fi3i:;6p,rTtH;t:- Qr;)Oi:.:iJTcg к глюсобу 1О,. iipoii3BOi;4 ; A цефа1 ОсГ1Орина из (;yjiiil:)K4::,ij,vj;-. lietH-ui.:-; HHia, ,| сгге1- : сЛОсоб ао ;;у--иния Д - Цефало™ .f:;i п;;цч)Г;п,аНИем С ПЕгпоКСИаиЫХ ПрОИЭ siu/.i:;,;; ( ;-.а;.,:1-)НСчУРИ i iSU;; п li n/.i i-s KiicnOH ч::реде, (.:-;1.1-ЧГ : ; ИПЬ1 ГГ1;. f:JiOCO6a ПБЛЯетСЯ Т|;у;1,яОг:- :;-;{уцС п-1К Ппг.ттзвОДНЫХ ЦефаЛО- ClMJ.;-Mi;:j L.:-: rBo6Oiii OU :: -Г1Пи):сН1Ь 1О 1 ГруП- ПОП й ;-);,10):С;,:ГИ К Tari, для 1К.::1УЧЙНИЯ укйзаи ;,.: с(к.д;:и }5и iiCAoaribiu сульфоксид (; ,-Г:;а- 1 . ..ii .-:i«iai;:uni.i;:.iUOEOfl кнслотш Пеоблид П.1:ч ,i-iiytibiUUillon-r:;:; v;. ОГДеЛЬНОЙ ii- uKii :N: , fl srepiiy/ViuiiiJCHHjivJbm paдчк;и v; i4ijjaviu:;nopu OBOi.) продукте nocJie p::ii: inif:i.. :.vit-.(a цоляг: г удален (JJi.oO:,- i.:;. Kav ijarf .:;K;i;v:i .1Д,)И;1ОваниаМв 3 ii..;i:.i.-.V,, c;fi :0 1СКОЛИаЯ Н--аМИНОiiOii-М:;. ./.-;:(:;, ;Ч :Гс;Югл .ЦйКпгтоОК Л UiipyRTCa Д; ф-;ЛО . , ксида пенициллановых кислот, в котором уяа.юсь избежать декарбоксилирования сульфоксмда ненкцилдЁНОВОй кислоты, с вы ::о- сим Быхоцэ -, HiiiOcpencTBt-HUo 7-oaMf-uibHHi:ix аКПШО-лезапетоксицефалоспоранявых ирии.РОДНЫХ общей формулы i/-v s J-NX ОI где Р. ™ атом водорода wm группа, свнз,ииая с атомом азота, утлерода нли Серы, которая может быть гммечпеиа группа;.Д1., инертнымя в условиях реакции; Н ;j водород, НИЗШИЙ аЛКИЛНЛП (}/еннл (р.изшяй) алкил, или R и Я вмосте с атомо, азота, к к:)Г())ому оии Пр1 СОг;-П.КИОИЫ, П ЮДСТаВЛЯЮТ сибоЙ Г-,1 р ДИКЛИЧОС:,;уЮ rjtViniy, HflTlpHSiOp С-. КиНИИМИД, . ф-|-алт1ММд, ок(:азолидм1 ил нди имидизоли;ш-, . HH;ibHyt6 группу, которые могут иметь один и более заместителей, на которые н влияет реакция; яли их солей, например солей натрия, калия, кальция или амина. Способ заключается в том, что супь фоксид« б-замешвниых аминопенициллано вых кислот общей формулы О J)N-CH- CH cCCHj) щ 1 j и R п имеют указанные зн подвергают взаимодействию с соедйне кием общей формулы -, одинаковые или различные, представляют собой каждый н,из{и7«в- лкильную группу, циклоалкильны радикал с 5-8 углеродными атомами, фен фенилалкильную группу с 1-2 углеродным Атомами в алкильном радикале, низший алкокси, низший алкилтио или феноксигру |пьп или фенилалкоксильную группу/с 1-2 углеродными атама ми в алкокси;1ьном радикале, атом .- галоида или 6-замещен ную аминопеницилланилсульфоксид-3-карбонилокси группу или 7-замешенную аминодезацетоксицефалоспоранил-4-карбонилоксигруппу; или R и Я 4 вместе представляют собой остаток кольца, вклю (м, это боралюминий или фосфо чая М, одинаковые или различны
И Представляют собой каждый низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными ато мами в алкильном радикале, иизший алко/УН)
)R ,3 :
О кси, иизший алкилтио или фенокси, или фенилалкоксигруппу с 1-2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, атом галоида или 6-замешенную аминопенициллинилсульфоксид-3-карбонилокси группу или 7-замещенную аминодезацетоксицефалоспоранил-4-карбонилокси группу; или R к и R ивместе представляют со5включая или Rr бой остаток кольца, (или 4g ) и 1 вместе представляют собой атом кислорода или атом серы, а М это кремний, сера, германий или олово, или атом углерода, если R, в Rg вместе представляют собой кислород или серу; одинаковые или различные. представляют собой каждый атом галоида или низший алкип, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными атомами в алкильном радикале, низший алкокси, низший алкилтио или фенокси, фенилалкокси с lv-или 2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, б-замещенную аминоценилланилг -сульфоксид-3-карбонилоксигруппу или 7-за мецЕННую а м инодезацетокс ицефалоспоранил- 4-карбонилоксигруппу; одинаковые или различные. каждый представляет собой атом галоида, 6-замещенную аминопеницилланил-сульфо- ксид-3-карбонилокси или 7-замешенную аминодезацетоксицефалоксиспоранил-4-карбонилоксигруппу; или R и R вместе представляют собой остаток кольца, включая М или вместе представляют, собой атом кислорода (О) или серы ) , а М„ - фосфор или воль4рам; о R .„ - низший алкил, циклоалкил с 5 углеродными атомами, фенил, или фенилал- , кил с 1-2 углеродными атомами в алкиль- ном радикале, низший алкокси, низший алкилтио, фенокси, или фенилалкокси с. 1-2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, М. - атом серы; X - ангидридная группа, например атом галоида; с последующим нагреванием полученного ангидрида общей формулы Q
-де R, и Н
. нмеют указанные зна-
группа CXXJR ,,, препстааляет собой
rpymiy акгцщшца кислоты, где R ,j имеет S значения В - М. ш п IX М -Мд имеют в которых укаэе.нные значения, в сухом инертном органическом раство jj Tejie при температура не менея 160 С « г- бйзг-О-лчои кнспотой, способный вызвать --ч расипуеииб пенамиого ког&тда до Д -пв фемиого кольца в присутствии кренмйсоде илего соединения, способного достаточно быстро удалять образующуюся воду и обр i зовывать кри гидролизе ней гральные или ocHOBHbse продукты и последуюши..1 гидро ; лизом полученного соединения обшей фор., мулы X r-f 0 -/-1 COOR где R ; , R о и СО . ,2 имеют укаЗf l- - I-JП ( 14. jH.i здесь применяется к flni и ,, чкоггл- и алкилтиогруппам, соа 1 1.1, , 1---tj ,глеродяь Х атомов; фенкль п .- 1 иы J41S части в R - - р ,j , 1г F, ,,1(1ут ПрОИЭВОД -;НО . ОД я бо.пел заместителей в виде атомов , ниаигйго алкнло, iiM:::ii)ero алкокс и йн (iuiaiJUT) апкиламииа.,
. Предпочтительным вярнантом coe/muennfi формуль УП и ХП являются соединения, когда rpytma - COOR прелставляот со
бой ангидрид кислоты, где R ) радиR.
кал формулы УП, где R
нменэт указанное значетю, М - фосфор, алюминий или бор, или RjT формулы X, где Як Пу имеют указатпюе значение, а М крекшг й, германий или олово, или Р wdО {ш1И Р ) н Р вместе - атом кислсьрода ( О), а Мг1 - углерод; лучше, чтобы 1 представлял собой плкгльную групиу. 6, , Если М - кремний, то лучше, чтобы R представлял собой силильнь й радикал формулы (Х., X , X2)5Si , где X. - Хд,. 1Л11 раэные, каяедый иредстав- ляет собой атом галоида, ьшзшую алкильную кли алкоксильную группу или фенилалкиль- ную группу с 1-2 углеродными атомами в алкильком радикале, циклоалкильную группу с 5-8 углеродными атомами или 6 замешенную аминопеншгиллаиил-сульфоксид-3 -карбонипокси илн 7 3aMeiueiniyio амиподе.зацетоксицефалоспоран ;л--4-карбо нилоксигруппы, причем X..--Х„. если оаи не представляют собой галоида или алкила, замешены одним и более галоидами или низшим алкилом, низшим алкокси или ди (низшим) алкиламино. Особенно предпочти.тельным склипьным радикалом является три (низшая) алкилсмлильная группа, осо бенно I триметилснлильная. Для защиты карбоксильной функция исходных веществ общей фop.;yль П служат реагенты общих формул Ш-У, . у которых свободные связи при атоме М на сышекы ангидридной группой, лууие атомом тл,.,. галокда. Эти реагенты ири реакции i. сульфокс и до м 6 -за меще иной а i ноп сг ници л лаповой ккслоты обеспечивает эам ; 1ен1иводорода, который соединяется с акткви- . руюшей группой (например, атомом галондл) реагента, образуя кислоту. Эта кнслотл служит в качестве кислоты для р.еакцну расширения кольца. Примерами соединений, содйржашич группу обшей формулы U, могут .Mrv вещества, которые можно paccMfTri/iirsi 11-. как , производные кислот, )ИМ-(1 BCi,; BBf- , AiCl, AILV . . ,, BCl,,4H).,iKM, 7 (С Hg) AlCl. ()МС1, СН РС1, I СНО- РС1 1 X PCI, СН-.ОРС1„ i3 C HgOPCl, PCI . PCI, (, . C HgOPCl. CgHgOPC ClCHgCH CH OPCl, ClCH CHCCDCH OPCl, СН„СН(СиСН„ОРС1. СН„ОСН СН„О ол.f,,iC. и S РС1„. 25JL Примерами соединений, содержащих гру общей формулы 1У, которые можно также рассматривать как производные кислоты, м гут служить такие вещества, как СОС. CSC1, С„Н ОСОВГ , 2 25 СНОСОС1. С„Н ОСОВГ, г и С,,Н СН ОСОС1, СН-СОЕ, BfCOCOB о о 23 С.,, С1,..ССОВГ, С1„ССОС1, ь оJо СН,,СОС1. CH,,-C-OS о .СН 2 . C H-COBr« , f. о CH, . CCOCl, , о -D о Sici, C,., о о «ь СН OSi Cl СН Sici СН OSiC 33 33 2 5 Г CgHgPCl. OStCl СИ оси СН OSi С1 500754 л ,.. Clg. ( Cl, (C,)Qi Cl. (CH,)&(Ci, ()281 Clg, (, (CHQ).QiCi, / Sici . СНд/ СН, Sici. (. ().iQt, ()i Cl, (ClCH2CH20)2Si Cl. (СНзСН(С1)СН20)281 Cl, Cl. ()з81С1. ),jSi Cl. (СНд)з51 Cl. {CHg) Bt. ()SiCl, 6 53 CH СН, SiCl СНдО Sici, cHg -. Sici, 3 gici, ci(cH CH o) S ici. , (СНзСН(С1)СН20)д S i Cl. 2 ОеВГ. SnCl, SnBr, SOClg, Opr. 3 OCl. и CgHgOSOCl. Кроме указанных кремнийсодержаших реагентов, применяемых для защиты карбо«реагентов, прим«гинемых дли защиты карооксильной функции исходного вещестаа, применяются и друг-ие реагенты для удалени воды, образующейся при расширений коль ца. Примерами реагентов, содержапдах гр пу обшей формулы У, могут служи-ь про кзводяие фосфорной киспоты, Ha. р ,PF3r, POC.L (С,,Н,.0)., с и РОС 1., о ,2 .,optx:.i2. ; ,.орос1 „.сн„оси, сн it Сedо С. CgH gOPOC 1 ,, р Р(Х, 12 и Болы| рам содержанию соедкнезпш, И8лример Bfj..
Соедине и.я, соде{.-.жашие группы обилен У1, являюгск проиэводн.ы-.н кислотами {Например.. С И „ О S О „ С1, С . Н,. О S О С1, у2.
, СН,,
и ,СН./)ЗОС1.
Из лучших защитных реагеиточ оь годнее применять трехгалоидкы.е соединенна ф-осфора, пятигалоидиые соеднненкя фосфора, три (низший) алкилгалондонланы, ди (низ, ший) алкилдигапО4Шсила 1ь( я галоидангидри ды карбоновБтх кислот. Наилучшими реаген тами являются фос4)О|зсодержащке соединения, например трехбромистый is пятибромкстый фосфор и кремннйсодержа«,-ие соединения, например три (нигмний) аякЕлбромсиланы апример триыетилбромсиланы, дя (.шйй| алкилдибромсинаны, нанрямер siMersrEAHoprHvi™ силан, /V , (триалкилснл л| 9.петамидьл,
апример ,Си6ис-(трнметш1снлал)- щетак.1йд
.Лучшим молекулярным отношением защитных реагентов карбоксильных групп но отношению к суяьфоксияу 6 --замешенной аминопенициллановой кислоты является О,25--4 зкв. реагента, преимушествеино 0,33-1 экв. Под термином один эквивалент подразумевается количскгтео мопой теоретически требующегося реагента ш№
зашиты карбоксильной группы в 1 моле
сульфоксида бензилявниикялановой кислоты.
Прик орами групп R f.-ioryr алканоильаая группа с 2О угле5)одньгг И aiowiaмом азота, к которому они присоединер ы, могут представлять гетероциклическую груп- пу (например, фталкмид).
твуюшими груп; ами, представ-ленпыми -р.)чи)1ровками ы-- 1 являют «2
с я 5е нзи локс ij н арба м ои л, фе нила тата м ид,
феноксиаиетамид, 3-ацетилуреид, (3,5. 7дихлорсйпчп.ил)-амин, 2 фенокси 1ропио 1.-.
5 а КП- д, 2-фе нокс ибу тира м ид, нокс ифе ни .iацетамид, 5 метил-3 фенил 4-изоксазолкар; боксамкд, 5...мeтил-.3-(o-xлopфev иn)
-метил.-3( 2,. Дикса.золкарооксемид.
.-хлорфенил).4™нзоксазолкарбоксами;1, 2,(G-днэтоксииензамид, 2 этокси-«1-нафтамид, (о.аминобензамид)-фенилацетамид- N -меткл, 2-(2-iiMHHO-5-нитробепзам1ъц ) ..41енилаиетамид 4 -метил, N -бензилформамид, Н -метил-2-фанокс)1а1иггпмид, Н - МегяЛ -.2-|Ьенилацетамид, Vj -эти.п-.2 j ..-4«нилаиетамкд, . N изобу1ил-2 ,покг;иi аиетамид, 2-бонзилмден-4,5 диоксо.3-(зкса ЗОЛИДИНИЛ, 2™буТИЛСукЦИ1П-5МКД, 2, 2-.ЦИМ1:; тил-о -оке 0-4 -4 ыил мидаз ол i ; пи и л4iTa л имид, 0( -амино .С1 -(Х-циклог-кса- / ..-диенил)-ацетамид, С( -«MHH t -HHJsaHtTам0д, С - амино-2-тиенилацг:чам1.а, 2- -тиекилааетамид, 3-тиеиил.: пет;1 1иг.. 2-фурклацетамид, 4- ХЛО 1фен1,1ла11.-;тлм1ш, 3-бромфонг паиетамид, 3-НИТЕк(«Ь -иилацотамид. 4 НКТрофэяилацетамид, 3-Т иф1 срглгтпл фенилацетамид, 4--циа 1ф лии.1ц;) ,и, 4-метилтиО.|« -1Нлапетамид, . ;i 1« i iian T амид, 2-бйизофуранилацотамип ми, например 4-|енил (iniouiHii) .:И.-1, финокси (низший) алканонл, фолил (msouinit) алкнлоксикарбонил, (низший) алкаиоипампнокарбонил, (низший) алкокси ) алка ноип, салицил, произвольно замешанный одним или двумя атомами галоида, фбнокс1ь5|енил (низший) алканоил, изоксйзолилкарбонип, бензоил, нафтоил, формнл, оксазолидн- Ш1Л, фенил- 0( -амино (низший) алканоил, гнеиил- или фурил (низший) алканоил, тие- НИЛ- :тк фурил- 01 -амино (нчзшиГ алканоил, фенилтио (низший) алканоил, 2.бонзофуранил (низший) алканоил, бензосульфонил, или 1-пиперидинсульфонил. Фенильные и гетероциклические радикаль таких групп могут иметь заместите.ли, например атомы галоидов и низшие алкильные, зашишенные карбоксильные, феНИЛ (низшие) алкоксильные. замешенные амино, ннтро, циан, трифторметильные и метилтиогруппы. R г может представлять собой, напри-. ep, атом водорода, или метильную, этильую, изобутильную или бензильную группу. BtviecTe с ато- ооме того. намид бензалсульфониламиноацетамид, п f. -брэмбензолсульфэнамид и 1-пиперицинсульфонамид. Лучшими группировками П. R.N - являются фенилацетамид и феноксиацетамид. Еелн нужно. ;, получать деэацетоксицвфало -; спорановое производное общей формулы I, ; гц.е R - это (Д -аминофенилацет- ; «г.:1Ш| то свободную группу соответствующе- ; ГС; исходного сульфоксида-в-замещенной ; амииопенипиллавовой хнспоты общей формулы П нужно защитить во время расширения кольС Uii, например, бенэилоксикарбонильной группой, которую затем можно легко удалить и составить свободную аминогруппу. Группу свободной карбоновой в 6-ацияьной боковой цепи, можно защитить,, например, этерификацией, лучше путём образования 1нгидрида кислоты. При этом расходуется дополнительное количество реагента, способствующего образованию ангидрида кислоты карбоксильной группы, присоединенной к тиазолидиновому кольцу, Кремнийсодержащие соединения необходи :.u.i для удаления воды, образующейся во время расширения пенамной структуры. Предпочтительны соединения общих формул
X
(XIIl)
Xg-Si-N c-gi- Xg
I I I
X;
t
J
(x-iv)
-Si-N- с N-3i- Xg Хзx
Y. S
(ЛУ)
X,St-N- С - X. -i I IЭ
X 4
(xyiy
Si-N-P-O
ч /
у
X
о / с .. w -X
(ХУ11)
Si-MI I
3 % 50075
/4
Si-N
(XXII) I
X
fO
(xxjiO
N
ч
/
NH
где имеют указанные значения,
л.о
кроме того, что эти символы предс:тавляют собой 6-замещенную аминопеницилланил сульфоксид-3-карбонилокси или 7-замещенную аминод9зацетоксицефалоспоранил-4-карбонилоксигруппы,
, X .-Х„ каждый отдельно представляют
с(. водород или углеводородную фуппу без алифатического нонасышеиия с 1-8 углеродными атомами, 1ли X,, и Х вместе
I с атомами наота, к KO-ropONiy они присоедиl-N-C-W-Si-X, (ХУ111) i-N- С - OX, , Х„ О X, Xg Si. -Si - X. ненс.«, образуют о- или 6-4JieiUiyto гегеро; икк-шческую группу, которак может содержать, втэрс-й гетероатом в виде кислорода йшя азота, при условии, что X и Х„ в.5естб содержат не более 18 углеродных , и если Х алкильиая группа с третичным углеродным атомом, связаьтшя с атомом азота, to Х - атом водррода; H№i X , И Хр вместе с ато уготи азота, к которому они присоединены, и карбонильная группа заканчивают 5 или 6-чпенкую гетероциклическую группу с этиленовой шш триме1иленОБОй г-рупгюй в кольце; I Х„ и X,-, к-аждый представляет собой Iо У углеводородную группу без апифатическотО ненасыщения (лучше алкильную) с 1-8 углеродными атомами; X.. , - атом водорода или углеводород ная группа без алифатического непасыщени с 8 углеродными атомами или группа SiCX.j , Х,, .. .. - алкнльная группа с 1-8 угнерСД UWNH атомаwn; У алкипеновая группа с 3-18 углерод lii-iMi атомами с не менее чем 3 и не болео ujNi 5 углеродными aTOiviBMu aroMONi fiOCTa к карбонильной группой, к которой г | 1 соедииен У; fl J. lUHs 2. Кремнийгодержащнми соединениями общих формул Xlil-XXI могут быть, напрр м ер, N ,О -бис-f три л ети леи ли л) -ацетамид, N) ,О-биО(триметилсилил)-три-фторацетамид, М , N бис-( грцметилснлил) -карбодип МИД, Н - трим ети леи ли .г) «ацетамид, М « меТиЛ™ Ц - (тримегил ; 1. л:йл)ацетамид, Н. «мсчип™ Ц «-(триметилси тл:)Ц)Ор ;амид, Ц -( т н метиясигамО «2-.пир ролиден, М (тризтилсалил)-мочевина, f , Н бис«-(тримет1ькз лил)-мочевина, -(трис{)енилснлил)«,этипкнрб мат, тримегтил cил ulдм eтилcy пьфоксими/., N -тримети..:. силз- Лч. ц ,1етилтрифторан.гг1мид и гриме-™ силшимнд гммг, .Эти KpfJMii}Ffic u;ep Kaiiu- e сое.п. нения дают после реакцизт с; иод,ой нейтрг17сь ные С:оед11 иония, которые не sjjfuaioT на ход реакдшк или не мешают Д-дезацеток(;нцефалоспоралшвого продукта. Кремп 1Й ;ойержашими соединэпия г и - бщих формул XXII и XXiH ЯВЛЯЮТСЯ; ицгци;мер, Триф - НИЛСИЛИЛаМИН,М -.ЭТИЛ pi;-этилсял и /)ми)1, ц -(триметклсялг /)--диэтиламине гексаметилд1чсилазап, гексйметилдиклотрнсипазак и октаметилциЕ,ЕОтетрасилг):5нн, Эти кремнийсодаржац/ие со™ единения . п|:п1 юакцпи с водой осиоьные продукты, ; Предпочтитепьны кремим(1;с.одем;кашие соединения общ11Х формул XHl-XXI, Наилучi шими кремиийсодержашит п соеди1)енилми являются N ,О--6ис-( триметилсил5 я) -ацетаммд и Н , М -бис(гриметилсипкп)-моче(зина (те е, соединуии; формул XII и , где X метнльлгые групнЕл); которые могут быстро реагироЕ ать с водой, (Образующейся при paciuirpefiijH кольца, с об разОБаниек нейт-ральных соединепий, напри iep гексз1 етилдисилокса а ir ацетамида или |мочевииы, таким об :1азом удаегс.ч иабежатт-, .разложения водой ангидрида к коють во вре.мя расширения кольца. Количество KpeMiTi-itopraHiiHetJKOro соеди™ непия, добавл55емого в реакци чпгую смесь, должно быть такнлГ, чтобь; пслплс-гчо удалять воду, образующуюся по peaKunii, в. также, чтобь препаарительнJ си)И1Л: роьать свободные карбокслигьиыо rtiynnfn в исходном 1епициллинс-вом соеди11еиии„ Так, если исходят из (.фоксида б-закнлценмой амилопе-ннпилллн:. кислоть; и iipHivsenHvuT KpeMiu-seвое соединению г г;:1гулы Х111 °, количосгве НС . менее IjS ол-;„ь эке. на 1 моль сульфо™ кспиа nei«JiUTnj;aHOi:ioiT кпслоты, T;I ijji моля цейотзукт Г качестве силилььоТО доиорп для карбокси..1;;й rijyuiibi, о остгиилюе для поглощения оорязуюшеКся в:;,|Л::, CJ/iuaK ;, ecjts исходят НЗ anni/tjiiiAa KnCJTO.-i- Сул;,4 К15.Д6-з&А)ешениой амипопепгпкгллппором К ;сдоть5, то для удалопп -:апл пот;1ебуетг;;{ только 1 моль кгшмниеиого сое/мп кпия, ро/мючтптельпо KB ка/щьш сульфоксидп пени - и11лл;п-;а ; р1 --бП9лот 2-4 окв кр;-:мпие Бого сое шнеппя, Дчолсно примспячч- кислот 1, обеспечива;;1 пие p9CiiJ,v:peHi e iisisaMncjro tiont iui, которгле не СТ1ЛиЛ1::уу10ГСЯ HJvJ ПОЧТП Не СПЛИЛ РУКТС:Я крекгииисодержащиг.Г соедипо иямп; добавляемыми D леакциС;кную смесь при условиях iieaiiunib V. таак; 111К:ло -а,1 :;тпос г/сл б);о МК;. 1; ХЛО(; истЬ5и ВОДОр:::Д,, V04S -|- fl -сул :.фои ;: ;с..п1ггр;|;к 1-:чмм:;; серлая KPICJIOT;. f-;i.-;;On: TMlvVXi: I ,: .; I Ь iVi; Й О ДИС;ib Ji водор::;д, ::лдл..т;) ii;.4;.iO:-ii viU; iiaOViiyio, ХИСрПОЗи : yi::;, ПСчлСгуЬ-, t.f; j;.-;,i: V :. ::n;:,U:;iyeU-nbie yKcy(vi-ii/:Q , u-Oiiii. O) c;.)O-.,syio:yc ну;о, rpi:j::.io;.iyKcyonyi4i. /nyKcyoivyjOj заN;paie;iu,.iia .nioKti(.-a.:abi, , тиу х/юр-метЧ Л,сульг;:о;с ;;;а;;гу , .phuiVC;;:-: п.лсул; лЬо- и КОф. Я/ЛИК.у ЛЬ|„;К ЛСЛОТу , ii.-E;:,:t.;.VH:t. jiiiKPiHO Eyio. ..:-i-i Ki;v-jijr-o. Uica.u i-ov; V:;.(этн.чсульфочп/и vi;:ri3K, П-;-ч iiU:nll iii;OiK r 0 гГи M-i UMnnOueii, Г:0:ПГ:.1П;11; п;::;:лО;)Ч ;1ТЦ/М:- . :s:i rinVi.tiaSf-iiHKO.Oni/lVi;;/.,;,:-:;}- i; :,-i;iU:-::.:.:;i:f-:i .;il /j-iHj;«группы. Сильной кислотой является бромистый водород. в реакционную смесь можно вводить кислоту как таковую. Выгоднее кислоту ; смешивать с азотсодержащим основанием, образующим соль присоединения кислоты. К таким основаниям относятся -алифати ческие, циклоалифа-ические, ароматические или гетероциклические амины, например гексаметилентетра мин, анилин, дифениламин, ., N -метиланилин, диметиланилин пиридин и хинолин, или пиридин или хинолин; замещенные, например, одной или более низшими алкильными, аралкильными, I арильными или моно- или ди-(низший)-алкиламиногруппами, например пиколины, 2-этилпиридин, 2-пропилпиридин, 2 3-диметилпиридин, 2,5-днмеГияпиридин, , 2,6-диметилпиридин, коллидины, 2-диметиламинопиридин, хинолин, изохинолин, 3-метилизохинодан, а также пиразол, имидазол или N -метилимидазол. Лучшими основа ниями явл$потся пиридин, замещенные пиридины, хинолин, замещенные хинолины, имидазол и замещенные имиДазолы. Луч1ле применять избыток: основаниями по отноше нию к кислоте. Комплекс кислоты и азотсодержащего основания может образоваться in situ, в реакционной смеси путем начальной защиты исходного сульфоксида 6-замещенной аминопенициллановой кислоты в растворе в су хом инертном растворителе по реакции с кислотным радикалом, содержащим такие соединения, как галоидсодержащее соедине ние, например, терххлористого фосфора, пятихлористого фосфора, ацетилбромида, пропионилбромида, триметилхлорсилана, диметилдихлорсилана, триметилбромсилана или триэтилбромсилана. Образующийся галоидводород в этой начальной стадии предпочтительно связывается основанием, так как образование ангидрида кислоты идет более гладко н кольцевая структура сульфоксида пенидиллана очень чувствител на к сильной кислоте в свободном состо нии. Все основания, кроме оснований с окси группами, при1Х)Дны для связывания 5той кислоты (например, карбонат калия или амино-компс-аеиг цнклогексиламиновой соли сульфоксида пеницилланевой кислоты), но лучше применять азотсодержащие осно вания, которые растворимы в органических (Раствори тел я,, имеющие рКа 4-10, Обрнзукчмийся сначйла галопдводг род может поставлять или содержать киглоту, })еобход мук. для расширения кольца с;ульфоксида пенициллина, соотношениями веществ, входящих в реакционную смесь, на 1 моль сульфоксида 6-замещенной пенишшлановой кислоты являются 0,25-4 молей кислоты (предпочтительно 0,33-1 моля), 0,25-4 экв. реагента защиты карбоксильной группы (предпочтительно 0,33-1 экв), не менее 2 экв. кремнийсодержащего соединения (предпочтительно 3-7 экв,) или, если применяется кислотно-азотсодержащий комплекс, то 0,1-10 молей комплекса (предпочтительно О,25-4 молей), 0,25-2 экв. защитного реагента (предпочтительно О,33-1 экв.) не менее 2 экв. кремнийсодержащего соединения (предпочтительно 3-7 экв,) и лучзле дополнительное количество самого основания, например 1-10 молей, Количество дополнительного.основания должно увеличиваться прямо пропорционально количеству кислотно-основного комплекса. Под термином один эквивалент понимают количество молей защитного реагента для карбоксильной группы или силильного соединения, теоретически необходимого для реакции с 1 молем сульфоксида бензилпенициллановой кислоты. Образование ангидрида кислоты и реакцию расширения кольца ведут в сухом инертном органическом растворителе. К таким растворителям относятся ацетонитрил, хлорбензол, толуол, диэтилметилсульфонамид, диметилформамид, N N -диметилацетамид, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, триэтиленгликоль диэтиловый эфир, тетраэтиленгликоль Ш1ЭТИЛОВЫЙ эфир, нитробензол,- бензилцианид, бутилацетат, изоамилацетат, диэтилоксалат, анизол, бензол, четыреххлористый углерод, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, метил или этил изобути;ш;етон, такие галоидалка- ны, как 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 1-бром-1-хлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, метиленхлорид и хлороформ. Предпочтительным растворителем является диоксан. Процесс расширения кольца можно вести при 50-16О°С, предпочтительно 60-13О°С, ,тучше при 70-110°С, Температуру реакции нужно держать ниже 160°С с целью свести к минимуму образование проД|ктов разложения. Обычно температура и время реакции взаимно связаны для по,ггучен1Ш хороших выходов дезацетоксипефалоспорановых производных. Низкие температургм требуют более длительного времени реакции, а при более высокой температуре - более корО1 - кого, HanpHMcv) при 8О, 00 и 11ОС вр)емя реакции может составлять 24, Ю и 6 час соответственно. На каждь Й Nrjii, су/Л) фок си да пеницпллаHOBQi кислоты (например, сульфоксида бен 17
знлпен 1Цил-г ина) применяют 1-4 мопя кггс/к;ты, лучше бромнсто Т Hjns хлористого о водорода, 1,5-15 молейазотсодержащего основания, ггучше d -пиколина причем количество основания всегда должно превышать количество кислоты, и 2-4 моля ; N 5О-бис-(триметисилил)аяетамидга„ Реьк.цию ведут при 80-1 в сухом инертнок- органическом растворителе, лучше в диокса не . .
Можно также на каждый -моль сульфоксгггда пенициллановой кислоты применять ,0:3,3 1 экв, ацетилбромида или грехбромисгого фосфора, 1,5-15 молей азотсодбрж0д ого основания, лучше СХ -пиколина, нрйчем ;Ко тачество основания всегда больше чем проявляющей кислоты, 1,...;олей. Н ,(трнметилсилкп)-адетамяда ил.й W,V - бкс трвгмет1шсш1ия)««ацетамвда luiKftf -.. био иметйпсияйл мочевины
По окончании реакции расширения ко-.:П.в Д дезацетоксицефал.оспорииовБ5м ироду к т гндролтюуют в реакш-юкной смеси «; пощ чеп ную и -дезацетаксииефапоспор ;исв:у ю |кислоту как таковую или в виде соли отд ; |ляюг обычз1Ь ми методами, например акст- ракдией и/или кристаллизацией, Так бс;л:-, реакцию ведут в органическое; раствори .; ле, не смешиваюшимся с водой, то реак. OHi-jyio смесь после охлаждений можно
/экстрагировать водой при рН 7 уоте.он,г; --::г ным, напримерг с помощью разбав1 9г-ног водного раствора едкого кл4л1, И а .:; ;раствора носле промывки органическим растворителем, например бутьглаиетатоМэ Л Дезацетоксицефалоспора новую к.ис;лот / (например, .7-фенилацетамидное производ -О КПП ее соль можно получать;
а) добавлением водного раствора ккспоTbf я сбором выпавшей дезацетоксицэфа/ю спорановой кислоты;
в) экстрагированием оргаггйческйм аа- вориталем при рН ниже 4,5 и ко1гце5ггр{гр-;. ванием адссграктов до кристаллизагщи кис лоты;
с) добавлением н бутанола, удалвнаэгл воды и к:pиcтaJ ляaaциeй каяийной соли ки-;, лоты из бутанольного раствора; ,
д) экстракцией органическтш растворк-
- . ., . ,:.- . .
телем при рН ниже 4,5 с добаЕлением соля: щелочного металла, например анетате -.епл;«. или раствора соли щелочного ь етилла., например 2-этилгексаноата калияЕ н,тш . например триэтиламина или циклогегссипй« т на, в органическом растворителе с пo:::ггv.v IoяfflM сбором выпавшей соли щелочного талла или амина кислоты;,
е) зкстравдией органическим растворителем при рН ниже 4,5 и осаждетшег-л дк- -.
ацетоксицеталосгюраиовой кислотt йобнн;к ни ем непсх1тя)ной органической среды, напри мер; диэгилового sffijipa или нг(клО1ек(;ипа, Если реакцию ведут в ор ганкчесгком
растворителе, смешиваюпдимся с водой, тп /V- -дезацетоксицефалоспорпноег-в rijioHSводное можно выделить, выливая смесь в воду н добавляя органический растворите.ч,. Для разделения смеси щ .ава слоя нужно
достаточно воды и орранического pacTBOpi-ti- теля. Органический слой снова экстрагируют водой pH,.7t. а-соединсгшьш одкые слои промьзБрлот органкчс ским растворителем, Т1. бутилацетатом с послещюшей
S
обрабо -К й по пунктам а-е выделения ° дезыт,егокс п1ефалоспоранов ;й кислоты или ; ее сол1ч Можно также но око чаннк реакции выпарить органический слюп в вакууме, а орф;-ь й остаток рас;тгзор ггь в Бодоиесме-:- квэ:о:цемся растворителе и добввк ъ воду, Г1ослр доведения рН до 7 органическую фазу аьтбрас ьшйют, Вэгшый раствор промывают опгйикческим вевдеством и обрабатывают по г гнхтйм . Реакционную смесь лтсэкко также выпк-г-ь в раствор кйслотьт Р воде при ,i:)H OKojio /. ; при пер мешиван-и, выпвв;Шую луяап ток,сииефапоспорг-иоУую кигjOTy Ч;обтп;;ло:г и а 5 т1льтрбг
Bfcf 1:-д /t деэа5 етоксидефйог;гп0пячо вой кйолотглг MOJKsi меняться в зависимости от репг-енТ.-.в s-f ус-лойкй реакт.ши, но обычно
т;-,|-у-С. .уД 45% tJO ОуЯЬ ЬО чС:ИПу
; :-- а:1-:-лЛ;-- вмход 1иож«т состйвл ть около 70% J- «JKO 90%.
Ис:гпя;7ые 1:г льфокс55ДЬ) бЬ-аамРгцепкой 4M-;ta:;neiUijo ;aH03Ou кислоты .лС}кт;о получ., э6цаб : Т ;ой -юответстьую л ;:. б-эама- iUJiHHbiJi й,г::попсл гциляиновьо;. кпплот окис:лг 1 слпьЩ и:;вестг Ь;М сиособгл. Для &ГОЙ целиО-заМгОд-дт-юе йминопегшциллзнсвое прот53водное обрзбйтьгБают в инертном органичо-; ;:;г;ом пэстпогяггеле smii воде вещес ; ОлЬ вы- долг;-отаг :: «л-пзпый кислород, ijanpHiof p поди:--;м ттл-iiooo :::Г1Т;с;кл-ой; ii;4pa;ucoi-j еодоро-ija 1о;-,;5еоз:лоп.-ь в количгггово, достпточ-. nooi r,io Ойислсоош атомй серы чкгаоо-л/з-о-;
: ,ГП},7я о, ПОЛуЧеИНЫЙ ОуЛ.ф;1л:НД
viOKa0 я г;-:с зыдепйть йз )::е0кт лопт;-.й пмйсв
:-0:0:1ТИЫМИ Г.О-тг.даМИ, АлГЧЛрИДЬГ ; Г:1ОТ1Л
чОгЛафоосадс/Б flr замещенной йлЯ-пгои оЕицилла йовон 1;:нсл;;тк :--;он;но нОлу-Т; т;;;- кис:лот- ; OHV гзвеслными лбтсдаы(о голучй™ о; ; Г)реяа-о-т-гоч-ельно в i -ia8:ui-iOK:-roi сроде, oooo/fLoyaw/i .рчп расшк|йе4ия
:,Ол .- VrOOCKifVO ;;ре «1П5ЙСО1;;ерЖа::Л-;л
гкллуо. л;Л -л;кл&; гь:х ESK обе-ЗБс;ои1ЛЧот:г-то
//л у/-;0 Лл П з ВОДЫ; ОбрЕ :;;о;;ЛГ ЛСР
,о;i,jao. .;iaSeH is. колтйда iSero-:OOr-vi с пчукПример 1, К .1.0,5 г (30 ммолой) сульфо1 сида . бензилпеншшллинп добпвляют последовательно 195 мл лиоксшш, 25 мл (102 ммоля), N ,О-бис-(триметилсилил)-ацетамид, 6 мл. (61 ммоля) 0( -пиколнн и 5,8 М раствор гидробромнда (Х -пикс лила в дихлорметане (5,2 мл, 30 ммоля гидробромида 01 -пиколина). In sit а образовалось триметилсилил1 ное производное сульфоксида бензилпенициллина. После кагре- ванияреакционной смеси с обратной перегокой в течение 6 час (102°С) реакционную смесь охлаждают до 20-С и выливают в 1500. мл ледяной воды. Затем добавляют :650 мл этилацетата и 5О мл бутилацетата и при перемешивании рН доводят до 7,4 раствором едкого кали. Смеси дают разделиться, после чего отделяют органический слой. Водный слой промывает 30 мл этилацетата и 50 мл бутилацетата. Полученный органический слой соединяют с первым слоем, полученным раньше, и эту смесь экстрагируют 200 мл 0,75 М раствором фосфата калия в воде, буферированным до рН 7, Экстракт добавляют к главному водному раствору. Соединенная водная смесь содержит 9,2 г калийной соли дЗ 7-фенилацетамид-деэацетоксицефалоспорановой кислоты, т, е,Д -бензилдезацетоксицефалоспорина (выход 83%), как это установлено микробиологическим анализом с помощью микроорганизма fseheriachca Colt
После добавления к водному раствору 5ОО мл бутилацетата смесь перемешивают и рН доводят до 2 с помощью 4 н, серной кислоты. Смеси дают отстояться, и органический слой отделяют. Водный слой снова экстрагируют 250 мл бутилацетата. Соединенные бутилацетатные экстракты
фильтруют на водоотталкивающем фильтре. Водный слой, все еще содержащий некоторые количество j Д -7-фенил-ацетамид-дезацетоксицефалоспорансжой кислоты, отбрасывают, К бути л ацетатному раствору добавляют при быстром Перемешивании
2,65 г (27 ммоля) безводного тонкодисперсного ацетата капия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре осегдок отфильтровывают, промывают небольшим количеством бутилацетата и сушат в вакууме при 30°С, получают 1О,2 г калийной соли Д -7-фенилацетамид-деэацетоксицефалоспорановой кислоты Чистотой 85%, как показано микробиологическим анализом (выход 23,5 ммоля,
78%), . Я(Н„0) : 262 нм
макс, 2
( : 175),
1 см
Структуру 11.;дтпе.1/кд.:1К.т 1К и ПДАРспоктрами,
Анппиз ПМР спектра: 5 1,94 (S 3);2,99 (d 1 18 гц, 1); 3,44 ( d 1 18 ГЦ, 1); 3,62 ( S 2); 4,97 ( d 1 - 4,5 ГЦ, 1); 5,58 ( d 1 4,5 гц 1); 7,27 ( S 5).
В качестве внутреннего этанола применяют натриевую соль 2,2-днметнл-2-силапентил-5-сульфоната.
Пример 2, а) 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилиенициллина добавляют к смеси 20 мл раствора 3,О ммоля бромистого водорода в диоксаке н N ,О -бис-(триметилсилил)-ацетамид (2,5 мЛ} 10 ммолей). In Siiu: образуется триметисил;ильное - производное сульфоксида бензилпенициллина. Реакционную смесь нагревают при 102 С. Реакцию прослеживают тонкослойной хроматографией.
Через 6 час в реакционной смеси не остается сульфоксида пенициллина. Отбираю пробы по 5 мл и вьшивают н.х в 35 м.п 0,75 М йодного раствора фосфата калия с рН 7, Водный раствор промывают 1О мл этилацетата и разбавляют водой до 50 мл Количество калийной соли & -7--фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кйс«лоты в водном растворе определяют прямым микробиологическим анализом с помощью микроорганизмов fsc/ie iftcb-O- соИ
Через 6 час выходД -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составляет 47%„
в) Опыт из пункта а повторяют, но вместо 2О мл диоксана применяют 18 мл толуола и 2 мл 1,5 М раствора бромистого водорода в диоксане Выход А -7--фе нияацетамид-дизацетоксицефалоспорановой кислоты составляет 46%, как показано микробиологическим анализом.
с) Спыт .из пункта а повторяют, но примняют дополнительное количестйо и -пиколина (0,9 мл, 9 ммолей). Выход h -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспора-. нсжой кислоты составляет 82%, как показа- но микробиологическим анализом „
Пример 3„К Ij05 г (3 ммопя) сульфоксида бензилпенициллина последовательно добавляют диоксан (20 мл), Ы jO-бис-(триметилсилил) ацетамид (3,2 мл 13 ммоля) и П -толуолсульфокислоту (О,57 г, 3 ммоля). Триметилсилнльное Производное сульфоксида бензилпенидиллкна образовалось in Situ , После нагреваний реакционной смеси в течение 6 час при 101 С не осталось сульфоксида. После обработки смеси по примеру 2 выход Л/ -7-фенилацетямнд-дезацетоксицефалоспора
21 новой кислоты составляет 41%, как показ но микробиологическим анализом. П р и м е .р 4. а) Смесь из 2,1 г (6 ммолей) сул1:,фокс1ща бензилпеницнллин 20 мл хлороформа, 20 мл (200 ммолей) С( -пиколина, 8 мл (33 ммоля) N ,О-бис-(триметилсипил)-ацетамида и 1,6 м (5,8 ммоля) концентрированной серной кислоты нагревают при . Тримегильн производное сульфоксида :бензилпе {ищ1ллин образовалось 1п Situ . , После нагревания в течение 24 час вы ход Д -7-фенилацетамид-дезацетоксигюфалоспорановой кислоты составил 12%, как показано микробиологическим анализом 1пройеденным по примеру 2. в). Повторяют по пункту а, но вместо 1,16 мл концентрированной серной кислоть1 берут 6,4 мл (26 ммоля) N ,О-бис(триметилсилил)-ацетамида и 1,14 г {б моля)fJ -толуолсульфокисяоты. Выход Д 7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты после нагревания в течение 24 час при 83-С составил 1-3%, как- показано микробиологически анализом, по методу из примера 2, с) Повторяют опыт пункта а, но вместо 1,6 мл серной кислоты берут 5 мл (20 ммолей) N ,О-бис-(триметилсилил). -ацетамида и 2 мл 3,3--М раствора гидрохлорида С( -пиколина (6,6 ммоля) в дихлорэтане. После нагревания в течение 24 час при 85°С выходй -7-фенил ацет.амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 53%, как показал микро биологический анализ по метод из примера2, Пример 5, Смесь из 1,О5 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 10 мл бензилцианида, 10 мл (100 ммоле Q -пиколина, 3 мл 3,3 -М раствора хлоргидрата (X -пиколина (10 ммолей) в 152 -дихлорэтане и 2,5 мл (10 ммолей) N ,О-бис(триметилсилил) ацетамида нагревают при 95 С, Триметилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина образовалось 1 Sttu. , Через 6 час выжод Д -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 48%, как показал микробиологический анализ по методу из примера 2, Пример 6. Повторяют опыт из примера 5, но применяют 15 мл бензилцианида и 5 мл (50 ммолей) 0( -пиколина. Триметилсилильное производное сульфоксида бензилпениииллина образовалось in situ. . Выход Д -7 фе1щлацет амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты
22 через 6 час нагревания при и.эч.; ссставил 95% по микробиологическому ;ui-annay, проведенному по методу из примера 2. Пример 7. Повторяют опыт пркNiepa 5, но берут 17,5 мл бензилц| ан11да, 2,5 мл (25 ммолей) а -пиколина и 2 мл 3,3 М раствора хлоргидрата 0( -пиколина (6,6 ммолей) в 1,2-дихлорэтане, ТриметилсилильноеП1эоизводное сульфоксида;бензилпенициллина образовалось. In. 5tiu. . Выход Д -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты через 6 час нагревания при 95 составил 48%, как показано микробиологи- ческим анализом по методике из примера 2, Пример 8. Смесь из 1 г (3 ммо,ля) сульфоксида бензилпениииллина, 15 мл бензилцианнда, 7,2 мл (72 ммоля) пиридина, 2,5 мл (10 ммолей), N ,О-бис-(триметилсилил)1ацетоксида и 0,27 мл (1 ммоль) 3,3 М раствора хлоргидрата 0( -пиколина нагревают при . Триме-) тилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина образовалось SituЧерез 6 час .выходЛ -7-фенилацет-, амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 38%, как показано микробиологическим анализом по методу из примера 2. Пример 9, Смесь из 1,О5 г (ммоля) сульфоксида бензилпеннциллниа, 20 мл бензилцианида, 2,5 мл (10ммолей) N ,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида и 10,24 г (1,5 ммоля) бромгидрата пиртщина нагревают при 90 С. Триметилсил1 лькое I производное сульфоксида бензилпенищтллпна образовалось Situ Через 1О час ; выход А -фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 54% как показано микробиологическим анализом по методике из примера 2. Пример 10, Повторяют опыт из примера 9, но вместо 0,24 г бром.идрата пиридина берут О,48 г(3 ммоля) я добовп ют 0,3 мл (3 ммоля)0( -пиколняа, Триметилсилильное производное сульфокскда бензилпенициллина образовалось In, Sliu , После нагревания в- течение 10 час при 9О С выход Л -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислотьг составил 59%, как показано микробиологическим анализом. Пример 11. Смесь из 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 20 мл диоксана, 2,5 мл (1О ммолей) N ,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида, 0,48 г (3 ммоля) бромгидрата пиридина и 0,3 мл (3 ммоля) Ot -пиколина нагревают при 85 С. Триметилсилильное пронзводное сульфоксида бензилпенициллина обра23
зовалось in situ Через
онную смесь вы ли sa tor в 15О мл O,7S
0.7S М раствора фосфата калия в воге (pli 7) а промывают хлороформом. рН водного слоя доводят до 2 в присутствии 50 мл этил- 5 ацетата. Этилацетатный сЛМ промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгоики ; этилацетата получают 1 г Д -7 енилацетамиД -де-381 е1 - оксицефапоспораиовой кислоты с чистотой ,10 56% по ПМР с использованием в качестве , внутреннего этанола 2J6 диxлopaцeтoфeнoнa„
П jiв м ер 12. Смесь из l,0fe г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенйдиплина, , | 20 мл диоксана, мл (10 шолей)Р
N ,О--бис-(триметнлсилил)ацетамнда, 0, (3 ммопя). 6 М раствора бромгидрата Q -.« «.пиколина Б дихлорметане и 0,6 МЛ (6 М МО лей) С( --пш олика нагревают при ihpH перемешивании, Т1й{метилсЕлнльнси:Э про г йоводное сульфоксида беггЗиппеЕшциллина об« разовалсх:ь иг siiLt . Через 6 час реакцмон-йую смесь выпивают в 200 О/75 М вод його раствора фосфата калия ;с рН 7 я бОмлрйтилйцетата. Буферированный; водкый слой р гфомьшают 50 мл этилацетат-а и после дения рН до 2 водной слой дважды экстраги руют по 10 МП этилацетата. После суии-си над f
сульг||атом магния этилелетат. отгоняетт в , вакууме. Остаток ( г) содержит 7О%. дЗ „7-феьилацетамид-дезацетоксifзьнфало-споракоаой кислоты, кш показано ТуФ- ь L ПМР анал1 зом (выход ммоля; /В%),
Пример 13, 0,64 г (3,3 iviMOJin) ; триэтилбромсилана добавлшот ксг-леси 1(05 г СЗ м.моля) сульфокоида бензилнегг - ци{1лина, диоксайа|и 0,9 wui (Э ммолей) (t -пнколиив Flovijie перемешивйния в течение 0.5 часа образоналось inSi u. три этилен лилБнре производное су льфоксида бенэилпешщиллина, его наличт е подтверждено ПМР, Затем добавляют 2s5 fefs (10 ммолей) N 5О- био Стриметилсвяйл)4 -ацетамйда и CMecbs содержащую бромшд--. / ,рат И , -пиколина, нйгревалЬт 4 час ripM I 102 С, Посйв обработки смесй как B.npiifvie-s ре 2, выход fi -7 фе1ШлацетамйД-дб. / анетоксннефалоспораиовой кяслоты составил / 73%е как показано нкробиогюгическкм анализом
Пример 14а а) К .смеси нэ 20мя 0,15 М раствора хлортютого водорода |3 ммоля) в диоксакэ мл ( ммо, ля)Н , трИАЛетипсияая) -йдетамивадд
добавляют IjOS г (3 ммолэ) судьфокоида бензилпеш 5й5ллина о«:5раэовалось In SUu, ,. После нагревания в течение 6 час с обрятЦ ной перегонкой ) реакшьэйгг/ю смзсУ обрабатывают как в гфамере 2, Выходgg
24
Д -.7™чЬеп,ияаяетамид-деза.цетоксидефалоспораиовой кислоты составил около 1О%, как показано микробиологическим анализом
в) К смеси из 2 мл (З ммоля) 1,5 М раствора хлористого водорода в бензилдиа
ниде,2,5 мл (10 ммолей).. Н (триметилси-т1л)«.ацетамйда и 0,9 мл (9 ммолей) d Пиколика в ГЭ мл бензилцианида добавляют 1,03 г (3 ммоля) суль: фокскда бепзияпенидиллйна. Смесь нагйеЬа ют при 95°С в течение 6 час, Выход д .,.7..фекипацетамид-дезацетоксице4)йлО спорановой кислоты-, составившей 49%. определен по примеру 2
Пример. 15, а) К г (3 ммо Ли) сульфоксида бензклпетшиллкна добавпй ют диоксан (18 мл) N 5О™6ис-Стр метилс)лнл)ацетамид С л-ш, 10 ммолей) н О, -пиколин (0,9 мл, 9 ммолей), Череэ несколько минут добавляют 2 мл раствора 1. бромистого водорода СЗ ммоля) Б диоксаие, и по т/ченную смесь нагревают ,в течение 6 час при 101 С. Триметилск,ш-1льное производное сульфокснда бензилпе| ййдиплина образовалось in situ, . После обработки реакционной смеси, как в примеРН ,2, выход -7--феиилацетамид-деЗ ацетоксицефалоспораноЕОй кислоты составид 97%, как показано мигСробиологаческим анализом,,
в) Смесь КЗ IfOS г (3 ммоля) сульфэКхида бензилпен11цпл.ш-ша5 2,5 мл (10 ммолей , N ,.-( -гршлетилсилкл) -ад ет амид /DjS мл (З ммоля) С( -пяколина и {1.56 ) 6 М раствора бромгидрата О; Пкколина в 20 мл биоксана нагревают с обратной перегонкой в течени;е 4,5 час ;1рйМ9Тилснлйльное прокзводное суяьфоксиде беНчЗилпепацк, образовалось in sltu Bbfxon ly -7 -4;ен1шацетаг-лид-двзацбГОкси18фалХ;порановой кислоты составип 82%, как показано микробиологическим анализэЬ,
с) Опыт из пункта в повторяют но вые« iCTO мл 0( -пиколйна берут 0,9 мл
С 9 ымолей) и вместо бромп драта 0. .-Пйколинв берут мл (9 миопей) . -и ;вместо бромгидрата с -пиколина берут ,420 мг (3 ммояя) 6pOMyKcycHOii кислотьг, ; Триметилсипильное производное судшфоксидй лЗензи.шеннцилшша образовалось ift Situ . ;Вьгк.од 7 фе1галакетамид деааце1О ксице 11аласпорановой кислоть. сос:тавил 32%, :кйк показано Мйкро6йолощческг м анализом, д) Повторяют ( по ny tiKTy с, но Бместо 6роыукс сной кислоты берут 70О мг (3 ммоля) пикр15новой 1ШСЛОТЫ.-.Триметилсйлилыгое прризводаое сульфоксида бензй.}):--, пйНйпкллина образовалось 1н siiu-- .
3J4
д - / фе5|й лацета.ги 15,«дез8щет окск iieij;ano-2526
|Спораповэй кислоты составил 47%, как по-.эксалилбромида. В этом с: час- и С-мпжуказако ои;срс биологическнм анализом,: точным продуктом является эксилильный
е) Опыт по пункту с повторяют, но вме- ангидрид сульфоксида бензплленг.цпллииа.
сто бромуксусной кислоты берут 875 мг; Д -7-фенилацетамнд-доз;щото.(3 ммоля) трис-(этилсульфонил)-, метана, 5 кснцефалэспорановой кислоты сзставляет
1т.е„ (С Н S О ) СН, Триметилсилильноеi бЭ.
; производное сульфоксида бензилленициллинаi Повторяют опыт по пункту е, но
i образовалось In. situ,. Выход Д - вместо диоксана берут в качестве раство1 -7-фенилацетамид-д8зацетсжсицефалоспора-: рителя 1О мл толуола. Ацетильпый ангид1 новой, кислоты составил 28%, как показано i сульфэксида бензплпеницнллииа образо, микробиологическим анализом,; велся in Si fu, .Выход Д -7-феиил. ацетамид-дезацетоксипефалоспорановон кисПример 16. а) 530 мг (1,5 , составляет 76%. ля) сульфоксида бензилпенициллнна суспендировали в 10 мл диоксана. После побавле- .,; и) Повторяют опыт из nyjiKTa е, по BNieния 0,45 мл |4j5 ммоля) d -пикопина;сто диоксана берут 10 мл бутилацетата. , прозрачный раствор охлаждают до О С.Выход Д -7-4)енилацетамид-дезацетокс11I При сильном перемешивании добавляют цефалоспорановой кислоты сосгявляет 78%, i 0,05 мл (Oj5 ммоля) трехброкшстого фос-Пример 17. РастБОр 10,5 г j фора Смесь перемешивают при О G в те- ммолей) сульфоксида бепзилпепнциллина Гнекие ЗО мин. Ангидрид сульфоксида бензил-в 15О мл дпоксана и 7,2 i,n (00 ммолоГИ i пенициллина и трехбромистого фосфора обра- пиридина охлаждают до 6 С, После доопвзовался in siiu .. Затем добавляют 0,9млления раствора 1,4 к(л (18,5 ммо/к.-й) (3j5 ммоля) Н ,О-бис-(триметилсилил)-; адетилбромида в 5О мл диокспна амось
: -ацетамидво Через 4,5 часа, обратной перег 25 перемешивают 30 мин при , Лцопип.гонки ко-п.ичество 7 фениланетамид-1ный ангидрид сульфоксида бензилгюницил. : -дезацетоксицефалоспорановой кислоты со-на образовался in Situ , . л::б;1ьля1 1
: ставляет 85%, как показано микробиологи- 18 мл (7О молей) N ,( тI)lI :oтllл. ческим анализом. ;силил)-ацетамида и реакционную смесь n/iЬ) ПоЕторшэт orjbiT из пункта а, но вме- JQjrpeearor с обратной перегонкой в течение
сто трехбромистого фосфора берут 0,05мл 4,5 час. После охлаждения сг.есь ВЫЛПБПЮТ
i (Of5 ммоля) ацетилбромида. В этом случае1в 1 л 0,2 Л водного раствора фосфэта калия
промегкуточным продуктом был ацетильной,с рН 7. После доведения ril-f до 7 с ii:.v: ангидрид сульфоксида беизилпешшиллина,(мощью 4 н. раствора e.ojcoro КЕЛ: добаилп; Выход Д -7-фенилацетамиД Дезацетокси-),ют 600 мл бутилацетата. Смесь )1ях11вацефалоспорановой кислоты составляет 87%,;ют и затем в воронке ее до,;;йт ма ш:,а :лЯ.
как показано микробиологическим анализом. Водный слой промывают 00 -.л ovTiijiniu;; с) Повторяют опыт по пункту в, но аде-;тата. Соединенные бутилшютатчпло с:г)и
; тилбромид йобавпяют при комнатной темпе- экстрагируют 500 мл 0,75 Л , нмдного
I ратуре смеси. Выход Д -7 фенилацет- 40IpacTBOpa фосфата калия с jH 7 :; экст|;-1кты
I амид-дезацетоксицефалоспорановой кислотытобавляют к основному BO..V paoF-jv.niv.
ji.V1 -
|состшляет S3%j, как. г -:каэано микробиоло-i В соединенных водных .:i.-.iax сэдорi гиЧеским аналнзомо|жится 9Д г калийной cojii; /л .oi{iijift) Повторяют опыт но пункту в, но вме- ацетамид-дезацотоксицес|1ялос11:;р|; иовг-й кпс сто С( -пиколтша добавляют 0,36 мл (выход 82%), как эт;) .анс: (4,5 ммоля) пиридина. Выход Д -7-и микробиолосически анализом (.- n:M:)iHi,KJ :-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорано-|микроорганизхш E.5ckeriuCh.i.n. ccli , Квлийвой кислоты составляет 94%. .|ную сольй -7-фeнi г oн гa.ii1Д-Дf.зaцc- e) Повторяют опыт по пункту d , ноiтoкcицeфa F: cпc paнDБЭ : т вместо 0,05 мл ацетихгбромида добавляют 50.как в npHNsefie 1; поя чаюг 1 0,07 мл (IjO ммоля) ацетилбромида. чистотой 67%, как п:;каз«и ход Д - 7 фенилацетамид-дезацетоксице-; гическим анализс( (выхай 7; фалоспорано.вой кислоты составляет 92%.: При м е р 18, }
;. ) Повторяют опыт по пункту 3 но ммоля) СуЛьф::КС Да 6e 3tSJi:if
; BN-ecTO OjO5 мл ацетилбромида добав/гяют 55 пендируют в Ю мл аи: кс .-.if-;,
|ОД4 мл (2,0 ммоля) ацетилбромида, Вы ления 0,45 л ( м:-.1олп}
I ход 7 фенилг1цетамнд--дезацетокси-- лина прозрачный рагтБОг
: пефалоспзрановой кислоты составляет 93%.; О С. При .м иPi:.ie..(;;;
у .)ряют опыт по пункту d , но.ют 0,05 л {О,7 -.iMi-iiHi
вместо ацетнлб)ОМ11да добавляют 0,05 мл ; 60 и смесь нер|.- :1И1в-гюг ( мм
5ОО754 27
Ацетильный ангидрид сушофэксида бензилпенициллина образовался in sliu, Затем добавляют 1,35 г (6,6 ммоля} N, м -бис-(триметилсилил)-мочевины и через 4,5 часа нагревания с обратной перегонкой количество Д -7-фенилацетампд дезицетоксицефалоспорановой кислоты определяют микробиологическим анализом, выход составляет 54%.
fe) Опыт по пункту а повторяют но вместо ацетнлбромида берут 0,О5 мл (0,5 ммоля) трехбромистого 4к сфора. В этом случае образуется промежуточный прощктангкдрид сульфоксида бензилпенициллина и трехбромистого фосфора, Д -7 -фенилацетамид-дезацетокснцефалоспорановой кислоты составляет 33% по микробиологическому анализу.
с) Повторяют ог(ыт по пункту а, но вместо диоксана берут Ю мл бутнлацетата vi вместо 0,7 ммоля берут 0,12 мл (1,5 ммоля) ацетилбромида. Выход й --7 фенилацетамид-дезацетоксицефалоспораиовой кислоты составляет 54%,
50О7
28
d )Повторяют опыт по пункту а, но вместо с -пиколина берут 0,36 мл (4,5 ммо/ш) пиридина и вместо апетилбромида 0,22 мл (2,5 ммоля) триметилбромсилана, В качестве прсйчЮжуточнсгО продукта образуется триметилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина. Выход А -7--фешШ ацетамид-дезацвтоксицефалч с1 орановой кислоты составляет 80%,
е) 525 мг (1,5 ммоля) сульфоксида бенаилпепицнллина и 760 мг (3,7 ммоля)
N , N -бис(триметилсилил)мочевинь, сус пеидируют в 10 мл толуола. Затем добавляют 0,12 мл (1,5 ммоля) пиридина и 0,12 мл (1 ммоль) беизоилбромида, и смес нагревают 5 час при 1ОО С, В качестве промежуточного продукта образуется бензр- ильный ангидрид сульфоксида бензияп.еннцил липа, Выхг д Д- -7™фенилацетамид-дезRj-етоксицефалоспораиовой. кислоты составля ет 57% по микробиологическому анализу,
f ) Повторяют опыт по пункту е, но вместо бензоилбромтща берут другие производиье KHcjsoTbi, Результаты опытов приведены в таб,п„ 1,
Производные кис/гот
Тр 1хлорацетнл бромид Трихлоранетил хлорид
ПрО ПКЛ1ИЛбрОМ1 Д
Фосген Тионилклорид Тионипбромид П -Толялсульфонил лорид Трехбр ом истый бор Трехб1:1Омистый алюмнняй Четырехбромистый кремни Четырехбрэмистый герман -{етырехбромистой. олоио .чтнбромистый фос4юр , фосфора TuoepONiiUi фосфора (Чятябрс мистый вольфрам
Т а б л и ц а .1
Выход )енил
КОЛИЧЕСТВО аце т ) li д™дезад етокси роизводи ton
i цефвлоспорановой кислоты, %
67
1,0 67 7S 31
1,0
1,0
0,5 32
0,55 67 21
0,65
0,37 4 О 73
0,34
o,as 82
0,25 26 82
0,2 75 0,33 74 56 0,37 0,2 Установлено, что в качестве промежуто ных продуктов образуются трихлорацетильн (1,2), пропионильный (3), карбонильный (4), тионильный (5, 6), П -толилсульфо нильный (7) ангидриды сульфоксидв бензил пеницилл;1на и ангидрид сульфоксида бензил пенициллина и трехбромистого бора (8), трехбр-омнстого алюминия (9), четьфехбромистого кремния (Ю), четырехбромистого германия (11), четырехбромистого олова (12), пятибромистого фосфора (13), оксиб мида фосфора (14), тиобромида фосфора (15) и пятибромистого вольфрама (16). . Пример 19. 525 мг (1,5 ммоля) Iсульфоксида бензилпенициллина и 1,4 г (7 ммоля) N , N-биc-(тpимeтиcилил)-мoчeвины суспендируют в 10 мл диоксана Добавляют 0,35 мл (2 ммоля) 6 М раствора бром гидрата 0( -пиколина в дихлорэтане и смесь нагревают 4 час при 100 Триметилснлильное производное сульфоксида беваилпенищиигана образовалось t sUuВыход Д- -7-фенилацетамид-бензадетокс 1цефалоспораповой кислоты составил 80%, как установлено по методу .из примера 2. Пример 20. а) 525 мг (1,5 ммо ля) сульфоксида бенчзилпеницидлина и II,Об г (5 ммолей) N , N -бис-(триме стилен лил)-мочевины суспендируют в 10 мл iдиоксана. Добавляют 0,25 мл (3 ммоля) пиридина,и 0,15 мл (1,6 ммоля) тримеj тилбромсилана, и смесь нагревают 4,5 час при 10О°С. Триметилсилильное производнов сульфоксида бензилпеннциллина образовалось in Bitii . Выход Л -7-фешшацетамид-дозацетоксидефалоспорановой кислоты составил 85%, по микробиологическом анализу. b)Опыт по пункту а повторяют, но вместо пиридина берут 0,16 мл (1,6 ммоля) Of -пиколина. Выход составил 85%. c)Опыт повторяют по пункту а, но вместо N , М -бис-(триметилсилил)-мочевины берут О,83 мл (3,4 ммоля) N ,О-б11с-(триметилсилил)-анетамид. Выход Д -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составил 69% по микробиологическому анализу. ; Пример 21. 525 мг (1,5 ммоля) суль фоксида бензилпенициллина и 1,О5 г I (5 мыслей) N , N -(триметилсилил). -мочевины суспендируют в .О мл бутилI ацетата. Добавляют О,23 мл (2,3 ммоля) р( -пиколина и О,2 мл (2,2 ммоля) тримеI тилбромсилана. Триметилснлильное процз водное сульфоксида бензилпеннаиллина обi разовалось in sHu . После ндгревшшя i при 1ОО°С в течение 4,5 час выход Д ; -7-фенилацетамид-дезацетокснцефалоспора1 новой кислоты составляет 78% по микробиологическому анализу. Пример 22. Смесь из 1,05 г ; (3 ммоля) сульфоксида бензилпеницил7шна, З, мл (15 ммолей) гексаметилдисилазаi на, 6 мл О,5 М раствора бромистого воI дорода в диоксане и 14 мп диоксана на; гревают 4,5 часа при 100°С. Триметил силильное производное сульфоксида бензилj пенициллина образовалось ift. situ . Выхо; I дЗ 7 фенилацетамид-дезацетокс цефало; спорановой кислоты , составил 48% пп I методу из примера 2. ; Пример 23. а) Смесь из 1,05 г i (3 ммоля) сульфоксида бензилпепициплинп, I 18 мл диоксана, 0,9 мл (9 ммолей) 0( .-пиколина, 2,6 г (10 ммолей) К,0-бис1 (тремитилсилил) -трифторацетамида и 2 мл 1,5 М раствора бромистого водорода в диоксане нагревают с обратной перегонкой 4,5 часа, Триметилсилильное производное сульфоксида бензилпенициллина образовалось и situ. , Выход Д -7-фенилацетамид-дезацетокснцефалоспораповойкислоты составил 73% по микробиологи- I ческому аналИчЗу. b) Повторяют опыт по пункту а, но вместо N ,О-бис-(трнметилсилил)-трифторадетамида берут 1,8 г (10 ммолей) Ы . N (триметилсилил)-карб0диимида. Триметилсилильное 1троизводное сульфоксида бензилпенициллина образовалось tn Situ. , Выход Д -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалсх;порановой кислоты составил 14% по микробиологическому анализу. Пример 24. 1,О5 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллипа суспендируют в 15 мл диоксана. Добавляют 2,5 мл (10 ммолей) N ,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида, 1,2 мл (9 ммолей) 2-метилхинолиня и 6 МЛ 0,5 М раствора брммистого водорода в дпоксане, и смвсь пягревают при в течение 4,5 чаг. Триметилсилильное производное сул1зфс1ксид 1 бенаилпенициллина образовалось л Situ, , Выход Д -7-фенилацотамид-дезнпето ксицефалоспорановой кислоты составил 49%, повторяют с несколькими оснппаииями, отличными от 2-мр тилхинолина. Foзультаты приведены в табл. 2.
31
Пример 25, а) Смесь из 525 мг (1,5 ммоля) супьфоксида бензилпениНиллина 1О мл толуола, О,12 мл (1,5 ммоля) пиридина, 1,45 мл (9 ммолей) N -метил- N -триметилсилил-ацетамидц и Oi35 мл 6 М раствора бромгидрата d -пиколина. в дихлорметаие нагревают при 100 С в течение 5 час. Триметилсилияьное производаое сульфокснда бенэилпеницнллина образовалось m . Выхой А 7 -фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты составляет 58% по микробиологическому анализу,,
Ь) Повторяют предыдущий опыт, но вместо N -метил- N -триметалсилилацет-ампда берут 1,7 ма (9,2 ммоля) W -ме -тилг N -тpнмeтилcилил-тp iфтopaдeтaмидa, Выход й -7 феннлацетамид-дезвцето j
32 Таблица 2
ксицефалоспоранозой кислоты составлкет 86%.
Пример 26, Смесь из 1,05 г {3 ммоля) сульфоксида бензилпвнициплина, 2,5 мл (10 ммолей) N ,О-бис(триме- тилсилил)-ацетамида,. р,6 М (6 ммолей) СХ -пиколина и 0,5 мл 6 М раствора бром-, гидрата Х -пиколина в метиленхлориде
О мл диоксана нагревают с обратно :
в 2
перегонкой 4,5 часа. Триметилсилильное производное Сульфоксида бензилпентдаллина образовалось in sUu - Выход Д -7-фенилацетамид-деаацетоксицефалоспорановой кислоты соста: ;л 82% помикробиологическому анализу из примера 2.
Опытьг повторяют в раствэрнтел,йх, отличающихся от диоксана. Результаты rjpifведены в табл. 3,
33
Растворитель
1,2,3-Трихлорпропан
Толуол
, , N -диметилацетамид
Диэтилметилсульфонамид
Хлорбензол
Изоамилацетат
Бутилацатат
Ди этилокс алат
Анизол
1,2-Диметоксиэтан
Диметиловый эфир тетраэтиленглико
Диметиловый эфир три эти лен гликоля Пример 27. 1,3 г (3 ммоля) суль фоксида .J 2-этоксинафтилпвнициллина, 2,5м ,(10 ммолей) N ,О-бис-(триметйлсилил)-ацетамида, О,3 мл (3 ммоля|: 0( -пиколина и 0,25 мл (1,5 ммоля) 6 М раствора бромгидрата (Х -пиколина в метиленхлориде растворяют в 20 мл диоксана. Триметилсилильное производное сульфоксида 2-этоксинафтилпвницилпина образовалось t п Situ Смесь нагревают с обратной перегонкой 4,5 часа и выпивают в холодную смесь 2ОО мл 0,75 М водного раствора фосфата калия с рН 7 и 50 мл этилацетата. После доведения рН до 7 при помощи 4 н. раствора едкого кали смесь переносят в делительную воронку, взбалтывают и дают стоять. Водный слой промывают 5О мл этилацетата и после доведения рН до 2 при помощи 4 н. раствора серной кислоты экстрагируют 100 мл этилацетата. Посл сушки над сульфатом магния этиладетат отгоняют в вакууме. Сухой остаток (490мг) содержит 80% Д -7-(2-этоксинафтамид) -дезацетрксицефалоспорановой кислоты по ПМР с использованием 2,6-дихлорацетофенона в качестве внутреннего этанола. Выход 31%. Пример 28. Опыт из примера 27 повторяют с 1,1 г (3 ммоля) сульфоксида фталимидопенициллина, но вместо 0,25 мл раствора бромгидрата Л -пиколина и О,3 мл -пиколина берут 0,5 мл (3 ммоия) 6 М раствора бромгидрата 0 500754
34
(
Таблица 3
Выход U -7-фенилацетамнд-дезацетоксицефалоспорановойкислоты, %
4О 41 44 49 52 60 64 82 81 58 81 64 -пиколина в метиленхлориде, Триметилсилильное производное сульфоксида фталимидопенипиллина образовалось in Bit и . Реок цирнную смесь обрабатывают, по примеру 27 и получают 88О мг Д -7-фташ1м«д -«дезацетоксицефалоспсфановой кислоты с чистотой 64%. Выход продукта 72%. Пример 29. Повторяют опыт из примера 27 с 1,3 г .(3 ммоля) сульфоксида бвнзолсульфонамидметилпенициллина. Триметилсилильное прсжзводное сульфоксида бензолсульфонамидметилпенициплина об рвзовалось i/n . Получают 1,3 г 1 -7-бензолсульфонамидмвтилдезацетоксицвфалоспорановой кислоты чистотой 63% и выходом 66%. Пример 30. а) К 1,1 г (3 ммоля) сульфоксида феноксиметилпеници.лина добавляют 2О мл диоксана, 2,5 мл (10 ммолей) N ,О-бис-( триметйлсилил )/-ацетамида, 0,6 мл (6 ммолей) Of -пи: колина и 6 М раствор бромгядрата Я -41иколина в метиленхлориде (0,5 мл, 3 ммоля). Триметилсилильное производное I сульфоксида феноксиметилленициллина обра-I зовалось In situ . Смесь нагревают с сзбрагной перегонкой 6 teMeHHe 4,5 час и ; обрабатывают пс примеру 2. быход 4. iI -7-феноксиацетамид-дезацетоксицефалоспО рановой кислоты составил 71%, как пока;зал прямой микробиологический анализ с i использованием кикроорганизма.
fij но рейк- циониую смесь обрабатьгзаюг по гфимеру 27 и nojr/чают 860 мг .-Т-фенокс - ацетамнд-дезацегокст- цефалоспорановой кис-;
,поть чистотой 85%, как показаноFlMPi- 5
спектров t; примеионт ем в качестве виут- / , репнего этанола 25б днхлоранетоф8НО1ш,, Выход продукта 7О%,
Пример 31, К. суспензии .,35 г | (3 ммопя) циклогексиламмонневой соли сулъфокскда бенэилпённциллина в 15 мл диоксана добавляют 2,8 мл (11 ммолей) N ,0-бис--( триметилсклил)йцетамида и в мл 0,5 М раствора бромистого водорода j5 и диоксене, Триметилсилильное произн одтлое сульфокси да б е нзк лп епи ниллi; н а об р а зов алось in situ , Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 4,5 час, БЫХО/Д Д -7™ -феиклацетамид-дезацетокскцефалослорано- 20 вой кислоты . составляет 55% по - лккробиологическо.5г анализу.
При м е р 32. Получение смб1папво1О аиги дрн да су льфсэкс и да фенок сим е ти л п е : т цк лпяна и уксусной кислоты.
а) Рас7вор Oj28 ыл (З ммо7ш) апет1;лбромида в о мл i ,2.-дпхлорэтани1 п;збавляют к рйствОру 1з1 (3 ммоля) cyjfiDfjoKCTJAa феноксиметилпеяицил.пииа и О,7 2 мл 19 ммолей) пириС11;и;1 в 20 1.,2-ди- ло : К гапа, После пере 1ешив.-ликя при в течен ие часа смесь фильтруют и вьтаривают досу:са,: Оставшаяся иена (1,08 г 2.,6 мкголя) представляет собой смешанный анптдрнд фелоксипенициллина и уксусной кислотьи
ИК-анализ; (в СНС1 } ; 1820., 1ЙОО
1
и 1758 ПМР: (в СДС1„): 5
CJ
( S 3), 1Л4 ( S 3), 2,32 С 3 3), 4,55 Количество использованного N (О-блсI -(триметилсилил)™ацотамнда ммоль
( S а) 4,07 (3, 1) 5Д7 { d 1., 1 - ,. 4,5 гц), 6,12 С0,1, 1-1.1 ГЦ и J 4,5 ги), 6,98 ( S 5).
в) 2,2 г (5 симолей) ангидрида судьфоксида феноксиметнлпенициллика и уксусной кислоты растворяют в ЗО мп дноксана. После добавлекия 3 мп. (11,7 ммолей) N ,О-бис- Стриметилсия ш),ацетамида, 1,1 м (15 ммолей) пнридина и 0,6 мл дихлор-метана, содержащего ммолей бром гид-рата С( --пиколина; смесь нагревают с обратной нерегонкой в течение; 4,5 час. F-eакцнонную смесь охлаждают до комнатно температуры и вьливаюг в перемешивйеяч-вук смесь 400 мл 0,75 М водного эаствора фосфата калз-ш с рН 7 к 100 мл этилаце-тата. После дозодення рП до 7 с ..o 4 н, едкого кал)- смесь переносят в ACJii -тельигую rdOpOHKy, взбалть Е.ают и дают от-. стоя1ься, Воднь;й СЛОЙ отделяют, нроьязш а-FOT 10О мл эт1 лацетата, pii до 2,4 На серной кислотой, ,ьг по 200 экстратируют зтилацетатом, , этил(3 /)Моля) ое)к:1плппниии.1.и|М,;;,и.фогС{:г Ци„
О, 9 мл (Q N-MOn l) Сд -rii:;xo.4Hlft : ijnCTj-opa 3,0 ммолей бромистого 3oncv o/iK а диокеане iaiperv:itOT с oonaiiibii. хо-лодилЬ ui-fKOM в TBseHoe 4j5 шс: coB-viem-sjo с iiaa,iup-ini MTi к.ол г1Э:тБак-ц;, улгзаиП пуи ч табл, .-5 N ( ч}Л1меТ{игс:и1П л).эт-блптда, (Обид:и обг.ем iiO ьсэ;к. случп /х был paiQH 2f4 i-Ап}, B:-i:;to/:i & пм1-гд.-Дбаацетой-:;5-;неф;;и;осисфаиовой кнслотн з;у 1ИСля от путел мпкробиолоп иесксио анализа, ; uOHytenjiKR )лъ- :;:Г;-:1 нг ипеде:.-:ы и табл, 4., Т i } Вьгеод ft .7-фе клацета Пзд-де;задетоксц| нбфялоспор икэвой 1а;слоть., %
О Формула и р е т е и 1. Способ получения 7-замещенны (ак инолвэацвтоксице|апоспорановых пр изводных обшей формулы К R/CH, - атом водорода, или гр связанная с атомом азота, угоерода серы, которая может быть замещена ми, инертными в условиях реакции; р - водород,- низший агкил или (низший) алкил, или R, и Rg вм с атомом азота, к которому они прис нены, представляют собэй гетероцикл ф скую группу, например сукцинимид оксазолидинил или имидазолидинил, к могут иметь один или более замес лей, инертных в условиях реакции, или их солей, отличающи i тем, что сульфоксид 6-авмвщенных ам 1 ниииллинсжых кислот общей формулы x-Sx CCCHj) Ген с сн II С--N:н - соон где R и имеют указанные , -нения, подвергают взаимодействию с . нением обшей формулы М. -X одинаковые или различные, каждый представляет собой низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенилалкил с 1-2 углеродными атомами в алкиле, низший алкокси низший алкилтио или фенокси или 4енилилкокси с 1-2 углеродными атомами в алкокспльном радикале, атом галоида или 6-замещенную амино-пет1ицилланилсульфоксид-3-карбонилокси группу, или 7-замещениую амино-двэаиетоксицефалоспоранил-4-карбонилокснгруппу, или Kj и К 4 вместе представлявключая М , где ЮТ собой остаток кольца М - бор, алюминий или фосфор:, ( - R. одинаковые или различные каждый представляет собой низший алкил, циклоалкил е 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил, с 1-2 углеродными атомами в алкиле, низший алкокси, низший а;ясилтйО или фенокси, или фенилалкокси с 1-2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, атом галоида или 6-замещенную амино-пеницилланил-сульфоксид-3-карбонилокси группу или 7 -замещенную амино-дезацетоксицефалоспоранил-4-карбонилоксигруппу, или R, и R вместе представляют собой остаток кольца, включая М 2 Re . или ft. вместе пред5 , или П ичу (О) или ставляют собой атом кислорода атом серы ( g ) о , сера, германий или олово, или атом углерода. если R, вместе представляют собой кислород или серу; RQ и R. - одинаковые или различные, каждый представляет собой атом галоида, низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными атомами . в алкиле, низший алко- КС и, низший алкилтио или фенокси, фенилалкокси с 1-2 углеродными атомами в . алкокси, 6-замещенную аминопеницилланил-сульфоксид-3-карбонилокси группу или 7-замещенную амино-дезацетоксицефалоспоранкл-4-карбонилокси группу; Ц- к R -одинаковые или различ10ные, каждый представляет собой атом галоида, 6-замещенную амино-пеницилланил-сульфоксиД-3-карбонилокси или 7-замешенную амино-дезаиетоксицефалоспрранил-4-карбонилокси группу, или R и R вместе представляют собой остаток кольца, включая М„, или вместе представляют кислород (О) или серу ( S ), М фосфор или . вольфраи: - низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил или фенйлплi кил с 1-2 углеродными атомами в алкило, ии;зший алкокси, низший алкилтис, фс.кокси 39или фенилалкакси с 1--2 углеродаыми атома ми в алкокси; ДА - сера; X - анги/цшдная группа, например атом галоида, с последующим нагреванием полученног; Г)игидрида общей формулы Q N -СН - СН
--
с
о
Rg имеют указанные
R
значения,
группа представляет собойVpymiy ангидрида кислоты, где /| имеет значения О 3 12 , Б которых указанные значения, в сухом инертном оргеническом растворителе или при температуре не менее 160 С с безводной кислотой, спо собной вызвать расширение ненасыщенного кольца, до /(3 -цефемного кольца в при сутствки кремнийсодержащего соед}{нения1 способного достаточно быстро удалять об- ; разующуюся воду и образовать при гидроли-/ ;сзе нейтральные или ОСНОВНЁЕВ продуктиг; с последующим гидролизом попученнотх) coaatf s Мнения общей формулы
. N
ЧН.
COOR
М
R ,j н СООЯ, имеют укагдш R,
занные значення;
.: и послед юшим выделением целевого ; продукта в виде кис/юты или сопи, напримор калиевой, натрие&ой, кальциевой или . пмнна, изввстньгми upneMaf-in.
4О f,
X,
X. С N -Si- X
2
20
X.
X.
X,
X.
X. ™ Si ... (j , о
80
X
X.
нX,
X
/
и -N
а
X.
X,
60 2, Способ п, 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве кремнийсодержаших соединений применяют соединения общих формул . . -Si-Ni 3 Ч ОХ. |i Sj с .. X, X N с
4Г X.О 111 x.-Si-N -с-х, где X,-Х„ - одинаковые или различные, каждый представляет собой галоид, низши алкил или алкокси, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродны и атомами в алкиле, цикло аякил с 5-8 углеродными атомами, приче Х иХд, есди она не являетс галоидом или алкилом, произвольно заме/щена одним или более атомами галоидов, { низшими алхилами, низшими ешкокси или ди (низшими) алкиламиногруппами; - каждый в отдельности представляет собой водород или углеводородну группу без алифатического ненасыщения с у1 «ер|ОД11Ыми атомами илй Х, ч иХ„ .« . . вместе с атомом азота, к которому они I присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, в которой може |быть гетероатом & виде кислорода |дли азота, при условии, что X и Х tcT.e содержат не более 18 углеродньш ато УМОВ, и X - алкил с третичным атомо j углерода, присоединенным к . атому , вэота, к которому они присоединены, и кар бонйльнаа группе .завершает 5- или 6 членную гетероциклическую группу с эгмле новей или триметиленовой группой в коль цэ; 8 9 каждый представляет собой /углеводородную группу без алифатического | ненасышения (лучше алкил) с 1-8 углерод 1 нымн атомамц: - атом водорода или углеводородная группа без алнфйтическогт иенасыщень
42 U с 1-8 углеродными атомами или группа Si(x, I 2 3 X представляет собой алкильную rpyitпу с 1-8 углеродными атомами; У - агекиленовая группа с 3-18 углеродНЬШн атомами с не более чем 5 и не менее I 3 углеродными атомами между атомом азо-та в карбонильной группой, к которой при-; соединен У; ft 1 или 2. 3,Способ по пп. 1и2, отличаю щ и и с я тем, что кремнийсодержашее соединение используют в количестве не мег нее 1,5 мол. экв, на 1 моль сульфоксида пенйдиллановой кислоты или не менее 1 мол. экв, на 1 моль ангидрида сульфоксйда пенициллановой кислоты.. : 4,Способ по П(,1, отличающий с я тем, что Б качестве безводной кислоты используют кислоту, которая не силлилируется или не сильно силлилируется кремнийсодержащим соединением, добавляемым в реакционную смесь в условиях реакции. 5,Способ по п. 4, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве кислоты испОльз ют бромистый водород, хлористый водород, толуол-ft-сульфокислоту, концент рированную серную кислоту, йодистый вод род, надхлррную, йодную, азотную, хлорноватистую, йодноватистую, селеновую, замещенные уксусные кислоты, например бром- 1уксусн ю, трихлоруксусную илм трифторукгсусную ююлоты, замещенные супьфокислоты, например трихлорметклсупьфокислоту, к три- ; фторметжлс1 льфокислоту, нафталинcyльфoкиl jлoтy., щавелевую и пикриновую кислоту, трио- ji-(этилсульфонил)-метан, пентацианпропен, тетрацианпропен, пентацианциклопентадиен, 1тетраш1анциклопенгааийк к трицианш клопен Тадиен и дииитроацетоннтрип. I: 6, Способ по п. 4. о т л Л ч а ю|1Ц и и с я теМ; что кислоту вводят в реак икошгу1о смесь как тмкоьую -, в виде сма си с азотсодержащим осповпилем, образую; щим ком л лек с кую пр:к:сепг ие}п я. I ш. к и с я тем, что используют азотс-.пгрI жащве основание, рэстворямое в эргкничоI ском растворителе, и HMesoaiee рКп 4-И), I8, Способ по П ,, о т л 1 ч :i KJI щ i и с я тем, что в качестве а rrofifp жащего осп.оваикя прим иякуг -; 5ф1тиче1:кие, ; 1.МК.гоаянйВТлвеские, fp aTiP oi. или ,гвТ(-; роциклйческио амины, иаппич-л) сг-ксамйти-пе5 тетраам 1Н, апилин-, дифсми-ч; мш, Д/ г, ;-мат танипки, диметглАнилин, -sijiiiji.iui, лил-голин, заметенные пирид 1ИЬ1 lian хии ,
;напримера одной или более ечыкпапы-мя арал1сяльз Ь1 Х и, арипьньпугй йчм моно- HJSH ;ди (низший) алкиламиио грушкаьгн, нагфи ;мер пнколин, 2-зтишгйриди1%: 2-пропилпйри;-1 i дик,, 253- дйметнлпиридинг2вб Диметилпирич { g ;див, ЗаВ-дагьлетиппиридан, ко.лидины, 2- . j ;-дймвгйламинопиридан, хинолин, иэохииопии, : : S-MeTHWjaoanHOrmHs а также пиразол, ими-; (даэол, -метилимйдаэол,.,
I 9j Способ по п, 1э о т п и ч а io jg щ и и с и TeMj что ка моль суяьфокспда j 6 -замвшенной амико.-пенищ-1ллиноБОй кисло ; i ты используют 0,25--4 моля кислоты : ; 10825-4 экв, реагента для защиты карбо- ; ксильной группы, не менее 2 экв, кремний-|iig - содержащего соединения, или при использо- : вании комплексного кислотноазотиого со-- еданеиия 0,1-10 молей кнслотноосновно-, го комплекса, 0,25-2 экв, реагента для защиты карбоксильной группы, не менее 28 2 экв, кремнийсодаржащего соединения м луч1ле дополнительное количество самого основания, например молей, причем количество дополнительного основания , но быть прямо пропорционально количеству В
использованного кислотно-основного КО;уП1ЛеК«
car,
меняют ацетонитрил, хлорбензол, толуол, диэгилметилсуль(})онамид, диметилформамид,; N, N Димвтилацетамид, 1,2-диметсжси. . этан, Дйоксан, диэтиловый эфир триэтйпенч
. гликоля, даэтилсжый эфир тетраэтиленгли i коля, нитробензол,бенэилцианнд, бутилацетат, изоамилацетат, диатилоксалат, анизол 6енаа«, четыреххлористый углерод, дима- i тилсуль4к)ксид, метилэтилкетон, метил или
eWft S66yfTijmet6Hr™HoHfla}TKaiirnSnpHM©p 1 2-дихлорэтан, 1Д-дихлорэ ан, 1 бром| 1 хлорэтан, 1,2,3- трихлорпропан, метилвй-,|ялорид и хлороформ,
I 11s Способ по п 1, о т л и ч а ю;№. И И С Я тем, что реакцию расширения
}).ольца проводят при 50 60 С.
Приоритет по признаку 17„08,71 R|3 имеет значения
где Mg кремний;
R.J
Ц - атом водорода, низRS 6 -|ший алкил, фенил, фенилалкил с 1-2 углеГродными атомами в алкиле, циклоалкил с :5-8 атомами углерода или 6«- замещенная аминопеницилланилсульфоксид-3-карбонилоксигруппа или 7-аамещенная аминодезаце:токсицефадоспоранил-4-карбонилоксйгруппа|
21Д2Л,1
остальные значения радикала R 
