты. Солн кислотного прнсоедннешш новых соединения могут быть известным способом превращены р свободные соединения, например, действи) р основных реагентов, таких как щ-елочи Ш ионообменные смолы. Свободные осно |вания можно выделять в ;виде их солей с о гаш1ческими и неограническими кислотами. При пpигoтoвлeш и солей кислотного npijсоединения предпочтительно применяют такие кислоты, как, например, соляная, серная, фосфорная, азотная, надхлорная кислоты алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сулгэфокислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионо-j вая, янтарная, гликолевая, молочная, мале7 ивовая, яблочная, винная, лимонная, аскор-; биновая, оксим алей новая или пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, л-аминобейзойная, антраниловая, н-оксибензойнан, ca-J лициловая или Я-аминосалициловая кислота, метансульфокислота, этансульфоксилота, оксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогенбензосульфокислота, толуолсз-льфокислота, сульфокислота нафталина или сульфа1шловая кислота, d -амино-f-метилтиомасляная кислотна, триптофан, лизин или apt |гинин. Эти или другие соли новых соедине-1 ний, например пикраты, могут использовать;ся для очистки получаемых оснований путег г перевода свободных оснований в соли, раз деления этих солей и последующего выделе ния из солей оснований в чистом виде. Новые соединешет в зависимости от HC-J ходнь5х соединений и процесса могут npncytствовать в виде оптических антиподов или | рацемата, или, если они содержат не менее двух асимметрических атомов (углерода, в виде смеси изомеров (смесь 1рацематов. Получаемая смесь изомеров (рацематов) в зависимости от физико-химических свойств компонентов этой смеси может разделяться ре стереоизомерные (диастереоизомерные) чистые рацематы, например, при помощи хроматографичоских методов и/или фракцирнной кристаллизацией. Получаемые рацематы могут разделятьр известными методами, например перекрирГгаллизацией из оптически активного раствот рителя или при помощи микроорганизмов, .Или взаимодействием с оптически активными кислотами, дающими соли с этими гоедине-; с последующим резделением этих солей, например, наЬснове их разной раство4 римости в диастереоизомере, из которого ан|гиподы затем могут быть выделен -. в чистоМ виде действием соответствующего реагента. .Подходящими оптически активным к(слота и являются, например, оС - D -форм: Ьиииой кислоты, дл-о-толилвиниая кислота, |1блочняя, миндальная, сульфокислота камфсм ры или хинная .кислота. Предпочтительно бо- лее активный изомер вьщяляют из двух анти тодов. . Пример. 1,2-.эпоксн 3-.2 бром|„4 -{ -метоксиэтил)--фенокси -пропан {2О,5 г) смешивают с 25 мл изопропанрл а и 25 кот изопропиламт1а. Смесь нагревают с обратным холодильником на кипя- i

цей водяной бане в течение 3 час при де4|легмации. Затем реакционную смесь Ьивают досуха и остаток растворяют в эфире, высаждают при рН 4-5 гидрохлорид дог бавлением газообразного НС в эфире. После перекристаллизации из метилэтилкет она получают гидрохлорид 1--изопропиламино- -3-1.2 -бром-4 -( р -метокси9Уил)-фенок.си -пропвнола-.2; т.пл. эквивалент4 ный вес: найдено 383, вычислено 383.

В соответствии с методикой примера 1 .получают соедигаения (в виде гидрохлоридов), .приведенные в таблице.

спирта, затем 50 мл изопропиламина и об4 разующую смесь нагревают с дефлегмашфй| в течение 10 час. Отгоняют растворитель, iK остатку добавляют 2 н. МаОН и извлекан т эфиром, высушивают эфирный слой и эфир отгоняют. Продукт, находящийся в остатке, .переводят в его гидрохлорид в соответствий с методикой примера 1. Гидррхлорид перекристаллизовывают из метилэтилкетона. По пучают 1-изопропиламино-3- 2 -хлор-.4- |{2-.метоксиэтил)-феноксиЗ-пропанол-2хНС т.пл.14О°С; эквивалентный вес: найдено ,339, вычислено 338.

Таблица Пример 2О, К 18,7 г 2-хлар-4-} ,( р -метоксиэтил)фенолаприбавл5Пот2ООмл эпихлоргидрина и 0,5 мл пиперидина, смесь нагревают на кипяший водяной бане 10 час. Затем в вакууме отгоняют раство4 ритель н остаток растворяют в хлороформе iti экстрагируют 2 н.НСб . Хлороформный слой встряхивают с водой и выпаривают. )таток растворяют в 50 мл иаопропилового 1спирта, прибавляют 5О мл изопропилового

1-Изопропиламин-. -хлор-4- ( &-метоксиэтил)3-ф8Ноксипропанол-2140

1-трет-бутиламино-З-- 2 -хлор-4 -( | -метоксиэтил)фенокси «пропанол-2 (вместо изопропиламина примера 1 взят трет -бутиламин)1О6

1-Изопропиламино-З- 2 -бром-4 -(|1-метоксиэтоксн)-фенокси -пропанол-2127

-.г)

1-Изопропиламин-3- 2 метоксиметил-4 (р -метоксиэтил)фенокси -пропанол-21- Изопропиламин1 -3- 2 -бром 4 -(р-мвтоксикарбониламиноэтил -фенокси3 пропанол-2114

II

1-Изопропиламино-3- 2 -(&-мётоксиэтокси-)-фенэксиЗ-пропанол-295

1-Изопропнла «ино-3- 2 -хлор-4-48 метокси-п-пропил)-феноксиЗ-пропанол-2120

1-Изопропиламино-3- 2-бром-4-4 В-метоксипро11ил)-фешгксд1-пропанол-2130

tI

1-Изопропиламино-3-{2 -метокси-4 -метоксаметилфе нокси} - проп ансхл- 2112

1 Изо тропнламино- 3- {2 аллил-4( 6 ме ОЕСизтил)-4енокси -пропанол-.286

t(

1 Изопропиламнно-3- 2 -ггропил-4 -(&-метоксиэтнл)ф8нокса1-процанол-29О

338

338

358

358

403

399

426 36О 352 397 320 344 346

9

533336

10

Продолжение таблицы