Способ получения аминоспиртов Советский патент 1975 года по МПК C07C93/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОСПИРТОВ

Изобретение относится К способу получе гия новых аминоспиртов, обладающих биоло яческой активностью, и которые поэтому моpvT найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Известен способ получения аминоспиртов с щей формулы О-еНг-СН-СНгШ-бН 0-CH2-CH fiH, заключающи1 ся в том, что соединение обще формулы 0-GHf- iH.-(:,H2 0-СН2 СИ СНг где X - гидроксильпая группа; Y - сложноэфирная группировка, или X и У вместе - эпоксидная группа, подвергают взаимодействию с И30лррпйламцн9м в среде инертного растворителя, например спирта. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении аминоспиртов общей формулы I /- Ri-- V-OCEjCHOTKiHjJfu-i-CHjIlg . , где Ri - низший-алкилтионизший алкил, низший-алкокси-ниаший алкоксил, низший-алкилкарбониламинонизший алкил, или низшийалкоксикарбониламинонизший алкил; Ro - бензил, феноксинизший алкил, цианогруппа или группа где Кз и водород или низший алкил; RS - водород, галоген, низшие алкил, алкеНИЛ, алкинил, алкоксиметил, алкоксил, алкенилоксил или алкинилоксил, которые обладают высокой биологической активностью. Согласно изобретению описывается способ получения аминоспиртов общей формулы I

или их солеи, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

/

-OCli.Cil-ClbZ

ij-:; . /- - „UJJj

-tгде Ri и Rs имеют вышеуказанные значения; Xj - оксйгруппа; Z-.реакционноспособная этерифицированная оксигруппа; или Х| и Z вместе образуют эпоксигруйпу, подвергают взаимодействию с амином формулы III

NHj-C-CHgSa

ск.

где Ra имеет вышеуказанное значение.

Низшим-алкилтионизшим алКилом является, например, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтио-н-1пропил, 4метилтио-н-бутил или предпочтительно 3-метилтио-н-пропил.

Низшим-алкилкарбониламинонизшим алкилом является, например, .метилкарбониламинометил, 2-этилкарбОдЧИламиноэтил, 3этилкарбониламино - н - пропил, 4-метилкарбониламино - н - бутил или предпочтительно 2-метилкарбониламиноэтил или 3-метилкарботжламико п - пропил.

Низшим алкоксинизшим алкоксилом ЯБляетсл, «апрвмер, метоксиэтокси-, З-зтокси;i-nponoKCH-; 3-метокси-, н-бутокси- или преимущественно 2-метоксиэтокси- или 3-метокси-п -пропок-сигрулпа.

Низшим - алкоксикарбониламинонизши 4 я 1 кил ом является, например, этоксикарбонил микометйл, 2-этсжси-карбониламиноэтил, 3:-- окс1:;карбониламино-н-1Пропил, 4-метоксиг рбиниламино-н-бутил или предпочтительно метоксикарбониламинометил, 2-метоксикарf o ;;лa инoэтил или З-метоксикарбониламигп-Н-ПрОПИЛ.

За мещенный фениле 1ом является, например, замещенный л-фенилен. Предпочтительны.ми заместителями являются галоген, трифтор.метил, низшие алкил, алкенил. алкинил, ал кокci-iMeTi-ui, алкоксил, алкенилоксил или алкипмлоксн. Если фенилен за менден, то в случяе ге-феннлена он предпочтительно замещен н (/ гс-положении к боковой цепи аминопроианолокспгруппы. Галогеном является, например, фтор, бром или преимущественисГ хлор.

{И31ПИЙ алКИЛ - это изо- и н-пропил, нерэзветвленный или разветвленный и в каждол положении связанный бутил, пентил, гексил или гептил, лучше этил или метил.

Низщий алкеНИл -- это винил, 2-метилвинпл,. металлил или предпочтительно аллил.

Ннзщий алкинил - это, на:нример, 1-пропини,, 2-иропинил или этинпл.

Низщий аЛКОКсиметил представляет собой этоксиметил или преи.мущественно метоксиметил.

Низщий алкокси - это этокси-, изо- пли 5 н-пропокси- или нредпочтительно метоксигруппа.

Низщий алкенилокскл - это металлилоксиили аллилоксигруппа,

Низщий алкияилоксил - это, напримео, 210 пропинилоксигруппа.

Феноксинизшим алкилом являете фенок, симетил, феноксиэтил, фенокси-«-проиил, или

фенокси-н-бутлл, предг1ачтит. феноксиметил/ ИЛН фемоксаэтил. Монон-изщцм алкил15 карбамонло является -метилкарбамоил, этилкарбамоил, я-;пропилкарбамоил, преи.мущест

венно метилкарбамоЕл, этилкарбамокл, или

изопропилкарбамоил или .-бутилкарбамоил. Динизшим алкилкарбамоило.м являют0 ся диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, днн-пропилкарбамоил или ди-я-бутилкарбамопл.

предпочтительно диЕЗОПропилкарбамоил ил и

ди-трет.бутилкарбамоил.

Реакционноспособной, этерифнцироваииой

5 оксигрупной является оксйгруппа, этерифип:- рованная сильной неорганической и.чЧ; органическхэй кислотой: предпочтителыю гало:еиБодородной, такой, как хлористоводород1;ой,

брОМИ-СТОНОДОрОДИОЙ или ЙОДИСТОЕОДПрОДНОЙ

0 кислотой, или серной кислотой, или органической сульфоиовой -кислотой. iianiJHмер сильной ар.оматичес; ой сульфО И. :;пслотой, предпочтителынз беизолсульфолокой, 4-бромбепзолсульфопсвоп и.чи 4-толуо|су.;; 5 фоновой кис.потсй, гДс 2: ()31 ачает хлор, бро:; или йод.

Эту осуцествляюг сбыч11ыл; саособом. Г1римен;1Я реакннонносгюсобньш сложный эфир в качестве )1сход1 ого :ролук а. ре0 лкцию проводят преимущественно в iipncyicTВИИ основного средства ко11денсац и и/ил): с избытком амина. В качестве основных i |je;. кондеисаник MOKifo использовать гндрпокггм 1целоч1 ых металлов, например гидроакилм,

5 натрия или калия, ка ;бонаты щелоп ых металлов, например карбонат калия, и ялкоголяты щелочных металло) (метилат натряя, этилат калия и г/.1е7 -бутилат калкя).

Целевой продукт выделяют в сБобод; )м ни0 .le или в вн-де co.iju.

При получен :}; солсй пр(3г.с ;я:от предночтнтельно галогенво.чоподные и:;с: оты, cei)

iiyiO, фосфорную, ЛЗОТНуЮ, ХЛ(рНук; кисло i-v

алифатическне, а ли циклические. а р окатите5 ские или гетероп -гклическне клрбоиовые я.-;:

сульфоновые кислоты, iianpiSMOj м равьии;,чо,

. пропноновую, янтарную, гликолэвую, молочнуш, яблочн}чо. вннчую, лнмонн ч-),

аскорбиновую, малеиновую, окошаленновзлг;

i,H-i нировиноградиук) кнслоты. фен1 ;|уксусJUio. бензойную, параами)1обен:- ойиук, антрпи иловую, параоксибензойную, салии1 лояу;о

или параамикосалиниловую кислоту, метслен-бис (2-окскнафтойную-З) кнслоту, м(тансульфоновую, эта1 сульфо1 овую, оксиэгаисульфоновую, этилснсульфоиовую кислоты, галоге1|бе золсул1(Ьоновую, толуолсульфоновую, нафтнлсуль(|)оиовую кислоты или сульфаииловую кислоту, метиоиик, триптофан, лизни или аргинии.

Целевой продукт можно выделять в виде рацемата или оптически-активного антипода.

Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) в зависимости от физических и химических свойств могут быть разделены на стереоизомерные (диастереоизомерные) чистые рацематы, например, путем хроматографии и/илн фракционной кристаллизации. Полученные рацематы можно разделять известными способами, например перекристаллизацией из оптически-активыого растворителя, с помон 1,ыо микроорганизмов, или реакцией с онтическн-лктивиыми кислотами, получая соли и разде.чяя полученные соли, например, на ocsionaiHH их различной растворимости на диастереомеры, из которых известными методами можно выделить антиноды. Предпочтительно применяемымн оптически-активными кяс.:|О1а.мя яв.чяются, нанри.мер L- и D-формы iHuniofi д(1Ч)ртотолилвинной, яблочной, миндальной, камфарсульфокислоты или хиПшй

М1СЛО1 Ы.

П р 1 мер 1. 2,33 г 1,2-эпокси-3-(4-(2-ацетiNiii/iir Ti . - цропана смешивают с ij изопронаиола и 1,0 г 2-карбалЮ 1л-1-меги/i-j Ill.ia мина. Зате смесь течение 1,5 icii( с о; :агпыл хо,)(;м иад ки- , пяии;й водя1 ой баией. Затем реакционную смесь vnapuHaiOT досуха, получают 1-(2-карбамоил--1-метилэт 1л) - ам 1но-3-/4 (2-анетам11лоэтп.О--i|)eHOKcii/-nj)OHaii).i-2 в ги;де vacJia.

Лрнмер 2. 6,7 г ,2-энокси-3-/4-(2-метоксп гик:;п; ()1чси/-пр( смешивают с 50 мл Клоирпканола и 3,5 г 2-(N-мeтилl-карбимо, 11,1этилампна. Смесь в течение 3 ч К11 :;гг;гг с обрагным хилоли.Ь 1 11-;ом над Kiii nir-. баней. После нипмза-ря ;о.:1уч;иг)т 10,5 г Ь/2-( К-ме- и.1) карбилloил u;l |; Э1и:)/-амяп(:ьЗ-/4-(2 - MeiOixCsisroKгн)-феи()кси/нропанола-2 в виде желтого маслу.

Пример 3. 6,7 г l,2-зи)кcи-3-/4(2-мeтliл| ноз ил) 4be iOKcn/--nponaiia II 2,В г 2Циано- иеги,1 -П1лам1 иа сме.шивакм- с Б; мл изонроnaiio.ia. Аапалогичпо примеру 2 получают 9,3 г ). (2-ииано-1-мет 1,)-; МИ ю-3-/4-( ил1иоэтил)-фенокси/-пропанола-2 в виде мяс..а.

Г р 5i Л е р 4. К нагретому с обратным холодильником раствору 20 г 1-мети.ьЗ-фенилпропиламииа в 100 мл изопропанола по каплям (в течение 15 мин) добавляют 28,3 г пара-(2,3-эпоксипропокси) - (N - метоксикарбонял)-феиилэтиламина. Раствор еще: в течение дальнейших 3 ч кипятят с обратным холодильником. После упаривания изопропанола остается 35 г оранжевого масла, которое отчасти выкристаллизовывается. Кристаллы отсасывают и растворяют 3 метаноле, содержа ием рассчитанное ко.личество хлористоводороднО| 1 кислоты. После перекрнс1а,чл11..л11л;

пл бутлиоиа получают 7,4 г гидрохлорида п:;

ра-/2-окси-3-( 1-метнл-З - феиилпроииламнпо) пропокси/- {N - метоксикарбонил)фенэтнлам1 на с т. пл. 136- -139°С.

П р и Л; е р 5. 12 г гидрохлорида р-ампнобутира.мида добавляют к 150 мл изонронанола. Добавляют 3,5 г NaOH п смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником.

Затем добавляют 9 г 1,2-эиокси-3-./4-(2-метоксиэтокси)-фенокси/-пропапа и эту смесь в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь упарШают в вакууме li остато1с суспендируют в 100 мл воды, подкисляют 2н.

НС1 и экстрагируют эфиром путем встряхивания. Водную фазу подщелачивают 2 н. NaOFI и экстрагируют хлористым метиленом. Хло11истометиленовую фазу сушат над AlgSO..,, фильтруют и упаривают. Осиование растворяют в изопропаноле и осаждают гидрохлорид посредством газообразного MCI. 1-(1-.Метил-2-карбамоилэтил) - амино - 3 - /4-(2-метоксиэтоксн) -фенокси/-иропанол-2 (как i-идрохлор1 д) имеет т. пл. 162С.

П р м е р 6. Согласно пример)- 1 нз 1.2э.покси-3-/4-(2-ацетам ;доэтил) -фенокси/ - иропа.па и 2-(N - метил) - карбамокл-1-метилэтиламина получают 1 - (2- (N-MeTiLi) -карплмоил - ieтилэт л) -ами 0-3-/4-(2 - аисгам до

э1ил)-(lieHOKCH/ - пронан.о.п-2. 11ол saiOT (iriioванШ- ;;чдс масла.

/ Ч . .HjCiioiH:R,Nii- c-i:H,-R;

1 дг , н ; 1П и1-алкплт КМ1И, -пк-. ппз1п::;:-;пкокси1Пмил Й алкокснл. ;:; ;:;::;;: Лкп.:.л;:|1;)О П1;1алП1нонизн1ий a.iiviLi ii.n n;i н 11 -алкокси:к;-:рб :1ии,;1амнно11и:) .

Rv--бе1г: 1;л, фенок..зн1ий a.iKii.i. iuiiin: ip nna li.iH rinHiui

1, 0

. .

Ra

где Rs и Ri -- водород или ннзил)й RS - водород, галоген, низшр.е алкнл. НИЛ, алкинил, алкоксиметил. алко,ксил, нилоксил или алкинплоксил, или их отличающийся тед, что соединен щей П

И. -OCHjCH-CHaZ 8 .

где Ri и Кб имеют вышеу1казанные значе-д

ния;, Д и

X, -оксИГруппа;1Шг Z - реакционноспособная этерифицирован- 5

пая окснтрулпа;где Ro имеет вышеуказанное значеине, с поluiH Х -п Z вместе образуют эпоксигруппу,следующим выделением целевого продукта

подвергают взаимодействию с амНном форму-язвестны-м способом в свобод};о. виде или н

JM.I II1виде соли.

495826

СН,