Способ получения аминоспиртов Советский патент 1975 года по МПК C07C93/10 

Иаобретеиие относится к способам получения аминоспиртов, которые обладают I биологической активностью и могут найти применение в медицине- в качестве (|щрма невтических. , препаратов.

Известен способ получения амйносииртов о6шей формулы

ОНСН

I . I

о « СН «. ОН

СН - N Н - сн

л . -I

э - сн сн « сн.

авкпючагошийсй ё тоь«-, чтб соединение бЩ .

. - У - X

ь- I ..

о СН СП

о .сн он сн

. .« .

где X - гййроксижзная группа, У сложноэфириай группировка или X я У вместе - эпоксидная группа,.

подвергают взаимодействию с йзопропнй амином в Среде инертного растворителя, .(Например спирта. Однако в яитературе отсутствуют сввде ния о получении аминоспиртов общей фор- мулы 1

: .r// ..I

., V , V QCHJCHOHCH WH «CHCH I J

ль.&..

где RI « Шзшкй-алкш Тйо ннзший

15 &щтлп, ниэший- лкокси-ннзшиЯ алкоксил, низШий-алкоксикарбониламино-нвзший ап ,Ейл, илн низший- aлкя.-Iкapбoнилaмийo-«взший алкйл;

R - бензил, феноксй ийзший ansMii, аиангрутапа или групва

Ujv П :

ЫГ -

I . / }

«4 где R и R/ - водород или низший алкил;ч RK - водород, галоген, низшие ая Jlbin, алкенип, апкинип, ажоксиметйй,. ал коксил, алкешшоксил или алкинилоксил, обладающих высокой биологической i активностью. Согласно изобретению описывается спо соб получения аминоспиртов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том что соединение общей формулы 2 ОСИ CHOHCH NH i , f где -Rf i3 vieioTyka3aHHbse значения подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 . Z-C-CHgR. I где Rn имеет указанНью значения; 2 - реакшюнноспособиая этерифицированн Океигруппа. Ниашим-алкилтио-низшим апкилом явля ется, например, метиятиометил, 2-метил тиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтио- н пропчл, 4-метилтио н-бутил или предпочтител но З-метиотио-н-пропил, Низшим-ашш лкарбониламино-низшим агаш лом является, например, метилкарбонилам нометил, 2-эти-лкарбокиламино9ГГИД, карбониламино-н-пропил,. 4-метилкарбони амино н бутил или предпочтительно 2ч-метилкарбониламииоэт{иЕ или 3-метилкар бонилами1Ю-н -пропн л. Низшим-алкокси-низшим ашдаксилом является, например, метоксиэтоКСи, 3 этокои-н-пропокси, З-метокси-, токси- или предпочтлтелыю 2-метоксиэт КС и- или 3 метоксн-н -пропоксигруппа. Низшим-алкокс икарбонияамино-низшим алкилом является, например, этоксикарбониламикометил, 2-этоксикарбониламиноэти 3-этоксикарбониламиногН пропил, 4-метоКсикарбониламиисгя-бутил или предпочтительно метоксикарбоииламинометил, 2- -метоксикарбонипаминоэтил или З-метоксикарбр п-шамшга-гн пропил. Замещенным фениленом яЬляетсй, например, замещенный /). -фенилен. -Пред почтитеЛ1)Ными заместителями являются галоа- н, трифторматил, низшие ( i алкил, ;алкенил, алкинил, алкоксиметил, алкоксил, :алкеиилоксил или алкинилоксиЛ| Если . ,фенилен замещен, то в случае fl Цени;леиа он предпочтительно замещен в о-по«ложении к боковой цепи амипопропанол оксигруппы. Галогеном является, напри|мер, фтор, бром шш предпочтительно хлор, i Низший алкил - это., например, изо- : :И н прошш, неразветБленный или разветвлёшозШ и в каждом положений «вязанный |бутил, пентил, гексил или гептил, преимушественно этил или метил ; j Низщий алкенил - это например, винил, |2 метилвинил, металлил или предпочтитеЛьно аллил. Низший алкинил - это, например, 1- ;-пропш.ил, 2 Пропинил vmn этиния, Низший алкоксиметил представляет ;собой, например, этоксиметил или предпоч;тителъно метоксиметил. Низший алкоксил ;- это, например, этакой-, изо- или н-проnoitcH- или предпочтите.Щэно метоксигруппа. : Низ1.иий алкенилоксил - это, наприjvjep, металлилоксИ или предпочтительно аллилоксигруппа. Низший алкинилоксил - это, например, 2-пропинилоксигруппа. Феноксинизшим aJiKHnoM является, на пример, феноксиметип, феноксиэтил, феноЕси н-проп1 л или фенокси-н-бутил, предпочтительно феноксиметил или феноксиэтил,. Мононизшим алкилкарбамоилом являетсй метилкарбамонл, этилкарбамоил, и пропилкарбамоил, предпочтительно метилкарбамоил, этишсарбамоил, iirai изопропилкарбамоил или трет.бутипЕарбам.оил. Динизшим алкилкарбамоЕпом является диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, ди-н i -гфопнлкарбамоил иди дп-н-бутилкарбамоил,: предпоптительно ди-кзопропилкарбамоил , или ди-трет.-бутилкарбамоил. Эту реакцию осуществляют обычным способом- предпочтит(эяьно в присутствии основного средства конденсации / я/или с избытком амина. В качестве основных средств конденсацпи можно использовать, например, алкоголяты щелочные; металлов, в частности алкоголят натргш или калия, или карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия. Целевой продукт выделяют. в свободном виде .или-.в виде соли. При полушнин солей применяют .предпочтительно галогенводороднше кислоты, серную, (1хх;4хзрную, азотную, хлорную кислоты, алифатические, алицнклические, ароматичен jcKHe или гетероциклический карбоновые

или сульфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, прошоновую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорб1гноЕую, малеиновую, оксималеиновую или пированоградную кислоты, фенилуксусную, бензойную, П -аминобензойную, антраниловукз, П -оксибензойную, салициловую или tb - аминосалициловую кислоту, метилеН-бис- {2-оксинафтойную-3) кислоту, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоты, галогенбенэолсульфоновую, толуолсульфоновую, на})тилсульфоновую КИСЛО1ГЫ или сульфаниловую кислоту, метионин, триптофан, лизин или аргинин. .

Целевой продукт можно выделять в виде рацемата или оптически активного антипода.

Получецньте смеси изомеров (смеси рацематов) в зависимости от физических и химических свойств могут быть разделены на стереоизомерные (диастереоизомер™ ные) чистые рацематы, например, путем хроматографии и/или фракционной кристап лизации.

Полученные раЦематы можно разделять известными спосоёами, например перекри .сталлизацией из оптически активного, растворителя, с помощью микроорганизмов или реакцией с оптически, активными кислотами Полученнь.э соли разделяют, например, на .основании их различной растворимости на диастереомеры, из которых известными методами можно выделить антиподы. Предпочтительно применяемыми оптически активными кислотами являются, например

L - D -фОрМЬ ВИННОЙ, ДИ О-ТОЛ1 ЯВИ1НЮЙг

яблочной, миндальной, камфарсуньф : к11сяоты или хинной кислоты.

Пример 1. 6,7 г 1,2-эпоксй -3-G4 (2-метоксиэтокси) -с юкокси -яропана смешивают с 5О мл изопропанопа и 3,5 г 2--( N -метил)-карбамокл--1-г.1етйЛэтиламина. Смесь в течение 3 час ЕЯЯЯ.тят с обратным холодильн11ком над кипящей водяной баней. После унаривашш до суха получают 10,5 г ( Н -меткл)-карбамоилмети лэтил -амино-3 -- 4 - С 2-метоксиэтокси -феноксиТ -Пропа1юла 2 в виде желтого масла.

П р и м е.р 2. 6,7 г 1,2-эпокси 3- (2-метилтиоэтил)-ч|)енокси -пропш{а и 2,5 г 2 циано-1™метилэтиламина смешивают с 50 МП изопропанола и смесь в течение 3 час кипятят с обратным холодильником над во.аяной баней с кнпящей водой. После упари.ви1ния noiiy-iavyr 9,3 г, 1-(2 -циано-1 метилэт1ш)ам1ща-3 4-

-(2 метилтиоэтил)-феноксиЗ -пропанола-2 в виде масла.

Пример 3. К нагретому с об-. ратным холодильником раствору 20 г 1 метил-3-фенилпропиламина Б 100 мл изонронанола по каплям (в течение 16 мин) добавляют 28,3 г П.-(2,3-апокойпропокси)( N мвтоксикарбонил)--фенилjэтиламина. Раствор еще в течение даль нейших 3 час кипятят с обратным холодиль }; НИКОМ. - .

f После упаривания изопропанола остаются 35 г оранжевого масла, которое отчасти выкристаллизовывается. Кристаллы отсасывают и растворяют в метаноле, содержащем рассчитанное количество хлористоводородной кислоты. После перекристаллизации нз бутанола получают 7,4 г гидрохлорида П, - 2-окси 3- (1-ме гил 3-с| енилпропиламино)-пропокси -М9 Фоксикарбонилфенэтиламина с т, пл. 136139°С.

Пример 4. 12г гидрохлорида Д -аминобутиламида добавляют к 150. мл изопропанола, Прибавляют 3,5 г NaOH и смесь в течение 1 часа кипятят с об- ратным холодильником. Затем добавляют |9 г 1,2-эпокси-3- 4-( 2-метоксиэтокси )| фенокси -пропана и эту смесь в течение j5 час нагревают с обратным холодильничком. Смесь упаривают в и остаjTOK суспендируют в 100 мл воды, под|кислкют 2 н, НС1 и экстрагируют эфиром П5тем встрлхивання. Водную фазу нодще|лачивают 2 н. hfaOH и экстрагируют хлорястым метиленом.Хлористометилено-

вую фазу сушат над М о- S О , фильтруют

и упаривают. Основание растворяют в изо.пропанопе и осаждают гидрохлорид путем обработки газового НС1. 1-(1-Меткл-2 Карбамоилэтил)-амино-3- 4-(2-метоксн1ЭТокои)-фенокси -пропанол- 2 (как гкдрохлорид) имеет т. пл. 162 С. j Пример 5. Из1,2-эпокси-З- (2 -ацетамидоэтил)-фенокс -нропана и ( N г-летил)карбамоил-1-метилэтиламина в изопропаноле получают 1-(2- N -метил).рбамоил-1--метилэтил)-aминo-3- 4-(2- i-aцeтaмидoэтип)-фeнoкcиJ -пропанол-2. iCOcHOBaioie в виде масла).

9

Пример 6. 10 г 4-(2-метоксиiSTOKcif/--фанилглицидилового эфира в 100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком |.н смесь в течиние 4 час нагревают в автоклаве над кипящей водяной блией. Раствор1гге.ль упаривают и остаток растворяют в |ЭТЕлацетате. и вдувают газообразный НС1. Юсаждают гидрохлорнд, которьгй сзтфи.пьтро-. i,., .Ьы&ают и pactBOpsKJT в Sd мл этанола, к которому добавляют 2«.1шаяО-1.метилэтиЛ анян и 16 г К„СО,. Смйсь в течение 10 .с & Чво |1бГревают адаоклаве при 130°С, ( ватем ynajDHBaioT растворитель и остаток Смешивают о 100 мл 2й. НС1 и 100 мл 4фирй. Воту№ фазу отделяют а подшелачйtuaarr 2я, Н аОН и экстрагируют этиледе. faroM. Фазу рйотво штеля opiaT над 1 щ ватем 1й 50тнл 2 циано в ТИл)«амййо З.4Ц2««м©1 статакси)-4енок Аяро11аноп-2 и виш iMacna..., ojJMyfla йзобрвтеа я Способ получений ашшосгй:;,отов общей ОСИ,. СНОНСН N Н Г«й fiidi -яиа1Ц Гй-айЕйг1ГИо- низ Нйи алаил, нйаший--агшокснаиаЕшй йшюксил, -шз 1йий-йякйпкарбониламин0--1жзший алки или 1 11йй алкоке1;Еййб0шшаШйв« {низший алкил RJ ,«бешзил7фёноксн ннзший ашшп,цйан .jrEy. или грушгБ. 4 . 8 где R -а .| и ° водород ИЛИ НВЗШ11Й лкил;. 5 ° водород, галоген, ни 1;-йв -алкил, гшенил/а,шсинип,алкоксйметил,алкоксип, att енилоксил или алкинилоксил, Ъли йх олей, ; отличающийся Teiw, «ifto . „, соедянение обшей фоумуш 2 ОСИ СНОНСН НН 22 | --. lij имеют указанные аяачё-ч. НИН, подвергают вааимодействию с совди«) нение уг с|юрму ль 3 ГД9 Rg имеет укйзакные эна и реакяиог носпособная {этерифяаиро вшдаай окснгрулпа; G последующим выделением целеМэго 5ipofiyjsTa известным способом и cl66o f ном внд,е или в-Виде соли - :