Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров Советский патент 1976 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

1

Изобретение относится к способу получения новых ацилуреидоцефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью и поэтому могут найти применение в медицине.

Известно много различных ацилуреидоцефалоспоринов и способов их получения, например 7 - (а - 3 - ацилуреидофенилацетамидо)или 7 - (а - 3 - ацилуреидотиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты или соответствующих 3 - дезацетоксипроизводных, обладающих антибактериальной активностью.

Однако до сих пор не известен способ получения ацилуреидоцефалоспоринов, содержащих в положении 3-тиазинового кольца гетерилтиометильпую группу.

Предлагается способ получения ацилуреидоцефалоспоринов общей формулы I

:rv(

а

в которой а и а - независимо друг от друга представляют собой водород, галоид или нитрогруппу;

/7-0,1;

RI - фенил, оксифеиил, галоидфенил, оксизамеи,енныи галоидфенил, тиенил или фурил;

Ra - группа формулы

N

-N

1

15

или

к I Z в которой Y - алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил; или их солей, или эфиров. Полученные согласно изобретению соединения формулы I обладают не только обычным сильным действием против грамположительных микроорганизмов, ио также против грамотрицательных м икроорганизмов широкого спектра, которого не имеют известные аналогичные соединения. Нг СН-СОШCH SRОписываемый способ заключается в том, что 7 - (D - а - амино - а - арилацетамидо) - 3цефем - 4 - карбоновую кислоту общей формулы II где RI и RS имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулы III R-CON-COC1III где R имеет выщёуказанные значения. Полу-ченныесоединения выделяют в свободном виде, в виде солей или эфиров. В вышеприведенном определении, если R - это низшая алкилгруппа Ci-i, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, то R может быть метил, этил, пропил или изоиропил. Если R представляет собой группу формулы а Nf „,O-to-«HV и rt 0, то представителями групп R-С О являются бензоил, 2 - хлорбензоил, 3 - хлорбеизоил, 4 - хлорбензоил, 3,4 - дихлорбензоил, 4 - бромбензоил, 4 - ф торбензоил, 3 - нитробензоил или 4 - иитробензоил, если , то представителями групп могут быть, например, циннамоил, 2 - хлорциннамоил, 4 - хлорциннамоил, 3 - бромциннамоил, 3,4 - дихлорпиииамоил, 4 - фторциннамОИЛ, 3 - нитроциннамоил или 4 - нитроциннамоил. Если в предыдущей формуле Ri представляет собой галоидфенил, оксифенил или оксизамещенный галоидфеиил, то Ri представлять собой 4 - оксифенил, 3 - окоифеиил, 4 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 3,4 - дихлорфенил, 3,5 - дихлор - 4 - оксифенил или 3 - хлор4 - оксифенил. «Галоид означает фтор, хлор или бром; Z - низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода - относится к низшим алкильным углеводородным радикалам, например метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу и грег.-бутилу. Указанную выше реакцию ацилирования обычно ведут взаимодействием 7 - ацилглициламидо - 3 - (1 - замещенной - 1Н - тетразол - 5 - илтиометил- или 5 - замещенной 1,3,5 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем4 - карбоиовой кислоты в инертном растворителе с не менее, чем эквимолярным количеством N - ацил-М-метилкарбамоилхлорида при температуре от -5 до +25°С, лучше при О- 5°С. Ацилирование ведут в присутствии связывающего кислоту реагента, например третичного амина; триэтиламина или пиридина, или лучше, окиси алкилена, например окиси пропилена или окиси бзтилена. В реакции ацилирования можно применять такие растворители, как тетраоидрофуран, диоксан или ацетонитрил. Как правило, получепие ацилуреидоцефалоспориновых соединений формулы I идет с большими выходами, получаемые антибиотики легко выделяются обычной экстракцией. Примерами ,N - ацил - К - метилкарбамоилхлоридов, ирименяемых при синтезе антибиотиков формулы I, могут служить: N - (2 - хлорбеизоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - (3 - нитробензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - (4 - бромбензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - бензоил - N - метнлкарбамоилхлорид; N - (3,4 - дихлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - (4 - бромбензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - бензоил - N - метилкарбамоилхлорид; N - (3,4 - дихлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - циннамоил - N - метилкарбамоилхлорид; N - (2 - хлорциннамоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - (3 - нитроциннамоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - (2,4 - дихлорциниамоил) - N - метилкарбамоилхлорид;N - ацетил - N - метилкарбамоилхлорид; N - пропионил - N - метилкарбамоилхлорид; N - бутирил - N - метилкарбамоилхлорид. 7 - Арилглициламидо - 3 - тетразолтиометил или 1,3,4 - тиадиазолтиометил - 3 - цефем - 4арбоновые кислоты формулы II показаны ниже (группы R и Rs относятся к формуле II): RIR2 1 -Метил-1 Н-тетразол-5-ил 1 -Метил-1 П-тетразол-5-ил 4-Оксифенил 1 -Метил-1 Н-тетразол-5-ил 4-Хлорфенил 1-Этил-1 П-тетразол-5-ил 4-Хлорфенил З-Хлор-4-ок5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил сифенил 4-Окси5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил фенил 3-Окси5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил фенил -Пропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил Фенил 5-н

р1 -Метил-1 Н-тетразол-5-ил

1 -Метил-1 Н-тетразол-5-ил

1 -Метил-1 Н-тетразол-5-ил

5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил р5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил 5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил 5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

В качестве специального примера способа получения соединений по изобретению приведем следующее.

7 (D - Фенйлглициламидо) - 3 - (1 - метил1Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем4 - карбоиовую кислоту суспеидируют в ацетонитриле, содержащем избыток окиси пропилена в качестве связывающего кислоту реагента. Исходное вещество используют в виде силилильного производного получая его добавлением к суспензии силилирующего реагента, например бис - (триметилсилил) - ацетамида. Раствор охлаждают до О-5°С и добавляют раствор не менее, чем эквимолярного количества N - (2 - хлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорида в аиетонитриле. После перемешивания на холоду в течение 2-4 час реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный продукт 7 - а - (3 - о - хлорбензОИл3 - метил - 1 - уреидо) - а - фенилацетамидо 3 - (1 - метил - Ш - тетразол - 5 - илтиомеТИл) - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту экстрагируют из остатка этилацетатом. Получены следующие N - ацилуреидоцефалоспорины формулы I по изобретению где Кз - водород:

7 - а - (3 - ацетил - 3 - метил - 1 - уреидо)а - фенилацетамидо - 3 - (I - метил - Штетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4карбоновая кислота;

7 - а - (3 - бензоил - 3 - метил - 1 уреидо)а - (4 - оксифенил) - ацетамидо - 3 - (1 - метил - Ш - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - а - 3 - (2 - хлорбензоил) - 3 - метил1-уреидо - а - (4 - хлорфенил) - ацетамидо 3 - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - а - (3 - циннамоил - 3 - метил - 1 -уреидо) - а - (3 - хлор - 4 - оксифенил) - ацетамидо - 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - а - (3 - нитроциниамоил) - 3 - метил1 - уреидо - а - (3 - оксифенил) - ацетамидо 3 - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - {а - 3 - (2,4 - дихлорбензоил) - 3 - метил - 1 - уреидо - а - (4 - хлорфенил) - ацетамидо} - 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол - 5илтиометил)-3-цефем - 4 - карбоновая кислота;

7 - {а - 3 - (2 - хлорбензоил) - 3 - метпл1 - уреидо - а - (3,5 - дихлор - 4 - оксифенил) - ацетамид} - 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

Антибиотики формулы I, где Кз - водород, например указанные примерные соединения,

можно превращать в фармацевтически допустимые соли неорганических оснований и аминов. Натриевую и калийную соли антибиотиков можно получать с помощью карбоната натрия и калия. Карбонат лития образует литиевую соль при реакции его с кислой формой антибиотика. Соли, образованные с нетоксинными фармацевтически допустимыми аминами, представляют собой, например, диметиламмониевую соль, образующуюся с диметиламином, дициклогексиламиновую соль, образующуюся с дициклогексиламином, дчэтаноламиновую соль, образующуюся с диэтаноламином, соль, образующуюся с грмс-(оксиметил)аминоэтаном (трг/с-буфер) и т. п. аминовые

соли.

Соединения формулы I, где Нз - инданил, т. е. инданиловые эфиры, получают по реакции 5 - инданола в инертном растворителе, например диоксане или тетрагидрофуране, со

свободной кислотной формой N - ацилуреидоцефалоспорина формулы I, где Кз - водород, в црисзтствии такого конденсирующего реагента, как диимид, например дициклогексилкарбодиимида. Реакцию ведут при около 20-

35°С в течение 6-8 час. Инданильный эфир выделяют сначала при разбавлении реакционной смеси водой и фильтровании для удаления нераствори юго побочного продукта - дициклогексилмочевины. Затем эфир экстрагируют из фильтрата.

Фталидиловые эфиры формулы I, где Кз - ф-талидиловая группа, получают реакцией бромфталида с солью пефалоспориновой кислоты формулы I. Этерификацию молчно вести в диметилформамиде, диметилацетамиде, тетрагидрофуране или диоксане при нагревании смеси эквимолярных количеств цефалоспориновой солц с бромфталидом. В этой реакции

можно применять натриевую или калиевую соли цефалоспориновой кислоты.

Цефалоспориновые антибиотики формулы I, где Rs - водород, превращают в ацилоксиметильные эфиры, по реакции соли щелочного

металла цефалсспоринкарбоновой К1 слоты, например литиевой, натриевой или калиевой соли с ацилоксиметилгалоидом. К используемым ацилоксиметилгалоидам относятся хлорметилацетат, бромметилацетат, бромметилцропионат, хлорметплпивалоат и бензоилоксиметилхлорид.

Ниже приводятся примеры для иллюстращщ изобретения, но они его не ограничивают. Пример 1. Получение N - ацил - N - метилкарбамоилхлоридов.

Следующая экспериментальная методика для получения N - (о - хлорбензопл) - N - метилкарбамоилхлорида применялась и для получения различных карбамоилхлоридов в остальных примерах.

К раствору 17,5 г о-хлорбензоилхлорида в 100 мл сухого тетрагидрофурана ири 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют при перемешивании 16 мл 40% метиламина в воде. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час при подогревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и сырой продукт реакции (остаток) растворяют в смеси этилацетата и воды. Органнческую фазу отделяют и промывают последовательно 0,5 н. соляной кислотой, 0,6 М раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия. Промытый этилацетатный раствор суншт над сульфатом натрия и вьшаривают досуха и получают 13,3 г N - метил - о - хлорбензамида в виде кристаллического вешества белого цвета.

К раствору 8,5 г (50 ммоль) N - метиламида в 150 мл тетрагидрофурана при -78°С в атмосфере аргона добавляют в течение 0,5 час 32 мл 1,6 М раствора н - бутиллнтия в гексане. Смесь выдерживают при -78°С в течение 0,5 час, затем ее добавляют с номопл,ью шприца к 100 мл раствора, содержашего 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл фосгена, охлажденного до -78°с в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в атмосфере азота, избыток фосгена отгоняют. К концентрированной реакционной смеси добавляют сухой бензол для растворения продукта реакции, бензол декантируют с нерастворимого хлорида лития. Бензольный раствор выпаривают при пониженном давлении и получают почти количественный выход N - (о - хлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорида.

ЯМР-сиектр (60 мггц, хлороформ); 3,40 (S, ЗН) и 7,35 (S, 4Н) дельта.

П р ц М е р 2. 7 - - (3 - о - хлорбензоил3 - метил, - 1 - уреидо) - а - фенил - ацетам пдо - 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

К суспеизии 476 мг (1 моль) 7 - D - фенилглициламидо) - 3 - (1 - метил - 1Н - тетразол5 - илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты в 8 мл ацетонитрила, содержащего 2 мл окиси пропилепа, добавляют 1 мл бис(триметилсилил) - аиетамида. Когда суспеизия стала гомогенной смесь охлаждают до 0°С и но каплям при перемешивании добавляют раствор 0,17 мл N - (о - хлорбензоил) - Nметилкарбамоил.хлорида (пример 1) в 2 мл сухого ацетонитрила. Реакциоиную смесь перемешивают 2 час при 0°С и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды, рН смеои доводят до 2,5 разбавлеиной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют и иромывают водой и раствором NaCl и сушат 1ад сульфатом натрия. После выпаривания высуишнпой органической фазы получают 370 мг продукта в виде остаточной белой пены.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле, проявленная смесью хлороформ-метаиол (7:3 по объему) показывает, что продукт представляет собой одноточечное вещество после вулканизации в ультрафиолетовом освешении или в йодной камере.

ЯМР-спектр (60 мггц, CDCls): 10,0 (d, 1 6, ам.ид), 8,0-7,2 (ароматические, амит, и кислота, I2H), 6,0-5,5 (т, 2Н), 4,95 {d, 1Н), 4,4 (широкий, 2Н), 3,9 (S, ЗП), 3,6 (широкий, 2П) и 3,05 (S, ЗН) дельта.

Пример 3. 7 - Га-(3 - п - хлорбеизоил-3метил - 1 - уреидо) - а - фенилацетамидо -3(1 - метил - Ш - тетразол - 5 - илтиометил)3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

По методике и при условиях, использованных в примере 2, 460 мг (1 моль) 7 - (D - феиплглициламидо) - 3 - (1 - метил - 1П - тетразол - 5 - ил - тиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоиовой кислоты суснеидируют в 8 .мл ацетонитрила, содержан1,его 2 мл окиси пропилена и добавляют 1 мл бис - (триметилсилил) - аиетамида. К раствору добавляют 232 мг (1 ммоль) N - (п - хлорбензоил) - N - метилкарбамоилхлорида, растворенного в 5 мл анетонитрила. Реакционную смесь перемешивают около 2 час на холоду, затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Продукт в количестве 308,6 мг выделяют из реакционной смеси экстрагированием, подкислением и промывкой, как в примере 2.

ИК-спектр (таблетки КВг) продукта иоказал р-лактамкарбонильный пик поглощения при 1780 см-1.

УФ-спектр поглошенпя продукта в этаноле имел Хмакс 228, Е 22700.

Электрометрическое титрование (66% ДМР) продукта дает рКа 4,75 для карбонильной грунпы C.t.

П р и М е р 4. 7 - а - (3 - « - хлорбензоил - 3метил - 1 - уреидо) - а - (4 - оксифеиил) - аиетамидо - 3 - (1 - метил - 1П - тетразол - 5илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

Применяя условия реакиш;, растворители и реагенты из примера 2, ведут реакшгю 7-(4-оксифенилглициламидо) - 3-(1-метил-1Н-тетразол - 5 - илтиометил) - 3 - цефем-4-карбоповой кислоты (630 мг, 1 ммоль) с 1 ммоль N - (лхлорбеизоИл) - N - метилкарбамоилхлорида и получают 327,3 мг продукта.

ИК-спектр (КВг): 1770 см |3 - лактамкарбонил;

УФ-спектр (этаиол): Ямакс 234, 2 28000.

Титрование (66% ДМР); рКа 5,15.

П р и М е р 5. 7 - Га - (3 - п - хлорбеизоил-3метил - 1 - уреидо) - а - (4-оксифенил)-ацетамидо - 3 - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол-2илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

Следуя методике ацилирования и выделеиия из примера 2, ведут реакцию 1,06 г (2 ммоль) 7 - (4 - оксифенилглициламидо)-3-(5-метил-1, 3,4 - тиадиазол - 2 - илт)Омет11л)-3-цефем-4карбоновон кислоты с 464 мг (2 ммоль) N-(«хлорбензонл) - N - метплкарбамоилхлорида с получением 708 мг продукта. ИК-спектр (таблетки КВг); 1775 см р-лактамкарбоиил;УФ-спектр (этанол): 233, S 26500. Титрование (66% ДМР): рКа 5,1, молекулярный вес 684. П р и м е р 6. 7 - а - (3 - циннамоил - 3 - метил - 1-уреидо)-а-феи11лацетамидо -3-(1 - метил-1Н - тетразол-5-илтиометил) - 3 - цефем4-карбоновая кислота. По методикам ацилирования и выделения из примера, 2,460 мг (1 ммоль) 7 - фенилгЛИциламидо - 3 - (1 - метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты силилируют с помощью БСА и ведут реакцию при -15°С в ацетонптриле с 224 мг N-циннамоил-Ы-метилкарбамоилхлорида с получением, после выделения, 239,8 мг продукта. ИК-спектр (таблетки КВг): 1770 см (З-лактамкарбонил. УФ-спектр (этанол): Ямакс 283, 1 19400. Титрование (66% ДМР): рКа 4,8. Пример 7. 7 - а-(3-Щ1Ннамоил-3-метил-1уреидо) - а - (4-оксифенил) - ацетамидо -3-(1метил - 1Н - тетразол - 5 - илтиометнл)-3-цеф,ем-4-карбоновая кислота. 630мг (1 ммоль) 7-(4-оксифеиилглицилам11до) - 3 - (1 - метил-1Н-тетразол-5-илтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты суспендируют в 8 мл аиетонитрила, содержащего 2 мл окиси пропцлеиа, затем суспензию нагревают с 1 мл бис-(триметилсилил)-ацетамида для растворения. Раствор охлаждают до - 15°С и по каплям добавляют при перемешивании раствор 224 мг (I ммоль) N - циннамоил - N метилкарбамоилхлорида в 5 мл ацетонитрила. Продукт в количестве 140 мг выделяют по методикам выделеиия из примера 2. ИК-спектр (таблетки КВг): 1775 , р-лактамкарбоиил. УФ-спекгр (этаиол): Ямакс 278, S 19060. Титрование (66% ДМР): рКа 5,0. Пример 8. 7 - а - (3 - циииамоил)-3-метил - 1 - уреидо - а - (4 - оксифенпл)-ацетамидо - 3 - (5 - метил-1,3,4-тиадназол-2-плтпометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота. Применяя методики, реагенты, растворители и зсловия ацилирования из примера 2, ведут реакцию 1,06 г (2 ммоль) 7 - (/г-оксифенплглициламидо - 3-(5-метил-1,3,4 - тиадиазол - 2илтиометил) - 3 - цефем-4-карбоиовой кислоты в апетонитриле, содержащем окись пропилена, в виде триметилси.тильного производного, с 418 мг (2 ммоль) N - циииамоил-Х-метилкарбамоилхлорида v получилт: 195 мг продукта. ИК-спектр (таблетки КВг): 1775 , р-лактамкарбонил. УФ-сиектр (этанол): .макс 281, 2 28150. Титрование (66% ДМР) : рКа 5,1, кажущийся молекулярный вес 677. П р и м е р 9. 7- а - (З-ацетил-З-метил-1-уреидо) - а - фенилацетамидо - 3 - (1-метил-1Нтетразол - 5 - илтиометил)-3-цеф:ем-4-карбоновая кислота. Ведут реакцию 7-(D - фенилглиццламидо)-3(1 - .мстил-1Н-тетразол-5-илтиометнл) - 3 - цефем-4-карбоновой кислоты с эквимоляриым количеством N - ацетил - N - метилкарбамоилхлорида, соблюдая условця ацилирования и рименяя растворители и методику из примера 2, и получают указаиный в заголовке продукт. ИК-сиектр (хлороформ): 1770 , р - лактамкарбонил. ЯМР-спектр (СОСЬ): сигналы ирц 7,2-7,6 (5П, ароматические), 5.4-5,9 (т, 2Н), 4,88 (d, 1Н), 4,2-4,4 (т, 2Н). 3,85 (S, ЗН-тетразол - 1 - метил), 3,5-3,8 (т, 2Н), 3,17 (S, ЗН, N - метил)- и 2,27 (S, ЗН, N-ацетил) дельта. Формула изобретения Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов общей формулы RCONGO HCHCO HCHjSK 2. COORj где R - алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или группа общей фор.мулы ,Л-( в которой а и а - независимо друг от друга представляют собой водород, галоид или нитрогруппу;« 0,1; RI - фенил, оксифеиил, галоидфеиил, оксизамещенный галоидфенил, тиенил или фурил; R2 - группа формулы в которой Z - НИЗИ1ИЙ алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; Rs-водород, инданил, фталидил, ацилоксиметил общей формулы в которой Y - алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фенил; или их солей, ИЛИ эфиров, отличающийся тем, что 7 (D - а - амино-а-арилацетамидо)-3цефем - 4 - карбоновую кислоту общей фор.мулы НгКШ-СОМ-|R,где Ri и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом обш,ей формулы R-CONCOC1 12 где R имеет вышеуказанные значения, с последуюш,им выделением продуктов в сво бедном виде или в виде соли или в виде эфиров.