(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕТИДИНА
ИзоОретёниб относится к способу пслученця новых производных аэетйдяна, являющихся промвжуточнь ми веществами S синтезе производишс цефалоспораНовой кислоты, обладающих биологической активностью, рбцей формула н,-еи-ен-$-ж; вг I I Й .-- 7i Pis а - группа -Сн-й - СНг C«t / Та - а1шламаяогруппа J рУНпа ной из формул I IQ 16 20 26 30 О Be f i I -e-c-nи R- - одинаковые илк раз- где Ьд, «5 личные, метил или этил, водород;п 2 яли 3 и J - аминогруппа общей формульа -ЙН - „, где В водород или алкил,. содаржавдий менее 5 атомов углерода, или Sj- группа общей формулы - и Rg водород, НИЗШИЙ алкнл, который может быть замещея одной яли двумя фапильными гpyппaми возможно замещенными нитрогруппой. Известен синтез различных соедине НИИ, в том числе некоторых азетидинов получаемых на основе Цефалоспорановой кислоты с помощью реакций окисления, ацилярования, силилирования Л др. j. .однако отсутствуют какие-либо данные о получении соединений формулы 1. Целью изобретения является расшире ние ассортимента физиологически активных соединений и веществ, используемых для их получения. Предлагаемый способ заключается в том, что сульфо. chfДЙО4 Г прЬиэзЬдиое пенициллановой кис ЛОТ11 общей формулы { Я 1« -еи-ен с II .е-тг- --еи-и ояэ где В имеет значения, приведенные вь ше R, - как 8,, или группа OSИСН.). подвергают взаимодействию е кремнийсодержащим соединением .общей формулы в, У V / где 9jt имеет зиачення, приведенные выше, в безводных УСЛОВИЯХ, в среде инертного растворителя при 50-l80 C. Реакцию преимущественно проводят при 70-120 С в зависимости от темпера туры кипения применяемьк растворите i лей-. -..: . . . , . Продолжительность реакции от 15мнн яд 12 ч. Примерами исходных кремнийсодержаЕоих соедииений являмтся N-триметнлсн,пй.лсукцинймид, 3-триметнлсилил 1,5,5-триметилгидантоин, N-ггриметилсклилфталиьош, N -триметилсилйлгексагидрофталимид, N тхриметилсилил-3,3 -диметилглутаримид, f4 -триметилсилил- -З-этил-З-метилглутарИУМд и 3-триметилсилил-5-этил 1-мвтйл- 5 фенил-2,4,6 -триоксогексагндропиримидин (З-триме Г илсилил 5-этил 1 -метил-5-фенилмалонилмочевина). Молярное количество кремнийсодаржа щего соединения зависит от значения Bj. Если sKj - гидроксил, то применяют такое количество кремнийсодержасвего соединения, которое необходимо для си лилирования карбоксильной Группы пени циллановогр сульфоксида перед раскры тием сер|усодержа1цего кольца. Если Sjгидроксилг то на 1 моль пеницилланового сульфоксида применяют по крайней мере 3 моль кремнийсодержагцего соединения или до 50 моль на 1 моль сульфоксида.. Кремнийсодержащее соединение может даже играть рол растворителя, в котором осуществляют реакцию. Инертный органический растворитель предпочтительно должен содержать молекулы, которые не силилируготся s условиях реакции. Обычно используют апротонныеполярные растворителя. Примерами подходящих растворителей являются гексаметилфосфотриамяд, диме токсиэтан, .Ц К-днэтилметилсуяьфамид н метилиэобутнлкетон. Лучше брать в качестве /растворителя бензол, толуол, ацетоннтрил, бензонитрил, нитробензол N, N, N, Ы-тетраметилмочевину, N-ацетилсукциннмид, N -ацетилфталимид,3-ацетил-1,5,5-триметнлгидантоин, диметилацетамид и диметилформамид. Особенно предпочтительными являются последние шесть растворителей нлн нх смесн. Во время выделения и/или очистки снлильн по группу снова удаляют из целевого азетидннового соединения в виде свободной кислоты илн ее соли (И гидроксил илн группа ORa) Производные азетндина, полученные npe naraeMjbiM способом, выделяют из ре кднонной смеси обычными способами,например реакционную смесь упаривают дАсуха,.к остатку добавляют органический, растворитель и проводят фракционное осаждение и/или кристаллизацию,или р акционяую смесь упа{ ивают досуха н офтаток хроматографируют на силикагеле Если реакционная смесь,содержит пропроизводное азетндина в виле свободной кислоты, эе можно выделять , как таковую из реакционной смесн илн ее можно сначала превращать в ее соль. Пример 1.К 400 г (4 моль) сукцинимида и 9СО мл триэтнламина в 2700 мл толуола добавляют 780 мл триметилхлорсилана в течение 2 ч при интенсивном перемешивании. После кипячения с обратным холодильником в течение 1ч смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают , промывают 1 л толуола и 1 л петролейного эфира (40-60°С) и объединенные фильтрат и промывные жидкости концентрируют примерно до 700 мл. N-трнметилсилилсукцинимид вмпеляют перегонкой под вакуумом. Выход 573 г (3,35 моль, или 83,5%) ,т.кип.62С/0,Змг-. ПНР-спектр (четыреххлористый углерод),:0,38 {8,9); 2,62 (8,4). ИК-спектр (четыреххлористый углерод) , смЛ 1770,«1705, 1326, 1253, л.847. Смесь 5,3 г бензилпенициллин-$- -чгульфоксйда, .50 г - аиётилсукцнНимида, 12,5 мл N -триметилсилилсукдинимида и 33 1«отбе Нзола кипятят 16 ч с обратным холодильником, реакционную смесь содержащую 1-(1-триметнлсилилоксикарбонил-2-метилпроп«н-2-ил)-3-фёнилацетамидо-4 -сукцкнимидотиазетигдинон 2jпостепенно охлаждают до комнатной температуры, разбавляют бензо лом (2СО млГ, обесцвеч рают углем и упарг«вают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя 5%-ным раствором уксусной кислот ; в зтилацётате. Целевые фракции упаривают досуха, остаток растирают с диэтиловым эфиром и осадок хроматографнрукт, получая 1-(1-карбокси-2-метилпропен-2-ил)-З-Фенилацетамидо-4-сукцинимидотназетидинон- 2.
|ПМР-спвктр,:1,85 (e,3);2,7 (расширенный S, 4)f 3,65 ( в, 2) г 4,71 ( s, Dj-wS.l (ярко выраженные оигналы, 3);/v5,3 ,3- 5 гц, Зв 8 гц, 1} t 7,25 (5)1 7,75 (d,3 б
ИК-спектр (КВр), CM-S3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525,1495.
Смесь 25 г (71 ммоль) бензилпеМициллин-в-сульфоксида, 250 мл дкметилацетамида и 75 мл (78,9 г,460 ммоль), Н- римвтилсилилсукцинимида перемешиBeuoT в течение 4 ч при . После упаривания под вакуумом остаток растворяют в 250 мл этилацехата и быстро промывают 2x125 мл ацетатного буфера при рН 1,8,
Раствор высушивают над сульфатом магния,обрабатывают углем и после добавления 500 мл толуола концентрируют до небольшого объема. После растирания с диэтиловым зфиром и н-гексаном получают 15 г 1-(1-карбокси-2-метил пропан-2-ил)-3-фенилацетамидо-4 сук цинимидоаэетидинона-2 чистотой 70%, Выход чистого аэетидинона 10,5 г (24,3 ммоль, или 34%),
1-(1-Карбокси-2-метилпропен-2-ил -З-фенилацетамидо-4-сукцинимидотиаэетидинон-2 обрабатывают раствором днаэометана в диэтиловом эФире. После упаривания реакционной смеси досуха остатбк хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируп смесью толуола и этилацетата (5:3 по объёму , а затем только этилацетатом.
Структура полученного i-(i-frssTOKсикарбонил-2-метилпропен-2-кл)-3-феня ацетамидо-4-сукцинимИйотиоа заткдинонв-2 подтверждается данными масс-спектррметрии, ПМР- н КК-спектроскопии.
ПМР-спектр, г : 1,87 {s, 3) 2.81 (а, 4)1 3,69 (3); 3,76 {s, эмес-г. 5); 4,67 (слабо расширенный 4, 1)j 5,08 (центр АВс у 0,09, гц) 5,15 (d, 1-4,4 ГЦ, вместе 3} -, ,3 ((ij, Ja 4,4 ГЦ и I 8,8 ГЦ, 1)|7,3 и ,35 ( д, вместе 6).
ИК-спектр (КВР), см 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520,
П р и м е р 2. Скесь 25,5 г i (70 ммоль) метилового эфира бензилпенициллин-В-сульфоксида, 410 мл дима тилацетамИда, 56 мл (340 ммоль) К-три метилсилилсукцянимида и 1,8 глл уксусной кислоты перемешивают в течение 3,5 ч при , После охлаждения дф комнатной температуры реакциониу смесь выливают в холодную смесь 500мя этилацетата и 1500 мл воды.Органичес кий слой определяют и водный слой эк- страгируют мл этилацетата.
Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом маг-, ния и обрабатывают углем. Раствор упаривают досуха и растирают с четырехjjiopHcrbM углеродом. Остаток отфильтровывают, промывают дкэтиловим эфиром и высушивают. Прлучаат 1-( 1-мегокси карбонил-2-метилпропен-2-ил) -3-феннл-« ацетамидо-4-сукцинимидоазетидинон-2.
Выход 19 г (42,7 ммоль, или 61%).
Пример 3. Смесь 2,25 г (5 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-метилпрог ен-2-ил)-3-фенилацетамидо-4-сукциннмидотиоазетядинона-2, полученного, как в примера 2, и 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина в 100 мл тет- рагидрофурана перемешивают при в течение 25 мин. Реакционную смесь упаривают, обрабатывают 25 мл этилацетата и снова упаривают. Пенистый остаток растворяют в 50 мл этилацата та, сОрабатывают углем и концентрируют до небольшого объема. Целевой продукт перекристаллизовывают при охлаждении. Получают 1-( f-1 1етокснкарбонил- -2-метилпропенил)-3-фeннлaцeтaмиao-4-cyкцииимидoaэeтидинoн-2 .
Выход 1,25 г (2,9 ммоль, или 58%), ПМР-спектр,f : 2,11 (s, 3); 2,25 ( S, 3)f 2,71 ( s , 4); 3,69 S,2), 3,70 (S, 3) 5,00 (d,di) 3 8 ГЦ и 3 « 5 ГЦ) 5,25 (d, 1;Д a 5 ru)j 6,76 (d, Ij 3 a 8 ГЦ); 7,3 (6, 5).
ИК-спектр (КВг) , CMS 3300,3065, «аОЗО,«1775,«1725, 1665, 1385, 1365 и 1140,
.П р н -« в . Смесь 500 мг (1, ) бенэилпеНициллин-б-сульфоксида, 1,5 мл N -триметилсилилсукцинимида, 500 мг N-ацетилсукцинимида и з мл диметилформамида перемешивают при в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривают под вакуумом и остаток растирают со смесью ацетона и толуола и неочищенный продукт выделяют фильтрованием.
Выход смеси, содержащей преимущественно сукцинимид и 1-(1-карбокси-2- метилпропен-2-нл)-3- J eнилaцeтaмндo-4--cyкциними.xoтиoaзeтидинoн-2, 590 мг.
Смесь 1 г |бенэилпенициллин-з-сульфоксида, 3 мл N-триметилсилилсукийнимида и 10 мл диметилацетамида нагревают при пэремешйванин при в течение 3,5 ч. После упаривания под вакуумом остаток обрабатывают 50 мл этилацетата и раствор промывают мл ацетатного буфера содержащего соляную кислоту при рН 1,8. Этилацетатный раствор высушивают над сульфатом магния, обрабатывают углем и после у17бавления 100 мл толуола концентрируют мл.
Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают толуолом л диэтиловым эфиром и высушивают.
Выход 1-(1-карбокси-2-метилпрог7ен-2-ил)-3-фенилацетамидо-4-сукцянимидо,тиоаэетидинона-2 660 мг.
При проведении опыта в тех же услоВИЯХ, но с добавлением к смеси1 г М ацети|1сукциннмида; нсиольэоканием в качестве растаоритвля вместо динатилацетамида N, Nj N К -хетрг мйгилмочвяины япи с добавлением к смегсн также i г Н-ацетилсукцинимида и использованием N, N, Н|Н втрамвтилмочевины в качестие рас-гворителя выход I (1 карбокса-2 -метилпропея-2-ил) --.З-фенилацетамияо-4--сукцинимидотиоазетидикона-2 сосзтааля ет 750j 590 или 390 мг соответстненно П р и м е р 5. 250 г .( 1,7 мол) фталимида суспендируют а 2,75 л аце рнитрила, добавляют 250 мл (1,8 моль триэтиламииа и смесь нагревают при ос торожном кипячении с обратным холодил НИКОМJ добавляют 250 мл (1,97 ммоль) триметилхлорсилана в течение 10 и концентрируют до состояния густой пасты. Добавляют 2,5 л петролейного эфира (80-110 С), хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают и прог олвают 500 мл петролейного эфира. Фильтрат и промывные жидкости объедхиняют и концентрируют . ПосЛе охлаждения в холодильнике в течение нескольких часов отфильтровывают N -триметилсилилфтали 1ИИД npoKojBaiOT его небольшими порцияМи петролейкого эфира (40-60 С) и высушивают под вакуумом. Выход 299 г (1,36 м14оль, или 80%). .ПМР-спектр, ТГ : (S, Э) ; 7,73 (центр ярко выраженных сигналов, 4), Смесь 35 г {0,10 моль) бенэилпекиииллин-б-сульфоксида, 125 г (0,57 мол Н-триметилсилилфталимида, 260 мл чист го диметилацетамида и 15 мл (0,1 моль триметилсилилацетата нагревают при пе ремешивании в течение 3,5 ч при 105с Реакционную смесь, содержащую l-(l-тр мети лсилилоксик арбоннл-2 -мвтиллропен 2 ил}-3 фенилацетамидо-4-фталимидотиоаэетидинон-;2, охлаждают до комнатной температуры и конц«итрируют под эакуумом (40°С, 1 мм рт.ст.). Остаток обрабатывают 100 мл толуола и упарква |9Т досуха. К остатку добавляют смесь 250 мл этилацетата, 200 мл воды и 50 измельченного льда, добавляют 4 и. раствор соляной кислоты до рН 1,8 и после интенсивного перемешиваиия в та чение 15 мик при отфильтровывают фталимид. Органический слой отделяюТ) промывают холодным 0,02 и. раствором соляной Кислоты и обрабатывают углем. Расчвор высушивают над сульфатом магН ния, упаривают дЪсуха и растирают с этйлацетатом. Целевой продукт отфильт ровывают и прокывают небольшим количеством этилацетата. Получают 1-(l-Kaj бокси-2-метилпропен-2-кл) -3-фенилаце ал«до- 4-фталимидотиоаэетидинон-2. ...... Выход чистого аэетидинона 32 г (67 Ммольили 67%) . г ПМР-спектр,Г: 1,89 (5, 3); 3,72 )(в,2) 4,87 (6, 1); 5,08 ( широкий 6,2); 5,10 (d, 1;3- 4,5 гц) ; 5,30 (d5,l 3 4,5 ГЦ и 8,5 ГЦ)) -7,25 (ярко ьырлженные сигналы, V) j /,4& (d, 1; За 8,Ь ГЦ)) 7,74 (широкий э, 2). ИК--спектр,1см1квг) S 3300, 3085,3060, .5030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600, 1530, К суспензии 14 г (29 ) 1-(1карбокси-2- митилпропе 1- :-ил) -З -фенилацетамидо-4-фталимидоазехидиий({аг2 в 100 1мл тетрагндрофурана добавляют раствор 35 ммоль д иаэомЁтана ь днэтиловом эфире. Прозрачный растьор оерабатывают уксусной кислотой для удаления избытка диаэометана и упаривс к)х досуха. После добавления 100 мл бензфла фильтруют, концентрируют и хроматографируют на колонке, содержащей 500 г силикагеля, элюируя смесью толуола и этилацетата (4:1 по объему). Получают 1--(1-метоксикарбоиил-2-м«зтилпропен- 2-ил) - 3-фени.)1ацетамидо-4 - фталимидоазетидинон-2. Выход 6,2 г (12,6 М1.1оль, или 43%). ПМР-спектр, : 1,91 ( а , 3) ; 3,51 (9,3)г 3,77 ( 6,2)I 4,77 iS,1); 5,05 (широкий 6,1); 5,14 (широкий s,l); 5,13 (d,lf3-4,b ГЦ); 5,40 (d,a, 1, ,5 ГЦ и 3 а:8,5 ГЦ) s 7,30 и 7,83 (широкие синглеты, f}-, 7,34 ( s, 5) и 7,38 (d,l; 3 8,5 гц) . ИК-спектр (КВг), см ;-«3310, j090, 3067, 3038,/-1760, 174е, 1718,I665, 1610,,1530, 1055. П р и м е р 6. Смесь 3,5 г (Юммоль) бенэилпеиициллин- -сульфоксида, 13 г (60 ммоль) N -триметилсилилфталимида, 5 г (25 ммоль) N-ацетилфталимида и 50 мл диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при . После упаривания реакционной смеси под вакуумом ос таток экстрагируют хлорофор(.юм, экстракт концентрируют и хроматографируют остаток на колонке. Фракции, содержа дие целевой прсдукт, собирают v, упариьают досуха. Поуш растирания с н-гексаном остаток отфильтровывают и высушивают. Выход 1-(l-кapбoкcи-2- eтилnpbneн-2-ил)-3-фeнилa ,| тaмидo-4-фтaлимидoтиoaэeтидинoнa-2 составляет 1,7 г (3,5 ММОЛЬ, или 35%). Смесь.2,1 г (6 ммоль) бензилпеницил лин-$-суяьфоксида, 26 г М-ацетилФта-, ли 1ида, 7,9 г Н-триметилсилилфталимида м 30 мл толуола перемешивают в теЧйнив 3,5 ч при . После охлаждения смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с силмкахелем, который подкисляют 1% уксусной .кислоты.Сначала элюируют смесью толуола с ацетоном (4:1 по. объему) для удаления фтсц имида, а з&тем смесью толуола с ацетоном (3:1 по объему), содержащей 0,5% уксусной кислоты . Фракции, содержащие целевой продукт , собирают и упаривают досуха. Получают 1-(1-карбокси 2-метилпропеа-2-ил) -3-фенилацета№О1До-4-фталимидотио-1 азетидннси-2. Выход 400 мг. Л-p И м e p 7„ К оусьй.-.; - U , (29 ммоль) i-{3.-Кйрбоксй:--й-- ча й,::прС(иен-2-ил)-З-феийлаце са ждс- г-ф-йаяй у, до-гиоазетидиноне-З э IQ. мя 4®ттаагг ; :; фурана добаалйют рпстЕо;;; 35 .д-доль ди- азометана в дкзти гово эфнр& .;e-- , ние 1 мин, Для удаления избытка JSRSos/isvasa добавляют уксусн каоло у sj прс5ь;-р.пч ному раствору и упарг лают досуха, iOcTaroK растаорй 01 ь Юр .Ш., рофурана и 7 мл триэткламииа и pact вор нагревают при 67®С в le ssisis 15 Г4ИИ. Реакционную смесь конценг-рнру ютПОД вакуумом, остаток растЕПряюГ s этилацета-те, обрайатывают ,yr«es-i к CHG ва. концентрируют до кебольй.ео (онцентрах обрабатывают чет:.лрей;х;лс1 -Н :; .fbiM углеродом («-SO мл) , Фйль;/ру.;з- is фильтрат упаряваюг яосука. Остаток хроматеграфйруют койСп:- ке, содержащей 500 г с.члйкё.гаяяJ элйируя смесью толуола с STHJsaueiraKiM {38 i no объему). Сначала выделяют /-феняла ле чр.шдй ДЗ-дезацетоксицефалсспорановук кйС лоту (бб мг) , затем 1-(1 ме1акси1карбо нил-2-матилпропенил)-3-феняладе1габ.Шяс4-фталнмидоткоазетйдивон 2 (6,4 г 13 ммоль, ИЛИ 45%). ПМР-спектр .(дейтерохлороформ,50 Me ЖС-внутренний эталон) г ррт 2ЛЙ (8,3)|2,29 (6,3) г 3,59 (6,ЗИ 3,73 (S,-2)j 4,95 (ааД: Э--5,;).т 5 .7,5 5,29 (6,1,- а.:. 5,5 гцЬ 7,01 (4,1 7,5 гд) i 7,26 {игиьч-нглй, 1Л2 ( Sf 5); 7,76 (широн;я5 Sj2). ИК-спектр (KBjv)y eWVsSjC . 3090, 3068, 3035, 1778, 1742, 1715/ 1.670 1530, 14S8, 1052о 4.4- д 1тко вкг, Кроме того, выделяюА -11 (1 метоксикарбокйЛ - датйлпропанил) -3-феннл-ацетамнжос эе-ундайой-З., Выход 365 мг (5,2 MtiOB&i, ;;;КИ 18§: ПМР-спектр, г С,3-| 2,23 (8,3) 3,62 Зр7б (§,3) ,{dd ,1 3 4,5 ГЦ и 7,5 rui а 1 3 4,5- ГЦ) t 6,81 ( Й.1, : S «7,5 .ГЦ)-; 7f 31 (SsS) , йК-саектр (КВг) , см 3«3315f .3065j 3035, 177S, 1728, 1675 -1525. 14Эа, 1225, 1075. . , Примере; Смесь 30,2.г (198 ммоль) гексагидрофтайкмйда бОьЯ {246 ммоль) Ы,(тримегилсилй:л)-ацетамида и 240 мл сухого ацетонятри ла перемешивают в течанке 15 «.йрй комнатной температуре и упарявеж) досуха . Остаток перекрнс-галлкзовывакяг в сухого Н-гептана. рнход М. ---трнметйй еилилгексагидроф алимидт 20. г 52 ммоль, или 46%). . ПМР-спектр, ds 0,4С () 1/301,90 (м,8)г.2,80 {«-,21 .3 и 4 гц) . смесь 2,3 г 6,6 №.1оль) .б ёнэнлиема щиллиН-И-сульфоксида 9 г (40 шл-хчь} . Н- риметилсйлилгексагилрофтаггкмндй iV 30 мл диметилформамида нагревают в eч5;йК й 3 4 iOO Cf После упаривания р;.акцг;;:ной смеси досуха остаток {кс1х-;« 4м дает одно пятно при ТСХ) хро магсгр&.- Ируют на ко.:онке с силикагв ies-v5, обраСотанным 1% уксусной кислоты, sx.ic -pys: : % HHtrf раствором уксусной кислогы Б ацетоне. Целевые Фракции упарквают досуха. Остаток хроматогрвфиру к-х этсрнчно на силикагеле, обработан};v,ivi IS уксусной КИСЛОТЫ, элюируя «MecniG ..олуола, ацетона и уксусной кисjiiOTt; $г2г1 по объему) , Получают 31рбоксн 2-метилпропен-2-Ил) -З-г феяз- лацетамидо-4-гексагидрофталимиДоткоазетидинок-З , Виход 480 мг. ПМР-спектр, 1,,00 (м,8)) i,9) U,3) } 2,95 ( а ,2) 3,72 (s, 2 4,82 ft -I)г S,09 { б ,2) ; 5,16 (d,U 3 a 5 ГЦ) i 5,38 ( d ,4} 3 5 ГЦ и 3 s 7 ru),20 (дД) 7,30 (б, 5), 9,2 i,l). йК- спектр (хлороформ), см. ЗЗВО, 2S40f 1775, 1720, 1665, 1340-, 1160. Л р и м е р 9. Смесь 28,4 г ,20 Ки-юль) 1, 5, 5 триметилгидантоина, 48 Wt (14 ммоль) М,0-аис-(триметнлсиЛйл) -адетамида и 240 мл ацетоннтрила перерешивгиот э течение 27 ч при комНйтйой температуре. После упаривания реакционной смеси досуха остаток расткра эт с к-гептаном и получают 19,1г (8,iJ. №-;ой&или 81%) 3-триметилсилил- 1 f 5 е п..атилгидантоина. :U4P-cnexrp, ( 0,42 {&,9); 1,34 C,6i f 2,64 { S ,2) . ИК-сяен-гр (хлороформ), см : 2950, 1756;. i690, 1595.. CMscfe 5,3 г (15 ммоль) беизилпени шад.ан §-сульфоксида, 18 г (90 ммоль) З-грйметклсилил- , 5, 5-триметилгидантйинйг S,5 i- (30 ммоль) З-ацетил- , 5,5- -Триметилгидантоина и 75 мл диметилфэрмамида перемешивают в течение 3 ч при Посяз упаривания под вакуумом реакциокной смеси, содержащей 1 (1-т имегилсилилоксИкарбонил-2-метилпропвн-2-чл)-3-фенилацетамиДо-4-U /. 5,, 5-триметилгидантоин-З-ил) -тиоа.двтидиогг-2, остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют дважды на колонке с силккагепем. Фракции, соЯгр-«а див целевой продукт собирают и тарйваюг досуха. После растирания с к тептаном остаток отделяют и высуши0ак т, Выход 1-(1-карбокси-2-метилпропен -2-ил) -З-фенилацетамидо-4- (1,5,5триметилгидантоин-З-ил)-гиоазетидинона 2 срставляет 1.3 г (2,8 ммоль). - ПМР-спектр, (f ; 1,36 {«,6); 1,87 (SfS); 2,85 (a.3)f 3,69 (s,2)f 4,86 is.5)f 4,99 (Ifd, 3 r 4,5 тц); 5,09 CSf2) 5,38 (l,d} 3« 4,5 ГЦ, 3«8,5 ГЦ); 7,29 (S,5); 7,77 {l,dj ,5гц);: В,28 ( E,) ,. Смесь 350 мг (1 ммоль) бензилпени1-.иллии- 5-сульфоксида, 3,9 г (23 ммояь) З-ацетил-i,5,5 триметилгидантоина, 1р2 г (б ) 3-триметилсилил-г1,5,5-гриметипгидакгоина м S мл толуола перемешивают в течение 2 ч при После уларняакмя реакционной пмеси досуха остаток очищают по методике при мера 8.
Получают 240 мг (51%) 1-(1 карбокси-2-мегилпропен-2-ил)-2-фенилацетамвдо-4(1,5,5-триметилгидантоин-З-ил)-гиоаэетидинона-З.
Пример 10. Смесь 14,1 г (0,1 моль) 3, З-диме-хИлглутаримида, 26 мл (0,1 моль) М,о-бис-(триметилсилил)-ацетамида и 120 лл ацетокитрнла перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После упаривания раствора под вакуумом досуха остаток растворяют в 200 мл н гептана и этот pacTBgp выдерживсоот в течение 16 ч при О С. После отделения кристаллов фильтрат концентрируют до 50 мл и снова выдерживают в течение 16 ч при 0°С, Собирают вторую порцию кристаллов. Получают всего 15,6 г (0,073 моль или 73%) N -триметилсилил-3,3-диметилглутаримида.
ПМР-спектр, 0,38 (s,9) 1,07 (8,6); 2,40 (s,4).
Смесь 2,3 г (6,5 ммоль) бенэилпенициллин-5-сульфоксида, 8,5 г (40 ммоль) N-триметилсилил-3,3-диметилглутаримида ч 30 мл диметилформамида перемешивают в течение 3.,5 ч при . После концентрирования реакционной смеси, содержащей 1-(1-триметилсилилоксикарбонил-2-матилпроггенил) -3-фенилацетамидо-4-(3,3-диметилглутаркмидо)-тиоазегидкнон-2, досуха остаток растворяют в смеси 50 мл уксусной кисло1ы и 50 мл воды, содержащей 2% уксусной кислоты..
После доведения рН до 1,8 добавлением 4 н. раствора соляной кислоты разделяют слои и органический слой обесцвечивают углем и концентрируют,
После упаривания растворителя поди вакуумом остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на колонке с силикагелем,, обработанным 1% уксусной кислоты.
В качестве элюента используют смесь толуола, ацетона и уксусной кислоты (5:2:1 по объёму) . Болыь-ую фракцию упаривают досуха и остаток обрабатьгвают небольшим количестзом метилиэобутнлкетона. Получают 430 мл 1(1- -карбокси-2-метилпропенил)-3 фенилацетамидо-4(3,3-диметилглутаримидо) тиоаэетидинона-2.
ПМР-спектр (дейтерохлороформ+диметилсульфоксид -Ли«дейтеройцетонCDjCOCl 1,02 (6,6); 2,14 (5,3) 2,27 (5,3)| 2,57 (,4); 3,67 (&,2) и 5,15 (dd,1 3 е 5 ГЦ и 3 7,5 гц); 5,37 ( d,lj 3 г 5 ГЦ); 7,33 (3,5) г 1 , (d,l; 3 7,5 ГЦ); 8,93 (8/1).
ИК-спект1з (КВг), см :3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120;
Пример 11. Смесь 15,5 г (0,1 моль) 3-этил-3-метилглутаримида, 25 мл (0,1 моль) N,o-6ис(триметилсилил)-ацетамида и 120 мл ацетонитрила
перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют. После растворения остатка в 50 мл гептана этот раствор выдерживают при в течение 24 ч. Затем отфильтровывают
j кристаллы, дополнительное количество которых из маточной жидкости. Выход Н -гр«метилсилил-3-этил-3-метилглутаримида составляет 3,5 г, ГШР-спектр, (f 0,39 (8,9); 1,00
5 м,8); 2,39 (s.
После до&авлгния 9,1 г (40 ммоль) Н-триметилсилнл-3-этил-З-метилглутаримида к раствору 2,3 г (6,5 ммоль) беязилпенициллин-Ь-сульфоксида в 30 мл диметилформамида реакционную смесь
перемешивают в течение 3,5 ч при , а затем концентрируют под вакуумом. растворения остатка, содержащего 1-(1-триметилсилилоксикарбонил-2- -метилпропенил)-З-фенилацетамидо-45 -(3-этил 3-метилглутаримндо)-тиоазетидинон-2, в смеси 50 мл уксусной кислоты и 50 мл воды, содержащей 2% уксусной кислоты, доводят рН до 1,8 добавлением 4 н, раствора соляной кислоты
0 и разделяют ,с;юи. Органический лой обесцвечивают углем и концентрируют под вакуумо.} остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на. колонке с силикагелем,
5 пропитанным 1% уксусной кислотЫр элюи-. руя смесью толуола, ацетона и уксусной кислоты (5:2:1 по объему). После упаривания досуха получают 120 мг 1-(1-карбокси-2-метилпропенил)-3-фенил0 ацетамидо-4(3-этил-З-метилглутаримидо)-тиоазэтидинона-2..
ПМР-спектр(дейтерохлороформ и следы диметилсульфоксида) , 3- : 0,86,0,85 и 0,9f (счновные сигналы, 8) ; 2,15 (6,4); 2,29 (S,3); 2,29 (S,3); 2,55 (5,4); 3,68 (6,2); 5,07 и 5,16 (ив,; ГЦ и 3 s7,5 ГЦ); 5,37 (d, 1; Jr 5 ГЦ)f 7,33. (8,5); 7,54 (S,5),00 X 3 широкий, 1).
.
ИК-спектр (KBf), 3350, 2975,
0
1780, 1700, 1550, 1220.
Пример 12. К раствору 20 г (57 ммоль) феноксиметилпенициллин-5-сульфоксида в 200 мл диметилацетамида добааляют 60 мл (350 ммоль) три метилсилялеукцинимида. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при растворитель удаляют под заKyyiMOM и остаток,содержащий l-d-TpHf метилсилилоксикарбонил-2-метйлйроп8н
60 -2-ил) -3-ч1)еноксиацетамило-4-сукцинимидотиоазетидииом-2, растворяют в смеси 200 мл этиладетата и 200 мл воды, сслержаадей 2% уксусной кислоты.
После доведения рН ло
S татный слой обесцвечивают углем, разбавляют 500 MJI толуола и конценгрируют. Полученное аморфное твердое aem.f , во отфильтровывают, прокывг к т диэтнло вым эфиром, растворяют в мкнимальном количестве хлороформа и .-;роматограф зруют на колонке с силикагелем, г.ропитайным 1% уксусной кислоты, элюкруя смесью толуола, ацетона и уксусной кислоты (6;2:1 по объему). Фракция, содержащие целевой продукт, объеднниют и упаривают под вакуумом. Получают 2,6 г {1-карбокси- 2-меткл пропен-2-ил)-3-феноксиацетамидо-4- -сукцинимидотиоазетидинона-2, ПМР-спектр, (: 1,91 (6,3); 2,73 (в,4); 4,64 (s,2)f 4,8j (S,} 5,16 б,2); 5,17 (d,lf3 4,65 гц) г 5,45 и 5,58 (dd,l, л - 4,65 гц) г 5,45 и 5,58 (dd,i; 3s 4,5 ГЦ и Зг 8 гц) ; 6,80 7,40 {м, 5); 8,61 (в, Л 8 гц) . ЯК-спектр (КВг) , 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150, Смесь 550 мг (1,5 ммоль) феноксиметилпенициллин-а-сульфоксида 1 5 мл (8,8 ммоль) N-триметилсилнлсукциииМИДа и 5 мл диметилацетамида перемеши вают 6 течение 2 ч при , а затем концентрируют. Полученное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, пропитанн№4 1% уксусной кислоты, злшируя смесыа толуола,- ацетона и уксусной кислоты (6:2:1 по Объему). Фракции, содержащие иелввоЯ продукт собирают и упаривают под вакуумом. По лучают 120 мг белого Ь-(1-карйокск 2 -метилпропен-2-ил)-1-ф«нoкcйгдeтaмaдc -4-сукцинимидотиоаэегндинока 2. Пример 13. Смесь 12,9 г (30 ммоль) Р -этокси-с4-яафтилпеницил лин-5-сульфоксида, ЗО мл (J75 ммоль) Н-тримртилсилилсукцинимнда и 100 мл | ..диметилацетамида перемешиваю в хе1 чение 4,5 ч при . После удаления растворителя под вакуумом н добавления 100 мл толуола к маслянисгр му остатку происходит кристалли;;.хн.ия j сукцинимида. После фильтровання .с ий- трах, содержащий 1-(1-триметклсилияо1Ссй карЬонил-2-метилпропеи-2-ил) -З-р-э- ок;си-оЬ-нафтоиламино-4-сукцинимидотиоаэеитияинон-2, упаривают под вакуумом. Ос таток растворяют в 150 мл зтилацетата охлаждают до и промывают мл ацетатного буфера, содержащего 4 н. раствор соляной кислоты (рН 2,в). После высушивания и обесцвечз вания этилацетатного раствора углем раствори тель удаляют под за.куумом и остаток хрома ографируют. на колонке с сялнкагй; лем, .элюируя смесью .yKcycHoft кислоты, аце.тона и ( по овъаму).. Получают 1,0 г 1-(1-карвокси-2 здетйЛ- пропен-2-ил)3- -этокси-сз(.-нафтоиламиио -4-сукцинимидотиоазетидинона 2, ПМР-спектр,1,31 (i,3f 3«6,5 гп/7. 1,80 (&,1) 2,57 (s,4)i 4,05 (d,. . 6,5 гц 4,84 (S, 1); 5,00 (5,2), (dd.is 3 4,5 ГЦ); 5,41 и 5,53 id, 4;5 ГЦ и 3-1, гц),85 7,60 (м, 6); 8,06 (с/,Л; J 7,5 гц) . ИК-спектр (КВг), см : 3300, 3000, 1790, 1760, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160, пример 14. Смесь 1,8 г (5 ммоль) феноксиметилпенициллйн Ь- сульфоксида и 6,6 г (30 ) N-триметилсиг.илфталимида в 35 мл диметилацйгамида нагревают при 100с в течение 2 ч. Реакционную смесь, содержащую 1-(1-триматилсилилоксикарСонил-2-метилпршпен-2-ил) -3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоаэетидинон-2, упаривают досуха, обрабатывают 30 мл дихлорметана и фильтрук т. Фильтрат конценгрируют и хроматографируют на колонке с силикагелем, пропитанным 1 уксусной : кислоты, элкзируя смесью толуола и ацетона (4:1 по объему), содержащей 1% уксусной кислоты. Получают 1-(1-карбокси-2-метилпропен-2--ИЛ) -3--феноксиацетамидо-4-фталимидoтvJoaзeaидинoн-2. Выход 1,11 г (2,24 М}лояь, или 45%). , ПМР-спектр, cf-: 1,97 (6,3); 4,66 (8,2); 4,85 (6,1); 5,12 (широкий 6,2); 5,24 (d,l; ,0 ГЦ); 5,50 (dd,l; 3 5,0 ГЦ и J 8,5 гц) 6,9 - 7,9 (ярко выраженные сигналы, 9),- 8,39 ( d , 1; D - 8,5 ГЦ) , . ИК-спектр (КВг), см: 3300, 1780, 1740, 1710, 1,660, 1590, 1520, 1490, 1350, 1290, 1220 1170, 1090, 1060, П р и м е р 15. Смесь 200 г (0(57 ммрль) бензилпенициллин-8-сульфоксида, 600 мл (3,68 моль) N-триметилсилилсукцинимида и 2000 мл диметилацетамида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 ч при 100°С. После концентрирования реакционную смесь разбавляют 2000 мл этилацетата и прогнивают трижды 1750 мл холодного ацетатного буфера (2%-ная уксусная киспота), со-. держамего 2 н. раствор соляной кислоты,, до рН 1,8. Затем органический слой высушивают над сульфатом магния, обесцвечивают углеМр концентрируют до состояния ГУСТОГО масла и растворяют с небольшом количестве х;;ороформа. Раствор хроматографируют на колонке с силикагелем,, элюируя смесью хлороформа и толуола ( ho объему), толуола и ацетона (5:1 по объему) и толуола и , ацетона (5tl по объему), содержащей 1% уксусной кислоты. После повторения указанной методики выделяют 1-(1-карбоКси 2-метилпропен--2-ил)-3-п1 енилацетамидо-4-сукцинимидотиоазетидинон-2 (19 г) и 7-фенилацетамидо-ДЗ-дезацетоксицефалоспорамовуго кислоту (10 г), Раствор 1,1 г (3 ммоль) В-сульфоксидного производного 6-фтгьлимидопони-нллановой кислоты в 20 мл диметилаце1 амида оврабахьавают 4 г (18 ммоль) М-триметилснлилфталимида при 10(. Ч реа 4ч смесь, содержащуго , 1-(l-триме ТИйснлилоксикарвонил-.Зг-мегиларогшн-2-ил)3-фталимидо-4-фталнмидотиоазети динон-2, концентрируют, остаток раст воряют в 30 дихлориегана и раствор фильтруют. Фильтрат кронатографи руют на колонке с сн/шкаг елем, пропи танньаы 1% уксуснойкислоты, элюнруя смесью толуола и ацелона (4:1 по об ье му) / содержагдей 0,5% уксусной кислоты Получают 100 мг 7--фталиьшао-АЗ-де эац-бтоксицефалоспоргвновой кислоты и 210 мг 1-( i-s ap ioкci1-2-i ч&тs япporreн-2-йл)-3- -фтaL«йl ia(яo-4-фтал1 1чядотноазетид , загрязненных диметилацетами дом. Ю Р-спектр, d J 2,14 (s,3); 5,13 (S,i) (s,2) 5,44 (a,lf ,0ru 5,73 d, 5,50 гчх) } 7,7-6,1 (ярКО ВсЬ аженньае снгнйпы, 8) . ИК-спекгр (КВг) , см S 1780, 1770 1740, 1710, 1600, 1390, 1260, 1050. П р и м е р 16. 4,4 г tlO ммояь) бемзиловог о эфира бенчилпемнинллин-$-сульфоксида, 12,5 г 57 ) W-трнметипсйлнлфталкмнла, О,Л мл (4 «моль) уксус 5ой кислоты и 26 мл ди «тнлaueтa я,цa .черемешивают в .т«,чение 3 ч при , ДнмйтилацеогаМИД упаря«а от при добавлении толуола, фгХйлймяд отфильтровьшаиг, к фильграт-у яо 5ааля1от 50 мл зтм.пдцетата и воды, доводят рН смеси до 2 добавлением со ЛИНОЙ кнслоты, перемешивают 5 мин, от фильтрезывагот вторую порцию фталими А, СЛОИ.разделяют и органический слой прогФ аают водой, обесцвечивают углем, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток экстрагируют неболыкмм количеством толуола (10-25 мл) и экстракт хромато графкруют на колонке с силккагелем, э;1 оируя смесью толуола и этнлацетата (от 5г 1 до 3s2 по объему). , Получают 300 мг 1-(1-бензилоксикар6онил-2 метилпропен-2 ил}-3 фенилацетамидо-4-фталимидотиоаэеткдинона З « 1,92 {S,3}f 3,73 Л 5P-cпeктp,. (S,2); 4,89 (8,1) 5,08 {s/3)j 5,12 Сь, 1)5 5,18 (d, Ij 3 4,5 ГЦ} f 5,.3S {8d,lv 3 4,5 ГЦ и a 8 ru)j 7,26 (a.ls 3 8 ГЦ) 7,20-7,60 {M,.VO)j 7,77 (8,4}.ИК-спактр (КВг), см : 3300, 1775 1735, 1705, 1660, 128a, 1050. Пример 17. Смесь 4,8 г {10 -й4ОЛь) п-нитробенэилового зфкра бвнзилпенициллин-6 сульфс ксида, 12,5 (57 ммоль) N-триметилсилилфталимида Ojl мл (2 .ммоль) уксусной кислоты и 26 мл диметилацетамила перемешивают в течение 4 ч при . Растворител удаляют под вакуумом, к маслянистому остатку йо авляЪг .50 wui зтилацатата я 100 мл воды и подкисля; т еояяиоа кнслохой до рН 2. Смесь, содержащую осадок, обесцаечивают ухлем л фильтруют. Органический слой npof-uJijaiOT водой, высушивают и упа чшаыч-. Остаток акстраг-ирузот ncooju.uiHf.-i количеством толуола (25 t-ui) и сжстракт хроматографнруюг на силнка1-еле., зльоируи смесьш толуола и этилацетата (4;1 по Объему). Оораэующуюсн iieiiy обесцЕйчивают углем в среде этилацетата, После фильтровании и уаариьания досу:;а получают 140 мг 1 - (1-п--нитробен: илоксикарбонил-2-мeтилnpoueн--2 - -ил) -Э-фенилацегамидо-4-фталимидотиоазетидино. . ПМР-сиехтр, 1,91 (э.З); 3,76 (S,2) ; 4,97 (&,)} Ь,07 ld,l; J « «4,5 ГЦ и 3-8 ГЦ) ; 7,27 {d,Uj .7,5 гц);7,36 (5,5); 7,44 (3,2; д: 8,5 ГЦ); 7,78 (б, 4); 8,11 (d,2j 3i.8,5 ГЦ) . ИК-саектр (КВг), см : 3400, 1780, 1740, 1710, 1510, 1350, 1290, 1060. Изомерный ;-(1-п-Яитробензмлокснкарбонил-2-метилпропенил) -3-фeiiилaцeтaмидo-4-фтaли шдoтиoaзeтндинoн-2(51i мг) выделяют после перекристаллизации иэ этилацетата. ПМР-спектр, с J 2,25 (s,3); 2,35 {в, 3) t 3,75 (6,2) ; 4,91 (3d, i, 3 - 5,5 ГЦ и J 7,5 ГЦ); 507 и 5,33 (if, 2; J« И ГЦ),- 518 (d,l Л.5,5 гц) J 6,67 (d,i; 3 7,5 ГЦ) 7,38 (&, 5Ь 7,42 (d,2; 3 8,3 гц;J 7,fi3 (s 4) 8,07 (а, 2; J . Н,5 гц . ЙК-спектр (КВг), см S 3350; 1785| 5740, 1720, 1520, 1355, 1300, 1,230, 1070, 1080. Пример 18. Смесь 5 г (10 ммоль) триг.5етилсилилоього эфира бенэилпекициллин-$-сульфаксила,12,5 г (57 ммоль) N -тркнетилсклилфтаяимида, 0,6 мк (10 ) уьсусноЯ кислоты и 26 мл диметнладетамида перемешивают в течение 3,5 ч при 105°С, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют 100 мл холодного этилацетата и 50 мл холодной аоды и подкисляют соляной кислотой (рН 1,5). Смесь фильтруют и органический слой про №1йают водой, обесцвечивают углем и высушивают и упаривают. Остаток экстрагируют неболЫ1Л1м количеством толуола; Экстракт обесцвечивают углем и растворитель удаляют под ваKyiMOM . Получают 3,8 г (79%) 1-(1-карбокси 2-метилпропен-2-ил)-3-фенилацетамждо 4-фталимидотиоазетидинона-2. П р и м е р 19. Смесь 2,8 г (7 ) трет-бутиламяда беизмлпенициллин-S-сульфоксида, 3,8 г (40 ммоль) М-трим«тилсилнлфталимида, 0,2 мл (4 ммоль) уксусной кислоты и 16 мл днметнлацетамида перемешиваадт в теча мне 3,5 ч при 105С. После охлажден1 я реаншшииуи смйсь юьшивают я 159 мл
