Изобретение относится к способу лолучения новых производных пиперидина или их солей, который может найти применение в фармацевтической про,мышленности.
В органической х,имии широко известен способ получения аминов гидролизом их ацильных производных в кислой или щелочной среде 1.
Использование известного способа применительно ,к ацильным производным бензофуранилпиперидина позволило получить новые производные бензофуранилпиперидина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Согласно изобретению предлаГается способ получения производных пиперидина общей формулы I
Аш и-н
CHj-B
I
где Rs и R4 - .независимо друг от друга означают водород, низшую алкилгруппу, низщую адкоксигруппу, атом галогена до атомного .номера 35 и Кз означает диклоалкилгруппу с 5-8 ато.мами углерода, или Кз и R4 вместе означает триметилен, или тетраметиленостаток, или соответственно конденсированный с бензольным кольцом 1,3-бутадиен«леностаток;
А - этиленовая группа; В - метиленовая группа, или
А - метиленовая группа,
В - этиленовая группа,
пли пх солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
-АС
R,
R;
где Ас - ацилостаток полуэфира угольной кислоты, или ацилОСтаток карбоновой кислоты, или цианостаток;
R3, R4, А и В имеют указанное выще значение,
подвергают гидролизу в .кислой или щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
В соединениях общей формулы I предпочтительными являются следующие значения радикалов. Заместитель R3 представляет собой в качестве галогена фтор, бром, в частности хлор, в качестве низщей алкил- или нияшей алкоксигруппы - /группу с 1-7, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, обычно этил-, изопропйл-, трет.-бутил-, этокси-, пролОКСИ-, изопропо.кси-, бутокси-, или изобутоксигруппу, прежде всего метил- или метоксигрупиу.
В .качестве циклоалкилгрупяы с 5-8 атомами углерода Rs представляет собой ци«логептил- или циклооктилгруппу, предпочтительно циклопентнлгруппу прежде всего циклогексилгруппу.
В качестве атомов галогена или низшей алкил- или алко-ксигрупп R4 можно применять остатки, указаиные выше, в -качестве соответствующих заместителей Ra.
Метиленоксигруппа Кз и R4 находится предпочтительно в положении 5, б как и триметилен- и тетраметиленостатки, в то время как конденсирО(ванное бензольное ядро Rs и R4 может находиться в положении 5, 6 или 6, 7, но лучше -в положении 4, 5. Особое значение име. ют соединения общей .формулы I, которые содержат в качестве Rs водород, галоген до атомного номера 35, низшую ал.кил- или низшую алкоксигруппу, тряфтор-метилгруппу или ци.клоалкилгруппу с 5-8 атомами углерода, предпочтительно в положении 5; в качестве R-t водород ИЛИ низшую алкилгруппу, которая находится предпочтительно в положении 6, или в .качестве R3+R4 конденсированное, в положении 5, 6 бензольное кольцо или трнметилепостаток в положении 5, 6, в то время как А и В имеют указанное под общей формулой I значение. Особенно важными являются соединения с водородом, хлором, бромом, метил- или метоксигруппой в качестве Rs, предпочтительно в положении 5, водородом или прежде всего наряду с метилгруппой Ra, метилгрупиой в качестве R4, метиленгруппой в качестве А и этиленгруппой в качестве В.
Особенно важные соединения представляют собой 4-(2-бензофуранил)-пипериди.н; 4-(5,6диметил-2-бензофуранил)-пиперидин и 3-(2бензофуранил)-пиперидин и их соли, например гидрохлори.ды. В ИСХО.ДНЫХ веществах общей формулы II Ас может представлять собой ацилостаток любой карбоновой кислоты, низшую алканоилгруппу - ацетилгруппу или аренкарбонилгрушпу, например бензоилгруппу. Предпочтительны ацилгруппы, которые обеспечивают хорошую доступность соединений общей формулы II, содержащих эту группу и/или относительно легко отщепляются. Ввиду этого можяо применять в качестве ацнл.групп Ас ацнлгруппы сложных нолуэфнров угольной кислоты - низшие алкоксЕкарбонилгруппы, например метоксикарбонил-, этоксикарбонил- и т/ ег-бутоксикар.бонилгруппу, кроме того, феноксикарбонил- и бепзилоксикарбонилгруппу, в частности цианогруппу.
Гидролиз соединений общей новой формулы П согласно предлагаемому способу можно осуществлять в щелочной или кислой среде. Например, его осуществляют путем длительного нагревавия с гидроокисью щелочного металла, в частности с гидроокисью натрия или калия в гидроксилсодержащем растворителе в присутствии небольшого ко.личества воды при температурах в пределах от 80 до 200°С.
В качестве реакционной среды пригодными являются, например, этиленгликоль, или простой низший моноалкиловый эфир этиленгликоля, а при осуществлении гидролиза в закрытом сосуде также низший алкаиол, например метанол, этанол или бутанол. Кроме того, в частности, соединения обшей формулы II, где Ас представляет собой цианогруппу, т. е. ацилостаток циановой .кислоты, можно гидролизовать н путем нагревания с минеральной
кислотой в органическиводной или водной среде, например, путем кипячения в смеси 85%-ной фосфорной кислоты и л{уравьиной кислоты в течение нескольких часов, или путем нагревания в 48%-ной бромистоводороД
ной кислоте, или в смеси бромистоводородной кислоты iH уксусной кислоты примерно до 60-100, предпочтительно до 60-70°С, в течение .нескольких часов. Если Ас представляет собой 7рет.-буто.ксикарбонилостаток, то его
можно отщеплять в безводных условиях взаимодействием с кислотой, например трифторуксусной.
Исходные вещества можно получать в несколько стадий из соединений соответствующих бензофуранилпирлдинов. Исходят из соответствующего салицилальдегида, который сначала конденсируют с 4-пиколи.ном, 2-пиколином или подходящими диметилпиридина,ми в уксусном ангидриде в уксусный эфир соответственно замещенного (4-:пиридил)-винил -феиола. Путем присоединения бро-ма получают из этого соответствующие ,2-дибром-2- (4-пиридил) -этил -фенолы, которые циклизуют либо непосредственно при помощи
гидроокиси или алкоголята щелочного металла в спиртовом растворе в бензофуранилпнридины, либо сначала превращают с помощью ацетата натрия в уксусной кислоте в соответствующие о- 2-бром-2- (4-ннридил) -винил -фенолы, которые можно циклизовать аналогично.
Согласно другому способу, в соответствующем случае замещенный салициловый альдегид сперва превращают в его простой метиловый эфир. Его (Восстанавливают в соответствующий спирт, превращают через хлорид в замещенный (о-метоксифенил) -ацетонитрил, который конденсируют с этиловым эфиром изоникотиновой илп пиколиновой кислоты в
ацилированный {о-метоксифенил)-ацетонитрпл, последний циклизуют при действии концентрированной бромистоводородной кислоты в замещенный 4-(2-бензофуранил)-пиридин. В отдельных стадиях этой реакции можно нрименять и другие замещенные низшими алкильными группами сложные низшие алкиловые эфиры изоникотнновой кислоты, замещенные низшими алкильными групнами сложные низшие алкнловые эфиры никотиновой кислоты. В последнем случае получают незамещенный или замещенный 3-{2-бензофураннл)-пиридин.
Третий способ синтеза исходных соединений заключается в том, что салицилальдегад в присутствии акцептора «ислоты подвергают взаимодействию с 4-(галогенметил)-пиридином, в частности с 4-(хлорметил)-пиридином или 4-(бромметил)-пиридином и получающиеся простые эфиры циклизуют путем нагревания в присутствии .конденсирующего средства.
Полученные по предлагаемому способу соединения общей формулы I можно переводить обычным способом в их соли с неорганическими или органическими -кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы I в органическом растворителе приба.вляют кислоту. Предпочтительно выбирают для реакции органические растворители, в которых получаемая соль трудно растворяется, чтобы ее можно было выделять путем фильтроваиия. Растворители являются, например, этилацетат, метаиол, простой эфир, ацетон, метилзтилкетои, ацетон-эфир, ацетои-этаиол, метанол-эфир или этанол-эфир.
Для образования солей с соединениями общей формулы I можно применять, например, кислоты: хлористоводородную, бромистоводородиую, серную, фосфорную, метансульфо-, этансульфо-, 2-о.ксиэтансульфо-, уксусную, молочную, янтарную, фумарОВую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусиую, миндальную и эмбоковую.
Соединения общей формулы I получать в зависи.мости от выбора исходных веществ и способов в виде оптических антиподов или рацематов. Полученные смеси изомеров можно разделить известным способом на оба антипода, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.
Полученные рацематы можно разлагать известными способами, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или путем .взаимодействия с оптически активной кислотой, образующей с рацематом соли, и разделения полученных таким образом солей, например, на основе их разной растворимости на изомеры, из которых можно освобождать антиподы путем воздействия подходящих средств. Особенно применимые оптически активные кислоты представляют собой, например, D- и L-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинную кислоту, яблочную -кислоту, миндальную кислоту, камфарсульфо:кислоту или хинную кислоту. Преимущественно выделяют более активный из обоих антиподов.
Следующие примеры поясняют изобретение, но не огра.ничивают его объем. Температуры ириведены в градусах по Цельсию.
Пример 1. 15,0 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиперидина растворяют в 150 мл толуола и прибавляют 40,0 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор неремещинают в течение 15 час при кинении, причем Е лорвый час для бо.1ге быстрого удаления хлористого метила отгоняют незначительную часть толуола и потом следят за полной дефлегмацпей толуола. Охлаждают реакционную смесь до 20°С, фильтруют п остаток на фильтре промывают 800 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1л 10%-ного раствора метансульфоиовой кислоты в воде, 1 л ВОДЬ, 500 мл 2н. раствора гидроокиси натрия и 500 мл воды, сущат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся этиловый эфир 4- (5-хлор-2-бензофуран л)-1-пипер Д1:нкарбоновой кислоты используют дальше без очистки. Выход 78% от теор. 11,5 г этилового эфира 4-(5-хлор-2-бензофураиил) -i-пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в 75 мл этиленгликоля. После прибавления 50 мл 50%-иого водного раствора гидроокиси -калия нагревают полученный мутный раствор при сильном перемещивании в течение 15 час при 160°С. После этого охлаждают реакционный раствор до 20С и экстрагируют дважды по 500 мл этилацетата.
Органическую фазу промывают пять раз по I л Еоды, сушат сульфатом иатрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоиовой .кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфи)ом. После этого доводят рН водного раствооа до 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа. Раствор в хлороформе сушат сульфатом натрия, фильтруЮТ, упарпзают и получают 4-(5хлор-2-бензофураиил)-пиперидин. После перекристаллизации из гексана свободное основание плавится при 77-78°С. Гидрохлорид получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают пз этилацетата; т. пл. 252-254°С. Выход 66% от теории.
Аналогично из 17,7 г 1-ацетил-4-(5-бром-2бензофураипл)-пиперидина через этиловый эфир 4-(5-бром-2-бензооруранил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты получают 4-(5-бром-2беизофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид
с т. пл. . Выход 53% от теории на обе
стадии.
Исходные вещества можно по.тучать следуюндим образом.
А. 210 г 5-хлорсалицилового альдегида, 220 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 750 г карбоиата калия и 3,3 г йодида калия нагревают в 2 л диметилформамида при переме1;И1ванпи в течение 20 час при 80°С. После этого раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в .вакууме и остаток |астворяют 3 1 л хлороформа. Органическую
-Л-азу промывают дважды по 1 л 2 н. раствоPON: едкого иатра и потом 1 л воды, сушат с льсЬ.гто}. иатрия, фильтруют и упапивают. Остающийся 2- (4-пиридил)-метоксп -5-хлорбензальдегид используют далее без очистки.
Выход сырца 83% от теории.
Б. 272 г 2-(4-пиридил)-метокси -5-хлорбензальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота до 300°С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют иа 2 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первая фракция, элюированиая 5 л метиленхлорида, представляет собой 4- (5-хлор-2-беизофуранил) -ниридин. Соединение ;1лавится после перекристаллизации из этанола при 132-133°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате нолучают гидрохлорид, который иосле перекристаллизации из этилацетата имеет т. ил. 265С. Выход 68% от теории.
В. 142 г 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 450 мл метанола и перемешивают с 300 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. После этого раствор охлаждают до 0°С и вынавшие кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают дополнительно 500 мл изопропанола. После перекристаллизации из изоиропанола получают 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)пиридиниййодид; т. пл. 258-260°С. Выход 92% от теории.
Аналогичпо п. А получают из 269 г 5-бромсалицилового альдегида 2- (4-пиридил)-метокси -5-бромсалицилальдегид. Выход 82% от теории. Затем аналогично п. Б из 320 г этого сырого продукта получают 4-(5-бром-2-беизофуранил)-пиридин; т. пл. 156-158°С. Выход 56% от теории. Аналогично п. В из 168 г 4- (5-бром-2-бензофуранр1л) -пиридина получают 1 -метил-4- (5-бром-2-бензофуранил) -пиридиниййодид; т. пл. 266-270°С. Выход 91% от теории.
Г. К раствору 70 г 1-,метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 500 мл метанола прибавляют по каплям при перемешива|Нии и виешнем охлаждеиии раствор 70 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого метанол упаривают в вакууле, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды, употребляя по 500 мл хлороформа. Э,кстракт сушат сульфатом натрия, (рнльтруют и упаривают. 1-Метил-4-(5-хлор-2беизофуранил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают из гексана и получают продукт с т. пл. 108-118°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 266°С. Выход 76% от теории.
Аналогичным образом -получают из 78,2 г 1-мет:1Л-4-(5-бром-2 - бензофуранил)-пиридиниййслнда 1-метил - 4-(5-бром - 2 - бензофура1:ил)-1,,2,3,6-тетрагидропиридин с т. пл. 129°С. 5ы.ход 87% от теории.
Д. 112 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 2,3л метанола и гидрируют в присутствии II г
01КИСИ платины при температуре между 20- 30°С при нормальном давлении. После 9 час поглощено 9,87 л водорода, что точно соответствует поглощению теоретического количества водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольщом количестве хлороформа и хро.матографируют на 600 г окиси алюминия (активность П, нейтральная). Первая фракция, элюированпая 2 л хлороформа, представляет собой 1 -|Метил-4- (5-хлор-2-бензофуранил) -ниперидин. О.Н плавится после перекристаллизации из гексана при 107°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 260°С. Выход 99% от теории.
Аналогично из 132 г 1-метил-4-(5-брОМ-2бензофуранил)-1,2,3,6-тетра;гидропиридина иолучают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)пиперидин; т. пл. 272-275°С. Выход 94% от теории.
П р и .м е р 2. 12,0 г 1-метил-4-(нафто- 2,1 | -фуран-2-ил)-пииеридина растворяют в 150 мл толуола и прибавляют 40,0 г этилового эфира хлормуравьииой кислоты. Быстро выделяющийся хлористый метил. После этого кипятят раствор в течение 20 час с обратным
холодильииком, охлаждают, фильтруют, а остаток па фильтре промывают 500 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде, 500 ,мл воды, 500 мл 2 н.
раствора едкого натра и 500 .мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся этиловый эфир 4-(нафто- 2,1-6 фуран-2-ил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты плавится после перекристаллизации из пентана при 89-92°С. Выход 74% от теории.
7,8 г этилового эфира 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-1-пиперидинкарбоиовойкислоты
растворяют в 60 мл этиленгликоля. После прибавления 40 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси калия иолученный мутный раствор нагревают при интенсивном перемешивании в течеиие 15 час при 160°С. После этого охлаждают реакционную смесь до 20°С и экстрагируют по 500 мл этиладетата.
Органические фазы промывают пять раз, употребляя по I л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 400 мл 2 н. соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют толуолом. После этого водный раствор доводят до рП 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-пиперидин.
Гидрохлорид получают при действии хлористого водорода в этплацетате и перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 225°С. Выход 47% от теории. Исходные вещества можно получать следующим образом.
A.83,4 г 2-оксинафтальдегида, 79,3 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 300 г карбоната калия и 2,5 г йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час -при 100°С. После этого раствор фильтруют, а остаток на фильтре промывают дополиительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают дважды по 1 л 2н. раствором едкого натра и потом 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся 2- (4-пиридил) -метокси -1-нафтальдегид используют без дополнительной очистки.
Б. 93,0 г 2- (4-пиридил)-метокси -1-нафтальдегида нагревают iB течение 30 мин в атмосфере азота при 300°С. После охлаждения реакнионную смесь растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и хроматографируют на 2 -кг окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метиленхлорида, представляет собой 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этилацетата -при 137-139°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 295-300°С. Выход 57% на обе стадии.
B.51,0 г 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-пиридина растворяют в 750 мл метанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 20 час при 40-45°С. После этого раствор охлаждают до 0°С и выделившуюся соль отфильтровывают и промывают на фильтре 150 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-4-(нафто-{2,1Ы-фуран-2-ил)-пирндиниййодид плавится при 310-315°С (с разложением). Выход 81,5% от теории.
Г. К раствору 65,6 г 1-метил-4-(насЬто- 2,1й -фуран-2-ил)-пиридиниййодида в 900 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внетпнем охлаждении раствор 27,0 г натрийборгидрида в 110 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 30°С. После этого раствор перемепшвают еше в течение 15 час при комнатной температуре. Метавол упаривают в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученное таким образом масло растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 1 кг окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первые фракции, элюированные 2 л метнленхлорида содержат 1-метил-4(нафто-|2,1-&1-фуран-2-ил)-1,2,3,6 - тетрагидропипидин. Свободное основание, перекристаллизоваиное из гексана; т. пл. 120-122°С. При действии раствора ХЛОРИСТОГО водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 277°С. Выход 99% от теории.
Д. 26,0 г 1-метнл-4-(нафто- 2,1-& -фурац-2 л)-1,2,3,6-тетрагидроц11риди11а растворяют в 300 мл метанола и гндпппуют з рппсутствтш 3 г иалладия на угле (5% палладия) при температуре между 40 н 50°С и .лы;ол дпт-;лении. За 2 час поглощается 2.27 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат
упаривают в вакууме. Остаток представляет собой 1-метил-4-(нафто- 2.1-& -фупан-2-ил)пиперидин. Он плавится после перекристаллизации нз пентана при 83-85°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, которьтй плавится при 243°С. Выход 99 ,i от теории.
Пример 3. 43 г 1-метил-4-| 5,6-димстпл-2бензофуранил)-пиперидина растворяют в 800 мл толуола и прибавляют 80 г этилового
эфира хлормуравьипой кислоты. Раствор нагревают в течение 15 час при кипеши ц пепемешивании, причем в первый час для более быстрого зДаления выделяющегося ХЛОРИСТОГО метила отгоняют незначительную часть толуола и после этого следят за полной дефлегмацией толуола. После этого охлаждают раствор до 20°С, фильтруют и остаток на фильтре промывают 100 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды,
1000 мл 1%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде, 1000 мл воды, 500 тл 2н. водного раствора гидроокиси натрия и 500мл воды, сушат сульфатом патрия, фильтруют и упаривают. Остающийся этиловый эфир
4-(5,6-диметил-2 - бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты плавится после перекристаллизации из пентана при 96-97°С. Выход 72% от теории. 36,5 г этилового эфира 4-(5,6-диметил-2 - бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в 150 мл этилеиглнколя. Прибавляют 70 г твердой гидроокиси натрия и мутный раствор нагревают в течение 15 час при интенсивном перемешивании при 160°С. После этого реакционную
смесь охлаждают до 20°С и экстрагируют дважды по 500 мл этилацетата. Экстракт промывают пять раз по 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фпльтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого доводят водный раствор до рН 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа. Раствор хлороформа
сушат су.тьфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4-(5,6-диметил-2-бензофурил)-пиперидин. Гидрохлорид иолучают прц действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из метанола - этилацетата. он выпадает в виде гидрата; т. пл. 230-233°С. Выход 80% от теории.
Аналогично получают:
из 43 г 1-метил-4-(4.7-диметил-2-бензофуранил) -пиперидина этиловый эфир 4- (4,7-димеИ
тил-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой И ИЗ него 4-(4,7-диметил-2-бензофуррнил)-пиперидин и его гидрохлорид; т. пл. 266°С. Выход 47% от теории, на обе стадии.
Из 43 г 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина этиловый эфир 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-1 - пииеридинкарбонозой кислоты и из него 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пинеридин и его гидрохлорид; т. пл. 215-218°С. Выход 84% от теории на обе стадии.
Из 45 г 1-метил-4- 5,6-(триметил)-2-бензофуранил -пиперидина этиловый эфир ,6(триметилен)-2-бснзофуранил -1 - ниперидиикарбоновой кислоты и из него ,6-(тримет: ЛС31)-2-бензофуранил -пипередии и его гидрохлорид; т. пл. 229-230°С. Выход 34% от теории на обе стадии.
Исходные вещества 1можно получать следующим образом.
А. 58,5 г 4,5-диметилсалицилового альдегида, 54,0 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калия нагревают в 500 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час при 150-170°С. Реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают I л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированиая при помощи 28л метиленхлорида представляет собой 4- (5,6-диметил-2-бензофура.иил) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллизашш из гексана при 168-170°С. При действии раствора хлористого водорода в метилацетате цолучают гидрохлорцд, который после перекртгсталлизации из этилацетата имеет т. пл. 278-280°С. Выход 75% от теории.
Аналогично получают:
Из 58,5 г 3,6-диметилсалицилового альдегида 4-(4,7-днметил-2-бензофурапил)-пиридин: т. пл. 78-80°С; т. пл. гидрохлорида гидрата 266-269°С. Выход 92% от теории.
Из 58,5 г 3,5-диметилсалицилового альдегида 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридин; т. пл. 107-109°С; т. пл. гидрохлорида 285°С. Выход 91 % от теории.
Из 62.8 г 4,5-(триметилен)-салицилового альдегида 6-окси-5-индан.карбоксальдегида ,6-(триметилен) - 2-бензофуранил - пиридин; т. пл. 90-92°С. Выход 73% от теории.
Б. 79,0 г 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)пиридина растворяют в 750 мл этанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 20 час при 40-45°С. После этого охлаждают раствор до -20°С и выделившуюся соль отфильтровывают и промывают 150 мл изопоопанола. После перекристаллизаиии из изопропанола 1 -метил-4- (5,6-диметил-2-бепзог У анил)-пиридиниййодид плавится при 219- 221°С. Выход 77% от теории.
Аналогично получают:
12
Из 79,0 г 4-(4,7-диметил-2-|бензофуранил)пиридина получают 1-метил-4-(4,7-диметил-2бензофуранил)-пиридиниййодид; т. пл. 316- 320Т. Выход 91 % от теории.
5 Из 79,0 г 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)пирпдпна получают 1-метил-4-(5,7-диметил-2брнзофуранил)-пиридиниййодид; т. пл. 268- 270°С. Выход 79% от теории.
Из 83,4 г ,6-(триметилен)-2-бензофура0 нил -пиридина получают 1-метил-4- 5,6-(триметилен)-2 - бензофурапил -пиридиниййодид; т. пл. 94-197°С. Выход 72% от теории.
В. К раствору 99 г 1-метил-4-(5,6-диметил2-б изофуранил)-пиридиниййодида в 1500 мл 5 метанола прибавляют по каплям при перемешивании :i внешнем охлаждении раствор 45,0 г натрнйборгидрида в 190 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35°С. После этого перемешивают О раствор еще в течение 15 час при комнатной температуре. После этого метанол упаривают в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 750 мл хлороформа. Экстракт сущат сульфатом натрия, фильтруют и 5 упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из циклогексана, получают 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил) - 1,2, 3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 124-126°С.
При действии раствора хлористого водоро0 да в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из ацетона HvecT т. пл. 231-233°С. Выход 95% от теории.
Аналогично получают:
Из 99 г 1-метил-4-(4.7-диметил-2-бензофурао ;ч-;л) -ПИОИЛИНИЙЙОДИДа;
тил-2-беизофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропириЛ1н; т. пл. 69-71°С, гидрохлорид; т. пл. 281 - 283°С. Выход 73% от теории. Из 99 г 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофура0 иил)-ппридиййодида;
1-уетнл-4-(5,7 - диметил - 2-бензофуранил)1.2.3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 99-102°С; т. пл. гидрохлорида 250-252°С. Выход 73% от теории.
5 Из 102 г 1-метил-4- 5.6-(триметилен)-2-бензофурапил -пиридиниййодида 1-метил-4-(5,6(триметилен)-2-бензофуранил1 - 1,2,3,6-тетра идропиридин и его гидрохлорид. Выход 78% от теории.
0 Г. 139 г 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил) -1,2,3.6-тетрагидропиридина растворяютв 500 метанола и гидрируют в присутствии 14 г палладия на угле (5% палладия) при -температуре между 20 и 25°С и при нормаль5 iioM давлении. Через 8 час поглощено теоретическое количество 13 л водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остающийся сырой 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бен0 зофуранил)-пиперидин перекристаллизовыватот nq тти1 логексана и он плавится ПРИ 122- 14°С Изготовленный из раствооа основания ПРИ действии раствооа хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавится при
20с-207°С. Выход 98% от теории.
13
Аналогично получают из одинаковых количеств:
1-Метил-4-(4,7 - диметил-2 - бензофуранил)1,2.3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4-(4,7-диметил-2-беизофуранил) -пиридин, гидрохлорид которого плавится при 242°С. Выход 95% от теории.
1-Метил-4-(5,7 - диметил - 2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бснзофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 210-212°С. Выход 98% от теории. Аналогично гидрированием в присутствии 8 г катализатора в 800 мл метанола до поглощения 5 л водорода, получают та.кже из 56,0 г 1-мет 1л-4- 5,6-(триметилен)-2-бензофураНил -1,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4 5,6-(триметилен)-2-бензофуранил - пиперидин и его гидрохлорид. Выход 91% от теории.
Пример 4. 11,2 г 1-метил-3-(2-бензофуранил)-пиперидина растворяют в 100 мл толуола и прибавляют 22,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор нагревают в течение 15 час при перемешивании до кипения, причем в первый час для более быстрого удаления выделяющегося хлористого метила отгоняют незначительную часть толуола и после этого следят за полной дефлегмацией толуола. После этого охлаждают раствор до 70°С, фильтруют и остатоК на фильтре промывают 500 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л 10%-кого водного раствора метансульфоновой кислоты, 1 л воды, 500 мл 2н. раствора едкого натра и 500 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остающийся этиловый эфир 3-(2-бензофуранил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты используют без дополнительной очистки. 12,2 г этилового эфира 3-(2-бензофуранил)-1ииперидинкарбоновой кислоты растворяют в 150 мл этиленгликоля. После прибавления 50 г твердой гидроокиси натрия полученный мутный раствор нагревают при интенсивном перемещивании в течение 15 час при 160°С. После этого охлаждают реакционную смесь до 20°С и экстрагируют дважды по 500 мл толуола. Органические фазы промывают пять раз по 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упа-ривают. Остаток растворяют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого доводят водный раствор до рН 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натпа и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сущат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упаривания перегоняют в высоком вакууме 3-(2бензофуранил)-пиперидин перегоняется ниже 0,2 торр при 160-166°С. Из основания получают гидрохлорид при действии раствора хлористого водорода в этилапетате, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 216-218°С. Выход 38% от теории на обе стадии.
Исходное вещество можно получить следующим образом.
14
A.40 г 3-(2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 300 мл метанола и перемещивают с 100 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. После этого охлаждают раствор
от О до -5°С и выделившуюся соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 300 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-3-(2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 222°С.
Выход 79% от теории.
Б. К раствору 56,0 г 1-метил-3-(2-бензофуранил)-пиридинпййодида в 600 мл метанола прибавляют по каплям при перемещивании и внешцем охлаждении раствор 50 г натрий боргидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы реа.кционная температура не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 15 час и еще раз прибавляют раствор 50 г натрийборгидрпда в 100 мл воды с такой
скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35°С. После этого упаривают метанол в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 300 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-3-(2бензофура.нил) -1,2,5,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и он плавится при 63°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате
получают гидрохлорид, который плавится после пере.коисталлизанип из этилацетата при 244-246°С. Выход 76% от теории.
B.20,2 г 1-метцл-3-(2-бецзофуранил)-1,2,5,6тетрагидропиридина растворяют в 300 мл метанола и гидрипуют в присутствии 6 г палладия на угле (5% палладия) при температуре 40 и 50°С и нормальном давлении. После 44 час поглощено 2,1 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу
водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток от упаривания подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 108-110°С
и 0.09 торр фракция представляет собой 1-метил-3-(2-бензофуранил)-пиперидин. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидоохлорид с т. пл. 193- 195°С. Выход 87% от теории.
П р и At е р 5. Аналогично примеру 1 получают:
Из 14,6 г 1-метмл-4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиперидина через этиловый эфир 4-(5метокси-2-бензофуранил)-1 - пиперидинкарбоновой кислоты дистиллируемый при 120-
128°С при 0,10торг.
4-(5-Метокси-2-бензофуранил) - пиперидипи его гидрохлорид; т. пл. 220-222°С (из ацетона). Выход 46% от теории на обе стадии.
Из 16,4 г 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиперидина через этиловый эфир
4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты 4-(5,6-диметокси-2бензофуранил)-пиперидин; т. пл. 95-98°С и
его гндрохлорид т. пл. 227-229°С. Выход 43% от теории на обе стадии.
Исходные вещества получают следующим образом:
A.65,6 г 5-метоксисали:ЦилОВиго альдегида, 74 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорнда, 280 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида в течение 20 час при 100°С. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают
в вакузме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Оргалическую фазу промывают 500мл 2 п. раствора едкого натра и I л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся 4- (5-метокси-2-бензофуранил) пиридин платится после перекристаллизации из этилацетата при 123°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 228°С. Выход 91 % от теории.
Б. 127,5 г 4,5-диметоксисалицилового альдегида, 116 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 420 г карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1000 мл диметилформамида в течение 15 час при 90-95°С. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают л хлороформа. Объединенные фильтрать упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 500 мл 2 и. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от запаривания представляет собой смесь 4-(5,6-диметокси-2бензофуранил)- пиридина и 2- (4-циридил)метокси -4,5-диметоксибензальдегида и его используют дальше без дополнительной очиСТКИ.
B.Получаемз ю по п. Б смесь нагревают в течение 4 мин при 250°С в атмосфере азота. После охлаждения растворяют остаток в неболыгюм количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная при помощи 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из эфира при 129-133°С. При действии раствора хлористого водорода в этилапетате получают гидрохлорид; т. пл. 24 -242°С. Выход 54% от теории на обе стадии.
Г. 29,4 г 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 250 мл .метанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. После этого охлаждают раствор до 20°С, перемешивают с активированным углем, и фильтруют через очип1енную диатомовую землю. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток от упаривания перекристаллизовывают из изопропанола. Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 210- 212°С. Выход 94% от теории..
Аналогично получают:
Из 33,3 г 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)пиридина 1-метил-4- (5,6-димето Кси-2-бензофуранил)-пиридиниййолид; т. пл. 268-270°С. Выход 95% от теории.
Д. К раствору 44,3 г 1-метил-4-(5-метокси2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 350 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 40 г натрийборгидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы температура .реакции не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого упаривают метанол в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и унаривают. Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин пеоекристаллизовывают из циклогексана; т. пл. 99-101°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 238°С. Выход 94% от теории.
Аналогично получают:
Из 47,9 г 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиридиниййодида 1 -метил-4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридин; т. пл. 139-141°С и его гидрохлорид с т. пл. 234-236°С. Выход 61 % от теории.
Е. 22,0 г 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 220 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г палладия на угле (5% палладия) при температуре 40-50°С и нормальном давлении. Через 11 час гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа, его хроматографируют на 400 г окиси алюмилия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная 2 л хлороформа, представляет собой 1 -метил-4- (5-метокси-2-бензофуранил) пиперидин. Он плавится после перекристаллизации из гексана при 68°С.
При действии .раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 282-284°С. Выход 88% от теории.
Аналогично получают гидрированием 24,7 г 1-метил-4-(5,6 - диметокси - 2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиперидин: т. пл. 73-75°С и гидрохлорид с т. пл. 228-23ГС. Выход 99% от теории.
Пример 6. Аналогично примеру 1 получают:
Из 13,6 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидина через этиловый эфир 4-(5метил-2-бензофуранил) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты 4-(5-метил-2-бензофуранил)пиперидин с т. пл. 51-53°С (из пентана) и его гидрохлорид; т. пл. 158-16ГС. Выход 52 % от теории на обе стадии. Из 13,6 г 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперидина через этиловый эфир 4-(6метил-2-бензофуранил) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты 4-(6-метил-2-бензофуранил)пиперидин; т. пл. 123-125°С и его гидрохлорид с т. пл. 220-221°С. Выход 54% от теории на обе стадии. Из 12,8 г 1-метил-4-{2-бензофуранил)-пиперидина через этилоБый эфир 4-(2-бензофуранил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты 4-(2бeнзoфypaиилJ-пиперидин (т. кии. 122-129°С при 0,10 торр) и его гидрохлорид с т. пл. 228-230°С. Выход 59% от теории на обе стадии. Исходные вещества получают следующим образом. A.173,8 г 5-метилсалицилальдегида, 210 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 620 г карбоната калия и 7 г йодида калия нагревают в 1000 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час при 80-ЭО С. После этого реакционный раствор фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с 500 мл диметилформамида и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающееся масло представляет собой смесь 2- {4-пиридил)-метокси -5-метилбензальдегида и 4-(5-метил-2бензофуранил)-пиридина. Его перегоняют в высоком вакууме. Перегоняющуюся при 170- 190°С и 0,1 торр фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3кг окиси алюминия (активность П, нейтральная). Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-метил-2бензофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из пентана при 160-162°С. Выход 42% от теории. Аналогично применяя то же самое количество 4-метилсалицилового альдегида, получают 4- (6-метил-2-бензофуранил) -пиридин. Б. 146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 750 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 3 л диметилфор,мамида при перемешивании в течение 15 час при 80-90°С. Раствор фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 2 н. раствора гидроокиси натрия и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся о-(4-пиридил)метокси -бензальдегид используют дальше без дополнительной очистки. Выход 91% от теории. B.290 г о (4-пиридил)-метокси -бепзальдеГг1да нагревают в течение 30 ми« при 300°С в атмосфере азота. После охлаждения растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют над 3 кг окиси алюмипия (активность II, нейтральная). Первая 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(2-бензофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этанола при 132-133°С. Выход 63% от теории. Г. 80 г 4-(5-,метил-2-бензофуранил)-пиридина растворяют Б 150 мл метанола и перемешивают с 150 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. Раствор охлаждают до 0°С и выделившуюся соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 500 мл этанола. После перекристаллизации из метанола 1-метил-4-(5-метил - 2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 198-200°С. Выход 92% от теории. Д. К раствору 125 г 1-метил-4-(5-метил-2бензофуранил)-пнридиниййодида в 750 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 60 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют п упаривают. Полученный 1-мстил-4-(5-метпл-2-бензофуранпл)-1,2,3,6-тетрагидропирид11н перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и он плавится при 102°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 243°С. Выход 61 % от теории. Е. Аналогично Г получают из: 80 г 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридина 1-метил - 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пирпднниййодид. Из 125 г этого вещества аналогично Д 1-метил-4 - (6-метил-2-бeнзoфypaнил)-l,2,3,6тeтpaгидpoпиpидин и его гидрохлорид с т. пл. 264°С. Выход 77% от теории на обе стадии. Ж. Аналогично Г получают из: 74 г 4-(2-бепзофуранил)-пиридина 1-метил4- (2-бензофуранил) -пиридинпййодид. Из 120 г этого вещества аналогично Д 1-метил-4-(2 - бензофуранил) - 1,2,3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 74-76°С п его гидрохлорид с т. пл. 234-236°С. Выход 82% от теории на обе стадии. 3. Аналогично примеру 5 В гидрированием 21,6 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 187°С, выход 81% от теоретического, гидрированием 21,6 г 1-метил-4(6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридина получают 1-метнл-4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 222°С. Выход 86% от теоретического, и гидрированием 20,2 г 1-метил-4-(2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридипа получают 1-метил-4-(2-бензофуранил)-пиперидин; т. пл.
19
перекристаллизованной из диизопропило:вого эфира пробы вещества 72-73°С и его гидрохлорид с т. пл. 272--273°С. Выход 84% от теоретического.
Пример 7. К раствору 12,9 г 1-метил-4(2- бензофуранил)-пиперидина в 120 мл абсолютного толуола при 20°С прибавляют раствор 18,5 г свежеперегнанного ацетилбромида В 50 мл абсолютного толуола и смесь кипятят в течение 15 час с обратным холодильником, причем первые два часа для более быстрого удаления выделяющегося бромистого метила пропускают азот. После охлаждения реакционный раствор фильтруют, остаток на фильтре промывают толуолом и фильтрат экстрагируют дважды но 200 мл 2 н. соляной кислотой. Толуольный раствор промывают водой, 2 и. раствором едкого натра и опять водей, сущат сульфатом натрия, фильтруют и унаривают в вакууме. Остающийся 1-ацетил4-(2-бензофураннл)-пиперидин объединяют с полученным при первой фильтрации осадка на фильтре и потом применяют без дополнительной очистки. Выход 4,3 г сырого продукта (примерно 35% от теории). Перекристаллизованная из пентана проба вещества плавится при 95-97°С. Полученную выше солянокисслую -водную фазу прибавлением концентрированного водного аммиака доводят до щелочной реа-кции, экстрагируют эфиром. Эфирный экстра.кт промывают водой, сущат сульфатом натрия и упариванием выделяют непрореагировавщий 1-метил-4-(2-бензофуранил)-пиперидин, который опять .можно применять в качестве исходного вещест1за для -выщеуказанной реакции.
Полученный выще 1-ацетил-4-(бензофуранил)-пиперидин (4,2 г) растворяют в 50 мл этиленгликоля, прибавляют 20 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси калия и смесь нагревают в течение 15 час при 160°С при сильном перемещивании.
Реакциониую смесь охлаждают до 20°С и после прибавления 30 мл воды экстрагируют дважды по 200 мл этилацетата. Экстракт промывают трижды по 500 мл воды, сущат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 100 мл 10%-ного раствора метансульфоновой .кислоты в воде. Кислый раствор промывают эфиром, доводят до рН 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 300 мл хлороформа. Экстракт сущат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме и получают 4-(2-бензофуранил)пиперидин с т. кип. 122-129°С при 0,10 торр. Выход 57% от теоретического в расчете на ацетильное цроизводное. При действии раствора хлористого водорода iB этилацетате получают гидрохлорид; т. нл. 228-230°С.
Пример 8. К раствору 10,75 г 1-метил-4(2-бензофура:Нил)-пиперидина в 100 мл абсолютного толуола нрибавляют но каплям в течение 30 мин раствор 6,4 г бромциана в 60мл абсолютного толуола при перемешивании. Ре20
акциоиную смесь кипятят 1 час с обратным холодильником. После охлаждения до 20°С ее промывают один раз водой и трижды 2 н. соляной кислотой, сущат сульфатом натрия и упаривают в ва.кууме, причем остается 1-циано-4- (2-бензофуранил) -пиперидин. Весь вьпиеуказанный сырец нагревают в GO мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 4 час при 65°С при леремещивании. После
охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл смеси льда-воды i; экстрагируют двал ды по 200 мл эфира. Потом доводят кислую водную фазу до рН 12 при помощи 30%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 250 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают водой, сущат сульфатом натрия и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 4-(2-бензофуранил)-пиперидин с т. кип. 122-129°С/0,10 торр. Выход 62% от
теоретического на обе стадии.
Пример 9. Аналогично примеру 1 из 17,7 г 1-метил-4-(5 - ци,клогексил-2 - бензофуранил)пиперидина через этиловый эфир 4-(5-циклогексил-2-бензофуранил) - Ьииперидиикарбоновой кислоты получают 4-(5-циклогексил-2-бензофураиил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. нл. 223°С. Выход 41% от теоретического на обе стадии.
Исходное .вещество получают следующим образом.
А. К раствору 60 г 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиперидина в 300 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям в течение
30 мин нри температуре от 5°С 480 мл 1,35 н. раствора н-бутиллития в абс. диэтиловом эфире. Во время прибавления температуры реакции внещним охлаждением от -5 и 0°С. После этого иеремещивают раствор еще в течение 90 мин при 5-10°С. Потом прибавляют но каплям в течение 30 мни раствор 85 мл циклогексанона в 100 м.л абс. диэтилового эфира, при этом реакционную температуру поддерживают внещним охлаждением от О до
5°С. Реакционный раствор перемещивают после этого в течение 15 час при комнатной температуре и лотом при перемешивании выливают его на 300 мл льда. Водную фазу экстрагируют трижды но 500 мл этилацетата.
Объединенные органические экстракты сущат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. После этого доводят водный раствор до рН 12
прибавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют 000 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 1-метил-4- 5-(1оксици.клогексил)-2 - бензофуранил - пиперидин. После перекристаллизации из циклогексана свободное основание плавится при 155- 157°С. Гидрохлорид получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из ацетона, после
чего он плавится при 226-229°С. Б. 20 г 1-метил-4- 5-(1-оксициклогексил)-2бензофуранил -пиперидина кипятят в 60 мл ледяной уксусной -кислоты и 15 мл соляной кислоты в течение 48 час с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 1000 мл хлороформа и промывают 2 н. раствором едкого натра. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и хроматографируют на 700 г окиси алю.миния (активность II, нейтральная). Первые фракции, элюированные 3000 мл хлороформа, дают после упаривания 1-метил-4- 5-(1-циклогексенил)-2-бензофуранил -пиперидин. Соединение после перекристаллизации из гексаиа плавится при 81-85°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 227-229-С. В. 2,0 г 1-метил-4- 5-(1-циклогексенил)-2бензофуранил -пиперидина растворяют в 30мл метанола н гидрируют в присутствии 0,2 г палладия на угле (5% палладия) при температуре 20-25 С и нор:мальном давлении. Через 3 час прекращают гидрирование после достижения 100%-ного поглош.ения водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остающийся 1-метил-4(5-ци.клогексил-2 - бензофуранил) - пиперидин после перекристаллизации из гексана плавится при 89-90°С. При действии раствора хлористого водорода Б этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 238-240°С. Пример 10. 9,35 г (0,04 моль) 1-метил-4(5-фтор-2-бензофуранил) -пиперидина растворяют в 170 мл толуола. Медленно прибавляют по каплям 20,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в сильном токе азота для более быстрого удаления выделяющегося хлористого метила. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при 60°С, охлаждают, фильтруют и осадок на фильтре промывают 241 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 250 1Л воды, 250 мл раствора метансульфоновой кислоты в воде, 251 мл воды, 251 мл 2 н. раствора едкого натра и 500 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся этиловый эфир 4-(5фтор-2-бензофуранил)- - пиперидинкарбоновой кислоты иредставляет собой масло, чистое по тонкослойной хроматографии, которое можно использовать без дальнейшей очистки. 5,9 г (примерно 0,02 моль) этилового эфира 4-(5-фтор-2-бензофуранил) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в 65 мл этиленгликоля. После прибавления 19,4 г 86%-ной гидроокиси калия нагревают полученный мутный раствор при сильном перемешивании в течение 18 час при 160°С. Реакционный раствор охлаждают до 100°С, разбавляют 65 мл толуола и охлаждают до . Органические фазы экстрагируют дважды по 1 л воды, четыре раза по 200 мл 10%-ного раствора метансульфопОВой кислоты в воде. После этого 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 метансульфоновокислый раствор доводят до рН 12 прибавлением 30%-ного раствора едкого натра и э.кстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфато.м натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4-(5-фтор-2-бензофуранил)-пиперпдин. Основание подвергают молекулярной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 190-200°С и 0,05 торр фракция представляет собой 4-(5-фтор-2-бензофуранил)-пиперпдин. Гидрохлорид -получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из этилацетата, после чего он плавится при 235-237 0. Выход 44% от теоретического на обе стадии. Аналогично получают: Из 13,0 г 1-метил-4-(5-метокси-7-бром-2-бензофуранил) -пиперидина, 4- (5-метокси-7-бром2-бензофуранил)-пиперидин и из него гидрохлорид с т. пл. 223°С. Выход 39% от теоретического на обе стадии. Исходные веш ества можно получать следующим образом. А. 16,8 г (0,12 моль) 5-фторсалицилового альдегида, 27,8 г (0,17 моль) 4-(хлорметил)пиридингпдрохлорида, 105 г карбоната калия к 3,0 г йодида .калия в 160 мл ди.метилформамида нагревают при 150°С при перемещиваНИИ под азотом в течение 20 час. После этого реакционную смесь охлаждают до 120°С и фильтруют при этой температуре. Остаток -на фильтре нагревают до 100°С с 200 мл диметилформамида и дополнительно промывают диметилформамидом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, остаток освобождают от летучих веществ нагреванием в течение 2 час в высоко.м вакууме при 80°С. Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 800 г окиси алюминия (активности II, нейтральной). Первая фракция, элюированная при помощи 2 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5фтор-2-бензофураннл)-пиридин, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 100-102°С. Аналогично из 27,7 г З-бром-5-метоксисалицилового альдегида получают 4-(5-метокси-7бром-2 - бензофуранил)-пиперидин, гидрохлорид имеет т. пл. 243°С. Б. 18,5 г (0,087 моль) 4-(5-фтор-2-бензофуранил)-Пиперидина растворяют в 170 мл метанола и перемешивают в 57 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. Раствор охлаждают до -10°С и выделившуюся соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 100 мл холодного изопропанола. Полученный та,кнм образом 1-метил-4-(5фтор-2-бензофуранил) -пириднниййодид можно непосредственно перерабатывать дальше без дополнительной очистки. Аналогично получают: Из 26,5 г 4-(5-метокси-7-бром-2-бензофуранил) -пиридина 1 -метил-4- (5-меток-си-7-бром-2бензофуранил) -пиридиниййодид.
23
В. К раствору 24,8 г (0,07 моль) 1-метил-4(5-фтор-2-бензофуранил) -пиридиниййодида в 200 мл метанола прибавляют по каплям при пер:емешивании и внешнем охлаждении раствор 23,2 г иатрийборгидрида в 60 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого упаривают метанол в вакууме, остаюш,уюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают молекулярной перегонке в 1высоком вакууме. Фракция с т. кип. 170°С и 0,1 торр представляет собой 1-метил - 4-(5-фтор-2-бензофуранил) - 1,2,3,6тетрагидропиридин, который после перекристаллизации из гексана плавится при 117- 119°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из метилэтил-кетона имеет т. пл. 252°С.
Аналогично из 31,2 г 1-метил-4-(5-метокси7-бром-2-бензофурапил)-пиридиниййодида получают 1-метил-4- (5-метокси-7-бром-2-бензофуранил)-1,2,3.,6-тетрагидропиридин и его гидрохлорид с т, пд. 257°С.
Т. „13,. (0,06. моль) 1-метил-4-(5-фтор-2бензофуранил},.- 1,2,3,6 - тетрагидропиридина растворяют в 250 мл метанола и гидрируют в присутстцйи 0,7 г палладия на угле (5% палладия) при температуре между 15 и 20°С и при нормальном давлении. После 17 час поглош;ено 1,367 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подвергают молекулярной перегонке в высоком вакууме. Фракция с т. кип. 150°С и 0,1 торр представляет собой 1-метил-4-(5фтор-2-бензофуранил)-пиперидин, который после перекристаллизации из пентана плавится при 75-76°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилметилкетона при 228°С.
Аналогично из 16,9 г 1-метил-4-(5-метокси7-бром-2-бензофурапил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(5-метокси-7-бром24
2-бензофурапил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 229°С.
Формула изобретения
Способ получения производных пиперидина общей формулы I
М-Н
где Ra и R4 - .независимо друг от друга означают водород, низшую алкилгруппу, низшую алко.ксигруппу, атомы галогена до атомного номера 35 и Нз означает циклоалкилгруппу, с 5-8 атомами углерода или Кз и R4 вместе означают триметилен- или тетраметиленостаток или соответственно конденсированный с бензольным кольцом 1,3-бутадиециленостаток;
А - этиленовая группа, а В - метиленовая группа, или А - метилеиовая группа, а В - этиленовая группа,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И
А.
l
СН
.C
сн,-в
I
где Ас - адилостаток нолуэфира угольной кислоты или ацилостаток карбоновой кислоты пли цианоостаток;
Rs, R4, А и В имеют указанные выше значения,
подвергают гидролизу в .кислой или щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., «Химия, 1968, с. 321.
