Способ получения - замещенных цитозинов Советский патент 1976 года по МПК C07D239/20 

Изобретение относится к новому способу получения NbNy-aaMeiueHHbix цитозинов, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных соединений.

Известен способ получения Ы),М7-замеш,ениых цитозинов путем взаимодействия серебряной соли 1-алкилурацила с галоидизоалкилом. Полученный 2-оксо-1-алкил-4-алкокси-1, 2-дигидропиримидин выделяют, а затем обрабатывают соответствующим амином.

Кроме того, известен способ получения ЫьЫг-замещенных цитозинов нутем избирательного аминирования Ni-замещенных урацилов трис(фениламидо) фосфатом или трио (диметиламидо) фосфатом.

Педостатками известных способов является двухстадийность процесса, использование труднодоступного исходного соединения - серебряной соли 1-алкилурацила, ограниченная возможность получения широкого круга КьНу-замещенных цитозинов (получают только Ы7-диметил, фенил замещенные цитозины) в силу избирательности условий проведения процесса.

Предлагаемый -способ позволяет устранить вышеуказанные недостатки путем проведения процесса в одну стадию, использования Na-солей 1-замещенных урацилов, соответствующих аминов, дифенилхлорфосфата и получать как известные, так и новые соединения, которые составляют большую часть

предлагаемых соединений, с выходом 35-- 85%, аналитически чистые.

Описывается новый способ получения ,М7-замещенных цитозинов общей формулы I

H4-N-R

-где RI -низший алкил, со-(н-дибутилфосфоно)-бутил;

R4 и Кз -атом водорода, низший алкил; R4 - низший алкил, фенил, причем Rs и R4 вместе с атомом азота могут образовывать пиперазиновый цикл, замещенный толилом, заключающийся в том, что безводную натриевую соль производного урацила общей формулы II

25

О

N-H -Хп

N RI

30

где Ri и R2 имеют вышеуказанные значения,

подвергают последовательному взаимодействию с дифенилхлорфосфатом в апротонном растворителе при температуре кипения последнего, а затем с амином общей формулы III

/«3

H-N

R.

где RS и Ri имеют вышеуказанные значения,

1C последующим выделением целевого продукта известным приемом.

В качестве апротонпого растворителя используют обычно М-ксилол, хлорбензол, метоксибензол.

Пример 1. 1,6-диметил-М7-фенилцитозин.

A)К перемешиваемой взвеси 4,35 г сухой Na-соли 1,Ь-диметилурацила и 250 мл абс. М-ксилола прибавляют 7,2 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы реакционной массы).

Реакционную массу охлаждают до 20- , добавляют 2,5 г безводного анилина и перемещивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставщееся вязкое масло обрабатывают 50 мл 20%-ного водного раствора КОН. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 4,98 г (86,5% от теоретического) 1,6-диметил-1 7-фенилцитозина с т. пл. 299-300°С.

Анализ, %:

Найдено: С 67,45, N 20,07; И 6,15

Вычислено для CisHisONa: С 67,00; Н 6,05; N 19,57.

УФ-спектр: Хмакс (0,1 NHC1)-294 нм. ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле): 3130-3320 см-1 (VNH); 1630-1650 см().

Б) К перемешиваемой взвеси 5,0 г сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 100 мл абс. хлорбензола прибавляют 8,3 г - дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (130-131 °С) в течение 4 час. Затем реакционную массу охлаждают до 40°С, добавляют 30 г безводного анилина и перемешивают 0,5 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме н оставшееся масло обрабатывают, как указа10 в методике А. Выход 1,6-диметил-Ы7-фепилцитозина - 4,65 г (81% от теоретического).

B)К перемешиваемой взвеси 5,0 г сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 150 мл абс. метоксибензола прибавляют 8,3 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении

(145°С) в течение 2 час. Затем реакционную массу охлаждают до 15°С, добавляют 3,0 г безводного анилина и перемешивают 1,5 час при температуре 15-20°С. Затем маосу обрабатывают, как указано в методике А, и получают 4,2 г l,6-димeтил-N7-фeнилцитoзинa (73% от теоретического).

Пример 2. 1,6-диметил-М7-диэтилцитозин.

К перемещиваемой взвеси 5,8 г сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 200 мл абс. М-кснлола прибавляют 9,6 г дифенилхлорфосфата и смесь кипятят (139°С) в течение 4 час (до нейтральпой рН водпого раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до 20-25°С, добавляют 5,4 г (210%-ный избыток против теоретического) безводного диэтиламина. Через 30 мин массу фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, оставшийся осадок перекристаллизовывают из смеси бензола н петролейного эфира. Получают 4,85 г (70% от теоретического) I,6-димeтил-N7-диэтилцитозина с т. пл. 142-143°С.

Анализ, %:

найдено: С 61,57; Н 8,70; N 22,20;

вычислено для CioHi7N3O: С 61,50; П 8,72; N 21,48.

УФ-спектр: Хмакс (0,1 NHC1) - 289 нм.

ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле): 1620-1640 см (), колебания в области 3100-3600 (VN-H) отсутствуют.

Пример 3. (н-днбутилфосфоно) бутил -Н7-фенилцитозин.

//)11-(СН5,)4Р(о)(ОС4Нд-Н 2

CgHsHN

К перемешиваемой взвеси 1,59 г сухой Na-соли (н-дибутилфосфоно) бутил урацила в 300 мл абс. М-ксилола прибавляют 1,11 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают нри кипении (139°С) в течение 3 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до 25°С, добавляют 0,38 г безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильт руют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся густое масло обрабатывают водным КОН и смесь сразу же экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты сушат безводным Na2SO4, фильтруют,

упаривают в вакууме и получают 1,25 г (69,06% от теоретического) (н-дибутилфосфоно) бутил -Ы7-фенилцитозина в виде густого масла. Анализ, %:

найдено: N 9,87; Р 7,07;

вычислено для C22H34N304P: N 9,66; Р 7,13. УФ-спектр: Ямакс (0,1 NHC1 295 нм. ИК-снектр (капля между пластинами КВг): 1680 ICM-1 (); 1240 см-i ();

1005, 1025, 1070 cM-i (Р-О-AlK).

Пример 4. 1,6-диметил-4- Ы-(о-толил) пиперазинил-N -цитозин.

// / J

(/ Vl к N -f Л-СНз

ак

К перемешиваемой взвеси 11,6 г сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 300 мл абс. М-ксилола прибавляют 19,2 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139°С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до 25°С, добавляют 12,2 г N-(о-толил)-пиперазина и перемен1ивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся масло обрабатывают водным раствором КОН и сразу же экстрагируют бензолом.

Бензольные экстракты сушат б/в Na2SO.i, фильтруют, упаривают в вакууме. Оставшееся масло после обработки серным эфиром кристаллизуется. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси бензолнетролейпый эфир. Получают 7,35 г (34,3% от теоретического) 1,6-диметил-4- Ы-(о-толил) пиперазинил-Ы питозина с т. пл. 181 - 182°С.

Анализ, %:

найдеио С 68,50; П 7,89; N 18,47; вычислено для Ci7n240N4: С 68,00; Н 8,00; N 18,67.

УФ-спектр: }.макс (0,1 ЫПС1)-290 им.

ПК-спектр (взвесь в вазелииовом масле): 1635 см (); колебании в области 3100-3600 см () отсутствуют.

Формула изобретения

Способ получения NiN7-3aMeu;eHHbix цитозинов обш;ей формулы I

В4-К-Кз

if .. R xk /ko г N 1 В,

где R - низший алкил, со- (н-дибутилфосфоно)-бутил,

Ra и Кз-атом водорода, иизший алкил, R4 - низший алкил, феннл, причем Ra и R4 вместе с атомом азота могут образовывать пиперазиновый цикл, замещенный толилом, отличаюш,ийся тем, что безводную натриевую соль производного урацила общей формулы II

О

Г

I RI

где R4 и Ra имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательно взаимодействию с дифенилхлорфоофатом в апротонном растворителе при температуре кипения посс амином общей формуледиого, а затем лы 111

ан

R.

40 где Ra и R4 имеют вышеуказанные значения,

с носледующим выделением целевого продукта известным приемом.