(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4а-АРИЛ-г4ИС-ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ
Изобретение относится к способу получения новых 4а-арил-г4ас-декагид роизохинолинов, обладающих ценнъвли фармакологическими свойствами. Известно соединение ряда декагид роизохинолинов Ы-метил-4а-фенил-глга -декагидроизохинолин, обладающее ан ЛОГИЧНЬМИ СВОЙСТВс1МИ 1. Цель изобретения - синтез соедииений, обладающих фармакологическими свойствами. Это достигается предлагаемьвл спо собом получения соединений формулы ТТ NR Н гае Rf - водород, алкил , -СН где У - алкенил С,-С или алкинил где m - 1 или 2 X - а - 0,1, -(CHj) ; или циклоалкнлметил структурной формулы -CHjCH r(CH2)nr где п - 2-5; И СН, OCHj ЗР-К®,где R - водород, фтор, мЪтокси-, оксигруппа; R° - водород или метоксигруппа при условии, что если R - фтор или оксигруппа, то R Н и только один из Н H.R может быть водородом, заключающийся в том, что цис-соединение формулы тт ЧЖ/каio е R , R и Аг имеют вышеуказанные ачения, подвергают восстановлению помощью литийалюминийгидрида, в еде тетрагидрофурана при кипячении, последующим выделением целевого одукта. Пример 1. Ы-метил-4а-фенилш декагидроизохинолин. д. 2-циано-З-фенил-З-карбэтокситилциклогексен, 90 г (0,346 моля) 2-карбэтоксиметил-2-фенилциклогексанона 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого калия в течение ночи перемешивают при . Затем добавляют 15 капель концентрированной серной кислоты и упаривают избыточный цианистый водород . Цианогидрин растворяют в просто эфире, промывают холодным раствором 10%-ной серной кислоты, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Полученное масло растворяют в 500 мл пиридина, добавляя100 мл оксизслори Aa j dcfopa, Реакционную сглесь 5 ч размешивают в атмосфере азота с обратным холодильником, выдерживают йочь при 25°С. Зате.м осторожно выливают ,в смесь 2 л ледяной вояьО-я и 400 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагир5тот простым эфиром. Эфирный экстракт; промывают раз-™ Ьавленной соляной кислотой, водой и Ьасоолом, высушивают сульфатом на ;трия и упаривают. Полученное масло 45 г-.бледно-желперегоняют, получая той жидкости, т,кип, .Хр,20 мм рт.ст,) Б. 4а фенил-1Уз-яикето-1,2,3,4,4а 5,6,7-октагидроизояинолин, ; 50 г вьняеполученного продукта растворяют в минимальном количестве абс, этанола, добавляют к 2,5 л абс Этанола, предварительно насыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота 48 ч. Затем ох лаждают и концентрируют до 300 мл на ротационном испарителе. После охлаж дения выпадает .белый кристаллически твердый продукт, который фильтруют, промывают холодны - этанолом и высушивают, получают 25. г .(56%) 4а-фени -1,3-дикето-1., 2, 3, 4, 4а, 5, 6,7-октаги роизохинолина, т.пл., 241-243 С, С 74,67; Н у25; Найдено, %1 5,65 Вычислено, % С 74,-65; Н 6,26; N 5,81. ..В.. Ы-метилг-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5.,6,7-октагидроизохинол 7,20 г (29f9 ммоля) выше получен ного продукта в 50 мл сухого димети формамида добавляют к 1,58 г 55,5%-но взвеси гидрида натрия в минера ном масле (36,5 ммоля); реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота при 70с. По прекращении выделения водорода, реакционную смесь охлажда ют до 25 С, по каплям добавляют рас вор метилйодида (8,52 г 60 ммолей) 20 мл диметилформамида. Затем смесь 2 ч нагревают до 90-100°С,- снова ох лаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Эфир упаривают, остаток перекристаллизо.вывают из этанола, получая 6,56 г (86%) Ы-метил-4а-фенил-1, З-дикета. 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина. Найдено, %; С 75,22; Н 6,71; N 5,71 с-,е«п°2 Вычислено, %: С 75,27; Н 6,71; N 5,49 . Применяя тот же способ, но используя вместо метилйодида циклогексилетилбромид, получают циклогексилметил-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4,4а, 5, 6,7-октагидроизохинолин. Подобньви образом, заменяя метилйодид циклопропилметилбромидом и циклобутилметилбромидом, получают N-циклопропил-. етил-4а-фенил-1,З-дикето-1,2,3,4,4а, 5,6,7-октагидроизохинолин и N-цикло9утилметил-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3, 4,4а, 5,6,7-гоктагидроизохинолин, соответственно, Г, Ы-метил-4а-фенил-1,3-дикето«транс-декагидроизохинолин2,0 г (7,85 ммоля) выше полученного продукта/ 175 мл абс, этанола и 300 мг 5%--ного палладия на угле взбалтывают 24 ч под давлением 16 кг/ /м , Катализатор удаляют фильтрацией, растворитель упаривают из фильтрата. Перекристаллизацией остатка йэ этанола получают 1, г (90%) N-метил-4а-фенил-1,З-дикето-транс-декагидро-. изохинолина, т.пл, 151--153 С, Вычислено, %: С 74,66; Н 7,44; N 5,44 . Найдено, %: С 74,74; Н 7,66; N 5,33.. Восстановлением К-гидрокарбил-4а-фенил-1,З-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолинов получают N-цик л6:гексилметил-4а-фенил-1,3-дакето-т/эан -декагидроизохинолин, N-циклопропилметил-4а-фенил-1,3-дикето-Ттадн -декагидроизохинолин, соответственно, Д. Н-метил-4а-фенил-1,3-дикето-г4Тг :-декагилроизохинолин . 2 г Ы-метил-4а-фенил-1,3-дикето-Г/7а/(-декагидроизохинолина в 1.00 мл метанола обрабатывают метоксидом натрия (400 мг) смесь затем нагревают 30 мин, Выс обратным холодильником держивают ночь при , в.ыливают в раствор 1 и.соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирные.V экстракты подряд промывают водой и рассолом, затем высушивают сульфатом магния а простой эфир упаривают, получая 1,9 г масла, ЯМР-спектр в CDClj мультиплет при 145-205 ц/мин (ЗШ , синглет при 177 ц/мин (ЗН) , С1 нгйёт при 434 ц/мин (5Н) , метиленовая огибающая 70-140 ц/мин (8Н), 1,9 г К-метил-4а-фенил-1,3-дикето-г г с -декагидроизохинолина в 75 мл безводного тетрагидрофурана обрабатьшают 2,0 г литийалюминийгидрида- и в течение ночи нагревают с обратньин холодильником. Реакционную смесь реэ ко охлаждают путем добавления (сраз .же) 2,0 мл воды, 2,0 мл 15%-ной гид роокиси натрия и еще 6,0 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают простым эфиро Соединенные фильтраты упаривают, по лучая 1,6 г масла, которое перегоня ют с утгариванием2д{т . кип . /0,05 мм рт.ст., П J) 1,5514) и опр деляют как М-метил-4а-фенил-г4КС-декагидроизохинолин. Найдено, %: С 83,74; Н 10,11; N 6,07 Вычислено, %: С 83,77; Н 10,10; N 6,11 . Пример 2. Ы-метил-4а-{ м-метоксифенил) -14 1 -декагидроизохино лин. Раствор 3,8 г (1,3 ммоля) N-метил -4а- ( М-метоксифенил) -1,3-дикето-г4г -декагидроизохинодина в 50 мл сухог тетрагидрофурана по каплям добавляю в размешиваемую взвесь 3,8 г литийалюминийгидрида в 25 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакцион ную смесь нагревают с обратным холо дильником в течение ночи, охлаждают избыток гидрида разлагают путем добавления по каплям 3,8 мл воды 3,8 мл 3 н.гидроокиси натрия и 11,4 мл воды. Образовавшиеся белые соли отфильтровывают и промывают про стым эфиром. Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают. получая 2,5 г непрозрачного масла. Его перегоняют при 50 /0,3 мм рт.ст Продукт выделяют в виде бесцветного вязкого масла, представляющего собой Ы-метил-4а-(м-метоксифенил)-1 ш;-декагидроизохинолин выход 2,38 Масс-спектр . Вычисленный 259, 1935; Найденный 259, 1936. Пример 3. N-(4-фенил-п-бу тил) -4а- (гп-меток си фенил) -Z4t(; -декагидрой эохинолин 0,8 г N-(4-фенил-п-бутил)-4а-(т -матоксифенил) -1, 3-дикето-г4«с-декагидроизохинолин в безводном тетрагидрофуране обрабатывают 0,8 г литий алюминийгидрида и греют при температуре кипения 16 час. Реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 2Б, получают 0,7 г непрозрачного масла, которое, перегоняют упари ванием, т.кип. 80-90 С. Масло представляет собой N-(4-фенил-п-бутил)-4а- ( m-метоксифенил) -Ь г -декагидроизохинолин. Пример 4. Ы-фенэтил-4а-фенил-г г -декагидроизохинолин. А. Ы-фенэтил-4а-фенил-1,3-дикето-14Ь| ДекагидроизохинолинРаствор 2,0 г (8,22 ммоля) 4а-фенил-1,3-дикето-тронС-декагидроизохинолина в 35 мл сухого диметилформамида добавляют по каплям к 375 мг взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 15 мл диметилфог.шами да при 70 С. Реакционную смесь нагревают до 70с до прекращения сбра-зования водорода. Охлаждают до 10( и добавляют раствор 1,52 г (8,22 ммоля) фенэтилового бромида в 20 мл ди метилформамида. Смесь перемешивают в течение суток при , выливают в воду и экстрагируют эфиром. Получаемый из эфирных экстрактов сырой продукт хроматографируют на 100 г флоризила и элюируют 4% смеси ацетона с ексаном с получением 1,8 г (63,5%) прозрачного масла. Б, ы-фенэтил-4а-фенил-г кг-декагидроизохинолин1,8 г (5,19 моля) продукта из части А в 50 мл высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают 2,0 г литийалюминИйгидрида в атмосфере азота, смесь перемешивают и кипятят 24 ч. Охлаждают, затем обрабатывают 2,0 мл воды, 2,0 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и 6,0 мл воды. Осужденные неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают эфиром- Объединенные фильтраты высушивают безводным карбонатом калия и концентрируют с получением 1,4 г (87,5%) масла, т.кип. ,002 .мм рт . ст. С 86,00; Н 9,11; найдено, %; N 3,86 С 23-Ч 29 Вычислено, %: С 86,44; Н 9,15; N 4,39. В части А вместо фенэтилового бромида можно применять п-бромфенэтиловый бромид, м-хлорфенэтиловый бромид, о-фторфенэтиловый бромид,. П-трифторметилфенэтиловый бромид, 2,4-диметоксифенэтиловый бромид, 3,.4-метилендиоксифенэтиловый бромид, и -3,4-дихлорфенэтиловый бромид, получая соответствующий N-замещенный фенэтил- 4a-фeнил-t4UC-дeкaгидpoизoxинoлин. Пример 5. N-циклопропилметил-4а- (т -метоксифенил)-Г ти -декагидроизохинолин. А, N-циклопропилметил-4 а-(fn -метоксифенил) -1, З-дикето-г т с-декагидроиэохинолин. Раствор 2,0 г (7,3 ммоля) 4а-(м-. -метоксифенил) -1, 3-дикето- ра екагидроизохинолина в 50 мл безводного диметилформамида добавляют к 35,1мг 55%-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 25 мл диметилформамида; нагретого до 70 С. Продолжают нагреать в течение 45 мин после окончания обавления, после чего добавляют 1,09.г (В,1 ммоля) циклопропилметиового бромида в 10 мл диметилформмида. Реакционную смесь нагревают о в течение 2 ч и выдерживают ри в течеьше ночи. ВЫЛНЕЗКГТ в оду и экстрагируют эфиром. После паривания получают масло.
представляющее собой К-циклопропилметил-4а-(т-мeтoкcифeнил -i,3-дикеTO-tf tc-декагидрсизохинолин.
ЯМР-спектр в CDCIg мультиплет при 5-22 ГЦ (4Н), метиленов.ая огибающая при 40-130 ГЦ (9Н); мультиплет при 150-220 ГЦ (5Н), синглет у 227 гц (ЗН); мультиплет при 400-445гц (4Н)
Б. Ы-циклопропилметил-4а-(m-ме токсифенил) - йС-декагидроизохинолин.
2,17 г (6,6 Г1моля) продукта из части Л в 75 мл высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают 2,2 г {58 ммолей) литийалюминийгидрида в атмосфере азота, и смесь перемешивают и нагревают до температуры дефлегмации в течение суток. Обрабатывают подряд 2,2 мл воды, 2,2 мл 15%-ной гидроокиси натрия и 6,6 мл воды. Неорганические соли фильтрутат и тщательно промывают эфиром.
Объединенные фильтраты упаривают и остаточный Ы-циклопропилметил-4а- ( т -метоксифенил) -г ис декагидроизохинолин перегоняют упариванием , т. кип, 125°С/0,005 мм рт , ст.
Пример 6. Ы аллил-4а-фенил-трснс-декагидроизохинолин,
А. 4а-фенил-1, 3-дикето гра«.сг-декагидроизохинолин.
3,0 г (12,45 ммоля) 4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолин по примеру 1 часть Б растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл диоксана. Добавляют катализатор 5% палладия на угле, 700 м смеси гидрируют при давлении 2,72 ат в атмосфере водорода в течение суток в аппарате для встряхивания по Парру Отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают. Белый, кристаллический 4а-фенил-1,3-дикето-гракс-декагидроизохинолин перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 180-182,5°С. Найдено, %: С 74,30; Н 7,22;
N 5,55 C.H.NO Вычислено, %: С 74,05; Н 7,04;
N 5,75..
Б. К-аллил-4а-фенил-1,3-дикето-г г(: -декагидроизохинолин.
2,0 г (8,23 ммоля) продукта А в 35 мл сухого диметилформамида добавляют по каплям к 440 мг 55%-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 15 мл диметилформамида при 70°С, Реакционную смесь нагревают до до прекращения образования водорода. Затем охлаждают до 25 С и прибавляют раствор 1,01 г (8,35 ммоля) аллилбромида в 15 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 90-100 с в течение 2 ч, зетем охлаждают и выливают в ледяную воду. После экстрагирования эфиром, высушивают над безводным упаривают, получают 2,5 г сырого продукта (масло). Хроматографируют на 100 г хлоризила и элюируют . 3-5% смеси ацетона с гексаном, получают 1,7 г Ы-аллил-4а-фенил-1,3-дикето-г «с-декагидроизохинолина.
Аналогично заменяя пропаргиловый бромид аллилбромидом, получают N-npoпаргил-4а-фенил-1, З-дикето-г г с-декагидроизохинолин.
В. Ы-аллил-4а-фенил-г гл -декагидроизохинолин.
1,7 г (6,0 ммоля) продукта из части Б в 50 мл высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают 1,7 г (44,7 ммоля) литийгидрида в атмосфере азота, смесь перемешивают и нагревают до температуры дефлегмации в течение суток. Охлаждают и обрабатывают подряд 1,7 мл воды, 1,7 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и -5,1 мл воды. Осажденные неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают эфиром. Объединенные фильтраты высушивают безводным карбонатом калия и концентрируют с получением масла. Получают 1,0 г (65, 5%) Ы-аллил-4а-фенил-г г гс-декагидроизохинолина в виде прозрачного масла, т.кип. 117°С/0,07 мм рт.ст.
С 84,30; Н 9,79;
Найдено, %: N 5,11
С 84,67; Н 9,86; Вычислено, %:
N 5,48.
Подобным образом, восстановлением с применением литийалюминийгидрида-N-пpoпapгил-4a-фeнил-1,3-дикето-г гсс-декагидроизохинолина получают пропаргил-4а-фенил-г г :с-декагидроизохинолин.
Пример 7. Ы-аллил-4а-( frr-меток сифенил) -г ис-д екагидрои зохинолин
А. 4а-(m -метоксифенил)-1,3-дикето-г/ а«с-декагидроизохинолин .
Раствор 6,0 г 4а-(m-метоксифенил) -1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина в 250 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 1 г 5% палладия на угле и смесь гидрируют при давлении 2,72 ат в атмосфере водорода в течение суток в аппарате для встряхиванияiпо Парру. Отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают. Оставшийся 4а-(fw-метоксифенил) -1,3-дикето-т а«с-декагидроизохинолин перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 189-190с.Найдено, %: С 70,60; Н 7,01; N 5,05
Вычислено, %: С 70,31; Н 7,01;
N 5,12.
Б, М-аллил-4а-(т -метоксифенил) ,3-дикето-декагидроизохинолин,
4,5 г (16,5 ммоля) продукта из части А в 70 мл сухого диметилформа 1ида добавляют по каплям к 880 мг 55%-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 30 мл диметилформами да при температуре 70-80°С, Смесь нагревают до 70 С и перемеигивают в течение часа. Затем охлаждают до 35 после чего добавляют по каплям 2,02 (16,7 ммоля) аллнлового бромида в 30 мл диметилформамида. Смесь нагре вают до 90-110°С в течение 2 ч и вы держивают при 25°С в течение ночи, выливают в охлаждаемую льдом 1%-ную хлористоводородную кислоту и экстра гируют эфиром. Органические экстрак ты промывают водой, высушивают суль фатом магния, упаривают, получают 5,6 г сырого продукта, хроматографи руют на 200 г флоризила и элюируют 5% ацетона-гексана, получают 4,0 г Ы-аллил-4а-(m-метоксифенил) -циа-1,3-дикетодекагидроиэохинолкна (мае ло), который перегоняют упариванием т.кип. 160 С/0,05 мм рт.ст. Найдено, %: С 72,62; Н 7,50; N 4,48 Вычислено, %: С 72,81; Н 7,40; N 4,47В. Ы-аллил-4а-(m-метоксифенил) -г кс-декагидроизохинолин4 г (12,8 ммоля) продукта из час Б в 75 мл высушенного тетрагидрофур на обрабатывают 4,0 г {105 ммоля) л тийалюминийгидрида в атмосфере азот смесь перемешивают и кипятят 24 ч. Охлаждают и обрабатывают поряд 4,0 моль воды, 4,0 мл 15%-ной водно гидроокиси натрия и 12,0 мл воды. Осажденные неорганические соли отфи тровывают и тщательно пpo ывaют эфи ром . Соединенные фильтраты высушивают безводным карбонатом калия, после упаривания получают 3,27 г N-аллил-4а- ( т-метоксифенил)-г ас -декагидро которое изохинолина в виде масла перегоняют при 150°С/0,05 мм рт.ст. Пример 8. Ы-аллил-4а-(m-ок сифенил) -г ггС-декагидроизохинолин . А. Раствор 880 мг (3,09 ммоля) К-аллил-4а- ( т-метоксифенил) -г ьс-декагидроизохинолина в 30 мл хлористого метилена добавляют порциями к охлаждаемому льдом раствору 0,6 мл тре бромистого бора в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при в течение 5 ч, затем в течение ночи при температуре 25 С Добавляют 5 мл метанола и раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 15 мл 5 Н.гидроокиси натрия и перемешивают 15 мин. Добавляют эфи (50 мл) и после перемеишвания в течение 2 ч разделяют слои, водную пор цию после дальнейшего экстрагирования эфиром насыщают двуокисью углеро да. Получаемую взвесь экстрагируют эфиром и эфирные экстракты промывают рассолом, высушивают над безводным K2CO,j и упаривают. Получают 370 мг вещества в виде белой пены. ЯМР-спектр подтверждает отсутствие о-метила, продукт прелставляет собой М-аллил-4а- г -оксифен :л-г(гсс -декагидроизохинолин, Б. 900 у. N-aллил-4a-(П1-метоксифенил) -г4ис -дека11-;лро;зсх1;но.пнна и 5 г хлоргидрата пмрилина перемешивают, и нагревают до 200с в атмосфере азота в течение часа. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, затем экстрагируют эфиром. Водный раствор подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт концентрируют и остаток перегоняют, т.кип, 250°С/0,002 мм рт.ст. вшюд 380 мг. Масс-спектр Н N0 Вычисленный : 271, 1935; Найденный; 271, 1884. П р к м ер 9 N-(3,3-диметилаллил) 4а- (fn-метоксифенил) -г гсС-декагидроизохннолин. А . N- (3 , 3-д.5метилаллил) -4а- ( m -метоксифенил) -1,3-дикето-Г г/с -декагидроизохинолиуч , 4 г (14f7 ммоля) 4а-(m-метоксифенил) -1, 3-дикето- рси(С-декагидроизохинолина в 50 мл безводного диметилформамкда. добавляют по каплям к 700 мг 55%-ной вззеск гидрида натрия в нефтепродукте в 50 мл диметилформа№{да при температуре 70°С. Реакционную смесь нагревают час после окончания добавления и зате-м охлаждают до 25°С. Прибавляют 2,37 г (15,8 ммоля) 3,3-диметилаллилоБого бромида в 10 мл диметилформамида .; раствор перемеигинают в течение ночи при 25 С. После нагревания до 80С в течение часа выливают в воду и экстрагируют эфиром, а получают 4,74 г N-(3,3-диметилаллил) -4а- (fTj -метоксифенил) -1, З-дикето-г ЦС-декагидроизохинолнна в виде масла, которое перегоняют, т.кип. ,005 N-M рт.ст. Найдено, в: С 74,48; Н 7,25; N 4,07 H27N02 Н 7,97; С 73,86; Вычислено, N 4,10. Б, N- {3,3 диметилаллил)-4а-(т -метоксифенил; -г Г С-декагидроиз охи нои н . 4,5 г (13,2 моля) продукта из асти А в 100 мл высушенного натрием етрагидрофурана обрабатывают 4,5 г итийа.71юминийгидрида и смесь кипятят 15 час. Реакцию охлаждают, добавляя одряд 4,5 мл воды, 4,5 глл 15% гидоокиси натрия и затем 14,5 мл воды. Неорганические соли фильтр тот и Ильтрат упаривают в ротационном исарителе с получением N-(3,3-диметилллил) -4а- ( М -метоксифенил) -г т с-деагидроизохинолина в виде масла, коорое перегоняют, т, кип. 1 0.005 f-n-i рт . ст . найдено, %: С 80,51; Н 10,31; N 4,5 6 89,45; 4,47Пример 10, N-циклопропилметил-4а- (m -оксифенил)-г г с -декагидроизохинолин. 1,52 г (5,1 моля) N-циклопропилметил-4а- ( ni -метоксифенил) -z ucf-fieKaгидроизохинрлина и 3,0 г (26 ммолей) хлоргидрата пиридина перемешивают и нагревают при переме1иивании в атмосфере азота при в течение 2 ч. При охлаждении смесь твердеет, ее растворяют в воде и экстрагируют эфи ром. Водный раствор карбонатом калия доводят рН 8 и вновь экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты высушивают над , упаривают, получают 0,6 г продукта. Водный слой добавлением карбоната калия доводят д щелочной реакции, повторяют экстра гирование эфиром, экстракт.сушат над NagSO и упаривают. Остаток перегоняют, получают N-циклопропиленметил-4а-{ т оксифенил)-г ггс декагид роизохинолин; т..кип. 80°С/ ./0,002 мм рт.ст., который при охлаж дении образует стеклообразное вещес во. Пример 11.Н-циклобутилме тил-4а- (т -метоксифенил) г г с;-декагидроиэохинолин. А. Ы-циклобутилметил-4а-(m-метоксифенил) -1,3-дикето-г г С-декагидроизохинолин5,0 г (18,5 ммоля) 4а-(m-метоксифенил) -1,3-дикето-т/акс-декагидроиэохинолина в 125 мл безводного диметилформамида добавляют к взвеси 1,35 г (28 ммолей) 50%-ного гидрида натрия в нефтепродукте в 60 мл безводного диметилформамида, нагретого до 50°С в атмосфере азота. Смесь нагревают до 90°С в течение 2 ч, затем охлаждают до 40 С. Добавляют раствор 6,05 г (37 ммолей) свежеполученного циклобутилметилмезилата в 10 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь Выдерживают при 90°С 16 ч Затем охлаждают и выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфир уп ривают, получают маслообразный продукт, представляющее собой N-циклобутилметил-4а- ( -метоксифенил) -1, -дикето-кы.с-декагедроизохинолин. Б. Ы-циклобутилметил-4а-(m-меток сифенил) -г ис -декагидроизохинолин. 3,9 г (11,4 ммоля) продукта из части А в 300 мл высушенного натрием тетрагидрофурана добавляют при пере мешивании к взвеси 4,0 г литийалюми нийгидрида в 100 мл тетрагидрофуран в атмосфере азота, смесь перемешива ют при температуре кипения в течени 20 ч. Охлаждают и обрабатывают подряд 4,0 мл воды, 4,0 мл 3 н.гидроокисью натрия и 12,0 мл воды. Неорганические соли фильтруют и промывают эфиром. Объединенные фильтраты упаривают, получают N-циклобутилметил-4а- ( m -метоксифенил) -г м Г декагид роизохинолин (масло), очищают толст лойной хроматографией силикагель, тилацетат:метанол (99:1),. перегояют, т.кип. 70°С/0,001 мм рт.ст. Пример 12. Ы-фенэтил-4а(т -метоксифенил) -г Ш -декагидроизоинолин. А. Ы-фенэтил-4а-(m-метоксифенил)1, З-дикето-г Д -декагидроизохинолин. Раствор 10,0 г (37 ммолей) 4a-(wметоксифенил) -1, З-дикето-трамс -декаидроизохинолина в 250 мл безводного иметилформамида добавляют при переешивании к взвеси 2,8 г (55,5 ммоя) 50%-ного гидрида натрия в масле, рогчытого пентаном, в -125 мл безводого диметилформамида, нагретого до 0°С в атмосфере азота. Смесь нагреают до 90°С в течение 2 ч, затем хлаждают до 40с, добавляют раствор 14,0 г (74 моля) фенэтилового бромиа в 20 мл безводного диметилформамиа, реакционную смесь нагревают до в течение ночи. Охлажденный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. После упаривания эфира получают маслообразный продукт, очищают хроматографией на колонне (силикар СС-7, элюирование ацетономбензолом) . Основная фракция представляет собой Ы-фенэтил-4а-(ги-метоксифенйл) -1, 3-дикето-г и -декагидроизохинолин. Б. N-фенэтил-(ж-метоксифенил)-цгя -декагидроизохинолин. 5,0 г (13,3 моля) продукта из части А в 20 мл высушенного натрием тетрагидрофурана добавляют к перемешиваемой взвеси 5,0 г литийалюминийгидрида в 80 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота, смесь перемешивают и кипятят в течение 20 ч. Охлаждают и обрабатывают подряд 5,0 мл воды 5,0 мл 3 н.гидроокиси натрия и 15,0 мл воды. Неорганические соли фильтруют и промывают эфиром. Объединенные фильтраты упаривают, получают Ы-фенэтил-4а-(ги-метоксифенил)-г г С-декагидроизохинолин (масло) , перегоняют, т.кип. ,002 NW рт. ст. Найдено, %: С 82,21; Н 9,06; N 3,96 C24H3 NO Вычислено, %: С 82,47; Н 8,94; N 4,01. . Пример 13. N-(2-фурилэтил)-4а- ( m -метоксифенил) -г ис-декагидроиэохинолинА. N-(2-фурилэтил)-4а-(m-метоксифенил) -1, З-дикето-г и -декагидроизохинолинРаствор 5,0 г (18,5 ммоля) 4a-(ni-метоксифенил) -1,3-дикето-г/ акс -декагидроизохинолина в 100 мл безводного диметилформамида добавляют к перемешиваемой взвеси 1,4 г (28 ммолей) 50%-ного гидрида натрия в масле, промытого пентаном, в 75 мл безводного диметилформамида, нагревают до 50 t в
атмосфере азота. Смесь нагревают до 90 С в течение 2 ч, затем охлаждают до 35°С, Добавляют раствор 7,1 г (37 ммолей) свеже полученного 2-фурилэтилмеэилята в 10 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь нагревают до в течение ночи. Затем охлаждают и выливают в ледяную воду, экстрагируют эфиром. После упаривания эфира получают масло, очищаемое хроматографией на колонне (силикар СС-7, элюирование ацетоном-бензолом) . Основная фракция представляет собой N-(2,-фурилэтил)-4а-( т-метоксифенил) -1,3-дикето-г4Ш -декагидроизохийолин,
В, N-(2-фурилэтил)-4а-( т-метоксифенил) -г4ис -декагидроизохинолин.
6,3 г (17,2 ммоля) продукта из части А в 250 мл высушенного натрием тетрагидрофурана добавляют к взвеси 6,3 г литийалюминийгидрида в 100 МП тетрагидрофурана в атмосфере азота, смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре кипения. Затем охлаждают и- обрабатывают подряд 6,3 мл воды 3 н. гидроокиси натрия и 18,9 мл води. Неорганические фазы фильтруют и промывают эфиром. Соединенные фильтраты упаривают и остающийся N-(2-фурилэтил)-4а-(т -метоксифенил) -т ис-декагидроизохилин перегоняют упариванием, т.кип. 70с/ /0,0005 мм рт.ст.
Пример 14 М-метил-4а-( П-фторфенил) -г 1 -декагидроиэохинолин
А.. 2-(И-фторфенил)-циклогексанон
Реактив Гриньяра, полученный добавлением 210 г п-фторбромбенэола в 800 мл безводного эфира к 29,1 г сгружен магния в 50 мл эфира, прибавляют при охлаждении для поддерживания температуры реакции ниже 15 С к раствору 158,4 г 2-хлорциклогексанона в 800 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 18 ч, затем эфир выпаривают и получаемый бензольный раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение суток, Затем выливают в смесь 1 л воды и 200 мл хлористоводородной кислоты и экстрагируют эфиром. После упаривания эфира остаток перегоняют, получая 117 г (51%) продукта, т.кип. 115с/0,2 мм рт.ст. Вещество отверждают при выдерживании, перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 56-59°С.
Найдено, %: С 74,24; Н 6,83
Вычислено, %: С 74,89; Н 6,82.
Б. 2-(П-фторфенил)-2-карбэтоксиметил-циклогексанон.
117 г продукта из части А в 120 мл безводного тетрагидрофурана добавляют к амиду натрия, полученного из 14,7 г натрия, в 2000 мл жидкого аммиака. Реакционную смесь перемеигивают 90 мин, затем добавляют j
68 мл бромэтилацетата в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, затем медленно выпаривают. К остатку добавляют 100 мл метанола и 1000 мл воды. После экстрагирования эфиром получают после перегонки 5 .115,4 г (68%) продукта, т.кип. /О, 25 NTM рт.ст .
Найдено, %: С 68.97; Н 6,95
.H.,FO
Вычислено, %: С 69,05; Н 6,88-. 0 В. 2-циано-З-(п-фторфенил)-З-карбэтокси-метилциклогексанон
50 г продукта из части Б подвергают реакции аналогично примеру 2А, с 200 г цианистого водорода и 12 капель 5 насыщенного водного цианида калия. В результате реакции продукта с фосфорной хлорокисью в пиридине (по примеру 1А) получают 2-циано-З-(П-фторфенил)-3-карбэтоксициклогексен. Выход 33 г, т.кип. 160°С/ / О , 3 5 I.1M рт . ст ,
Г. 4а(п-фторфенил)-1,3-дикето-I,2p3,4,4a,5,6f 7-октагидроизохино
ЛИН .
75 г продукта из части В добавля5ют к 500 мл безводного этанола, насышенного безводным хлористым водородом, смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Раствор концентрио тот, охлаждают и соби0 рают белый осадок, выход 32 г., т.пл. 201-203 0,
.Найдено, %; С 69,30; Н 5,27; N 5,02
Cx5Hi4™°2
35
Вьгаислено, %: С 69,49; Н 5,44;
N 5,40
Д. К-метил-4а- (.п-фторфенил) -1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинош н.
0 20 г продукта из части Г в 150 мл безводного диметилформамз- да добавляют к 3,35 г 55%-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 100 мл диметилформакдада по способу, описанному в 5 примере 1В. В результате алкилирования 11,5 г метилйодида и переработкой (согласно примеру 1В} получают 12 г К-метил-4а-(П-фторфенил)-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидро0 изохинолина, т.пл. 124-128 С.
Е. М-метил 4а-( -фторфенил)-1,3-дикето-грсш1 -декагидроизохинолин.
12 г продукта из части Д в 150 мл этанола и 50 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют на 3 г 5% палладия на
5 угле при давлении 2,72 ат водорода по способу, описанному в примере 1Г хроматографируют на колонне с 350 г кремния СС-7 и элюир тот бензолом, получают 9 г вещества, т.пл. 1410 143°С.
Найдено, %: С 69,81; Н 6,54;
N 5,0В С, Н д FNOg
вычислено; %: С 69,80; Н 6,59; N 5,09. К. N-мeтил-4a-(n-фторфенил)-1,3-дикето-г гсс-декагидроизохинолин2 г продукта из части Е в 100 мл метанола и 400 мг метоксида натрия перемешивают 4,8 часа при 25 С, после нагревания до температуры дефлегмации , Смесь выливают в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют эфиром, получают 2 г прозрачного масла. 3. N-MeTHH-4a-( П-фторфенил)-t ttf-декагидроизохинолин, 2 г продукта из части Ж в 75 мл безводного тетрагидрофурана и 2 г лит11йалюминийгидрида кипятят 16 ч. Реакционную смесь перерабатывают ана логично примеру IE, получают 1,35 г продукта, т.кип. 110 С/0,15 мм рт.ст Вычислено, %: С 77,69; Я 8,97; N 5,66 С.. Н FN Haiweto, %: С 77,55; Н 9,10; N 5,63. Аналогично получают Н-фенэтил-4а - (iTf -фторфенил) -г КС-декагидроизохинолин, Способ повторяют при идентичных условиях, применяя в качестве исход ного материала 2 хлор-4-метилциклогексанол, причем получают соединени где Аг - CgHgF и R - HCIig . Если ра ложить 2-хлор 4 метоксициклогексан, получают соелинение где Аг - С,Ы,Р и R,j - ней 5. П р и мер 15, Право -К-метил 4 а-фенил-г ек агидрои зохи нолин. А. Лево- и право-2-карбоксиметил -2-фенилциклогексанЬн оС-фенэтилами новая соль. 1. 40 г (0,154 моля) 2 карбоксиметил-2 фенилциклогексанона получен ного щелочным гидролизом 2 карбэток симетил 2-фенилциклогексанона, раст воряют в 140 мл горячего этанола и обрабатывают 27 г ( + )-сг -фенэтиламин Смесь медленно кристаллизуется, пол чают 21,8 г левовращающей соли, / т.пл, 130-132С cij-p -94°. Вторая перекристаллизация из этанола дает вещество с т.пл. 137-139°С, ci ff -142 . Последующие перекристалли зации не изменяют оптического враще ния. 2. Маточные растворы вышеупомяну того вещества растворяют в 6 н.хлористоводородной кислоте и свободную кислоту экстрагируют эфиром. Вещест во раствор)Г;ст в этаноле, обрабатыва ют (-) об-фегтэтиламином и медленно кристаллит;чОТ. Белая кристаллическа npaBOBpamejCiTiaH соль имеет т.пл. 136 137,5С, +141 Б, Лево-- 1-Г правовращающий оксиметил 2-фенилциклогексанон . 1. 14,0 г продукта из части А1 в 250 мл холодной 6 н .хлористоводород ной кислоты экстрагируют эфиром и обрабатывают аналогично, получают. 6 9,6 г 1-кетокислоты, т.пл, 94-95°С -194 ° (с 1,04, CHCIg) 2. 15,9 г продукта из части А2 в 250 мл холодной 6 н.хлористоводородной кислоты обрабатывают эфиром. Эфирные экстракты высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают эфир с получением 10,0 г d-кетокислоты, т.пл. 94-95 С cL +193 (с 1,03, CHCIg) В. Лево- и правовращающий 2-карбэтоксиметил-2-фенилциклогексанон. 1.28 г продукта из части Б1 в 700 мл этанола, содержащего 3 4Л концентрированной сульфокислоты, нагревают до температуры дефлегмации в экстракторе Сокслета, снабженном трубкой с молекулярными ситами ЗА. После дефлегмации в течение суток добавляют карбонат калия в избытке.Смесь фильтруют и раствор, упаривают .Остаток перегоняют с получением сложного кетоэфира, который представляет собой прозрачное масло, т.кип. /0,1 Mivi рт.ст. ci f -207 (с 1,5, CHCIj) , 2,40 г продукта из части Б2 ,1000мл этанола,содержащего 8мл конц, серной кислоты обрабатывают аналогично, получают после перегонки сложный d-кетоэфир в видепрозрачного масла, с. т.кип. 125 С/0,1 мм рт.ст. +234 ° (с 1,00, CHCI) . Г. Лево- и правовращающий 2-циано-3-фенил-карбэтоксиметилциклогексен. 1. 36 г (0,138 моля) продукта из части С1 в 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианида калия перемешивают при в течение ночи. Добавляют конц,серную кислоту и упаривают избыток цианистого водорода. Остатокрастворяют в эфире, промывают подряд 0,1 н.серной кислотой и рассолом, высушивают над Na2SO и упаривают. Остающееся масло растворяют в 250 мл пиридина и добавляют 50 мл фосфорной хлорокиси. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре дефлегмации в течение 5 ч, затем выдерживают в течение ночи при 25С, Затем выпивают в смесь 1 л ледяной воды и 200 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем высушивают над NagSO и упаривают, оставшееся масло перегоняют, получают 28 г сложного 1-цианоэфира, т.кип. 130°С/0,1 км рт. ст. 2. 35 г (0,134 моля) продукта из части В2 обрабатывают аналогично, получают 25 г сложного ot-цианоэфира, т.кип. 130°С/0,1 мм рт.ст. Д. Право- и левовращающий 4а-фенил-1,3-ликето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолин.
CHCIj).
2,17 г продукта из части Г2 в
40 мл абс. этанола добавляют к 400 м абс. этанола, предварительно насыщенного безводным хлорводородом, затем 9брабатывают аналогично вышесказанному, получают 8,9 г ненасыщенного
о 25
1-имида, т.пл. 169-170 С, ti х -208° (с 1,20 СНС), В этом примере символы вращения изменяются в зависимости от замыкающих кольца реакций.
Е. Право- и левовращающий N-метил-4а-фенил-1,З-дикето-1,2,3,4,4а,5,6, 7-октагидроизохинолин.
(36,5 ммоля) Б 50 мл диметилформамида, реакционную смесь выдерживают при в атмосфере азота. Смесь переме 1ивают и нагревают до 70 С в течение часа после окончания добавления,
затем охлаждают и по каплям добавляют 8,5 г метилйодида в 20 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 90 С 30 мин, затем вьщерживают в течение ночи при 25с. Выливают в воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают над и упаривают, остаток перекристаллйзозывают из этанола, получают 6,17 г ненасыщенного d-N-M етилимида, т.кип. 156-158°С с Sf (с 1,25, CHCIg).
cx f -258°.
Ж. Право- и левовращающий N-метил -4а-1, 3-дикето-гран(-декагидроизохинолин.
3,7 г транснасыщенного d-N-метилимида, т.пл. l89-19lc ci +81°.
2 г продукта из части Ж-1, 100 м метанола и 500 мг метоксида натрия нагревают до температуры дефлегмаци в течение часа, затем выдерживают
f}
18 ч при 25 С. Реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1, часть Д, получают маслообразный продукт, который применяют без дальнейшей очистки.
И d-N-мeтил-4a-фeнил- -декагироизохинолин.
2 г сырого продукта из части 3 100 мл безводного тетрагидрофурана и 2 г литийалюминийгидрида нагреваю до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение суток. Охлаждают добавляют подряд 2 мл воды, 2 мл 15%-ной гидроокиси натрия и 6 мл воды. Неорганические соли фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перегоняют выпариванием с получением прозрачного масла, т,кип. 100°С/ /0,07 мм рт.ст., +368°. Получают производное пикрата, т.пл. 144-147с.
Пример 16, N-(п-толилэтил)-4а-т-оксифенил-6 jb-метил-г г/с-декагидроизохиколин.
А. 2-метоксифенил-4-метилциклогексанон.
224 г (2 моля) 4-метилциклогексанона добавляют быстро по каплям к oxлaждae ioй, перемешиваемой взвеси 170 г (4 моля) амида натрия в 2 л тетрагидрофурана в атмосфере азота. После окончания добавления удаляют ледяную баню и смесь нагревают до температуры дефлегмации до прекращения образования ш лмиака. Все еще при температуре дефлегмации добавляют быстро по каплям 142,5 г (1 моля) о-хлоранизола и смесь продолжают нагревать 1 час до прекращения образования аммиака
Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и избыток амида натрия удаляют, прибавляя по каплям насыщенный водный раствор хлор стого аммония. Смесь выливают в 3 л ледяной воды, экстрагируют эфиром и соединенные экстракты промывают 3 н.НС и насьшенным хлористым натрием высушивают над и упаривают. Сырой продукт перегоняют в вакууме, т.кип. 120-130 С/0,15 мм рт.ст.
Б. 2-т-метоксифенил-2-карбэтоксиметил-4-метилциклогексанон. Раствор 142 г (0,65 моля) продукта из части А в 200 мл эфира и 130 мл бензола быстро добавляют по каплям к взвеси 39 г (0,71 моля) ами да натрия в 330 мл эфира, перемешиваемого в атмосфере азота при комнатной температуре., После окончания добавления смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 4ч, затем охлаждают до -30-40°С в бане с сухим льдом/ацетоном. Добавляют по каплям этилбромацетат (115 г, 0,60 ммоля) , . причем темпера туру в течение добавления вьщерживаЮг ниже . После перемешивания в течение часа при реакционная смесь нагревается до комнатной темпе ратуры, перемешивают в течение ночи выпивают в ледяную воду, экстрагируют эфиром и высушивают экстракты над МдЗОд. Растворитель выпаривают и. сырой продукт перегоняют в вакууме, т.кип. 130-145С/10 мм рт.ст. В. 2-циано-З-т-метоксифенил-Зкарбэтоксиметил-5-метилциклогексен, 135 г продукта из части Б 300 мл жидкого цианистого водорода и 20 ка пель насьпаенного водного раствора цианида калия перемешивают в атмосф ре азота и помещают в ледяную баню на20 ч. Добавляют концентрированную серную кислоту, 20 капель, затем вы паривают избыток НС. Сырой цианогидрин растворяют в эфире, промывают 10%-ной серной кислотой, высушива ют над MgSO и упаривают. Оставшеес масло растворяют в 725 мл пиридина и добавляют 180 мл фосфористой хлор окиси. Раствор нагревают до темпера туры дефлегмации в атмосфере азота в течение /3 ч, охлаждают, выливают в 4 л ледяной воды, содержащей 500 мл конц. хлористоводородной кис лоты и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают над Nag80 и упаривают. Продукт, представляющий собой вязкое масло, можно перегонят путем молекулярной перегонки. Г. 4а-т-метоксифенил- б (Ь -метил-1,4-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолин. РасТ;Вор 112 г продукта из части В в 500 мл безводного этанола добав ляют к 2,5 л безводного.этанола, на сыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают до темпера туры дефлегмации в атмосфере азота в течение гз дней, затем охлаждают до О С на ледяной бане. Образующийся тонкий белый осадок фильтруют, промывают холодным этанолом и высу 214-21б- С. шивают, т.пл. С 71,90; Н 6,92; Найдено, % N 4,94 с,н,,ьгоз %: С 71,56; Н 6,71; Вычислено, N 4,91. Д. 4а-1п-метоксифенил-6 Ъ-метил-1,3-дикето- ам Г-декагидроизохиноли 10,05 г продукта из части Г, 00 мл ледяной уксусной кислоты, 00 мл диоксана и 2,0 г 5%-ного паладия на активированном угле встряивают при 68 ат в атмосфере водороа б ч . Катализатор удаляют фильтраией и растворитель выпаривают из ильтрата. Перекристаллизацией остата из этанола получают продукт, .пл. 201-202 С. с 71,34; Н 7,50; Найдено, %; N 4,97 , Вычислено, %: С 71,06; Н 7,37; N 4,87.. Е. N-(п-толилэтил)-4а 1П-метоксифенил-6 (З-метил-1,3-дикето-г ис-декагидроизохинолин. К взвеси 5,6 г (117 молей) гидрида натрия в 200 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при в атмосфере Ng добавляют 20 г (70 ммолей) продукта из части Д в 400 мл сухого диметилформамида. Смесь нагревают до 90с до прекращения образования водорода (прибл. 2 часа), затем охлаждают до . Добавляют быстро по каплям .раствор 37,3 г (174 ммоля) мезилята 2-толилэтанола в 40 мл ангидрида диметилформамида. получаемый раствор нагревают до 90 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над Na2SO4, выпаривают и кpиcтaллизs oт при выдерживании. Кристаллическую массу фильтруют, промывают эфиром и высушивают т.пл. 108-110 с. Ж. N- (п-толилэтил) -4а-т-метоксифенил--6 р)-метил-г г -декагидроизохинолин. Раствор 21 г (0,05 моля) продукта из части Е в 750 мл безводного тетрагидрофурана добавляют быстро по каплям к перемешиваемой взвеси 21 г (0,55 моля) литийалюминийгидрида в 400 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, затем охлаждают и избыток литийалюминийгидрида удаляют, добавляя по каплям 21 мл воды, 21 мл 3 Н.раствора гидроокиси натрия и 63 мл воды. Неорганические соли фильтруют, промывают эфиром, фильтрат высьтшвают над MgSQ4 и упаривают, т.кип. 150°C/0,003NW рт.ст. Пример 17. Ы-циклобути.лметил-4а-т-оксифенил-б р-метил-г га -декагидроизохинолин. А. Н-циклобутилметил-4а-т-метонсяфенил-б рУ-метил-1,3-днкето-г и декагидрои зохи ноли Н. к взвеси О, (14 ммолей) гидрида натрия в 40 мл безводного диметилформамида, перевешиваемой при 40с в атмосфере азота, быстро добавляют по каплям раствор
2,5 г (8,7 ммоля) 4а-т-метоксифенил-б Ь-метил-1,3-дикето-т/ анс -декагидроизохинолина в 50 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают до в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют
2,85 г (17,4 ммоля) мезилата циклобутанметанола в 5 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают до в течение ночи, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают над Na2SO и упаривают. Полученное масло хроматографируют на колонне с применением флоризилла и элю-ируют 2% смеси ацетона С бензолом.
Б. М-циклобутилметил-4а-т-метоксифенил-6(3 метил-г исг-декагидроизохинолин.
Раствор 2,3 г (6,47 ммоля) продукта из части А в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям к взвеси 2,3 г литийалюминийгидрида в 65 мл сухого тетрагидрофурана, перемешиваемйй в атмосфере азота. Взвесь кипятят 16 ч, охлаждают и избыток реактива удаляют, добавляя по каплям 2,3 мл воды, 2,3 мл 3 н.гидроокиси натрия, 6,9 мл воды. В результате фильтрации неорганических солей и упаривания фильтрата получают продукт в виде прозрачного вязкого масла.
Пример 18. Ы-метил-4а-т-метоксифенил- 6 5-метил-г4г« -декагидроизохинолин
А. Ы метил-4а-т-метоксифенил-6р-метил-1,3--дикето-г цсг-декагидроизохинолин.
К взвеси 5,6 г (116 ммолей) -гидрида натрия в 320 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при 40 С в атмосфере азота, добавляют раствор 20 г (69 ммолей) 4а-т-метоксифенил-6 -метил-трам -декагидроизохинолина в 400 млсухого диметилформамида. Смесь нагревают до в течение 3ч, охлаждают до комнатной температуры и быстро по. каплям добавляют 19,8 г (139 ммолей) йодистого метила в 40 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение ночи, охлаждают выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают над и упариBeuoT, полученное масло хроматографируют на колонне силикагелем, элюируют бензолом и 1% смеси ацетона с бензолом.
Б. Н-метил-4а-т-метоксифенил-6р-метил-с г с-декагидроизохз1нолин. Раствор 11,3 г (37,5 моля) продукта иэ части А, в 400 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям к взвеси 11,3 г (0,3 моля) литийалюминийгидрида в 200 мл безводного тетрагидрофурана, перемешиваемой в атмосфере азота. Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, охлаждают, избыток реактива удаляют прибавлением по каплям 11,3 мл воды, 11,3 мл 3 н.растjBOpa гидроокиси натрия и 33,9 мл врды. Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат упаривают с получением продукта в виде прозрачного вязкого масла, т.пл. пикрата перекристаллизованного из бензола 162-164 с.
Пример 19. N-(п-толилэтил)-4а-111-метоксифенил-6| -метил-г4г/с-двкагидроизохинолин.
А. N-(п-толилацетил)-4а-т-метоксифенил-брг-метил- исг-декагидроизохинолин.
К раствору 3,8 г (14,7 ммоля) 4а-т-метоксифенил-6/5-метил-г и -декагидроизохинолина в 120 мл хлороформа, перемешиваемому в атмосфере при оС добавляют 1,4 мл (17,6 ммоля) пиридина и 3,0 (17,6 моля) хлорангидрида п-толилуксусной кислоты в 5 мл хлороформа. Раствор перемешивают при Ос в течение 2,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 2,5 суток, Хлороформный раствор выливают в 120 мл 3 н.хлористоводородной .кислоты, выделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над NagSO и упаривают. Амид хроматографируют на силикагёлевой колонне и элюируют 2-5% смеси ацетона с бензолом.
Б. N-(п-толилэтил)-4а-т-метоксифенил-6|5-метил-Г4г: -декагидроизохинолин.
К взвеси 1,0 г (26 ммолей) литий- алюминийгидрида в 40 мл-,, безводного тетрагидрофурана, перемешиваемой в атмосфере азота, добавляют 2,7 (6., 9 ммоля) продукта из части А, Взвесь кипятят 16 ч. Затем охлаждают, избыток литийалюминийгидрида разлагают добавлением 1 мл воды, 1 мл 3 н.раствора гидроокиси натрия и 3 мд воды. Неорганические соли удаляют фильтрацией и фильтраты упаривают.
Пример 20. Ы-фенэтил-4а-т-оксифенил-6р-метил-г Т С-декагидроИЗОХИНОЛИН.;
А. Ы-фенэтил-4-а-т-метоксифенил-6 |%-метил-1, З-дикето-г шУ-декагидроизохинолин.
к взвеси 2,25 г (47 ммолей) гидрида натрия в 130 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при 40-°С в атмосфере азота, добавляют 8, (28 ммолей) 4а-т-метоксифенил- буэ-мети л-1,3 -дик ето-трокс-дек агидрозохинолина в 160 мл безводного диетилформамида. Смесь нагревают до 90°С до прекращения образования воорода (прибл, 2 часа), затем охлажают до , быстро по каплям добавляют раствор 7,6 мл (55,7 iмoля) 2-бромэтилбенз6ла в 10 мл безводного диметилформамида выдерживают при 90 С 16 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Экстракт высушив а-ют над Na 50 и подвергают хроматографии на силикагеле (силикар СС-7) элюируют бензолом и 2% смеси ацетона с бензолом.
Б. Ы-фенэтил-4а-т-метоксифенил-бй-метил-г ис -декагидроизохинолин.
Раствор 7,0 г (17,9 ммоля) продукта из части А в 300 мл безводного тетрагидрофурана добавляют быстро по каплям к перемешиваемой взвеси 7,0 г (183 ммоля) литийалюминий гидрида в 150 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят 16 ч, затем охлаждают и избыток литийалюминий гидрида удаляют добавлением подряд 7 мл воды, 7 мл 3 н.гидроокиси датрия, 21 мл воды. Неорганические соли фильтруют, промывают эфиром и фильтрат сушат над MgSO и упаривают. Соль хлорангидрида имеет т.пл. 118-120°С,
в. Ы-фенэтил-4а-т-оксифенил-6| -метил-г г с-декагидроизохинолинСмесь 5,0 г (13,8 ммоля) продукта из части Б и 20 г (173 ммоля) безводного .хлрргидрида пиридина нагревают до 195 С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждают, растворяют в хлористом метилене и промывают водой, насыщают карбонатом калия и высушивают над NagSO. После удаления растворителя продукт перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 174- 175С. . . .
Найдено, % С 82,11; Н 8,91; N 4,10
Вычислено, %: С 82,48; Н 8,94; N 4,01.
Пример 21. N-(2-фурилметил)-4а-т-метоксифенил-6 г-метил-г41-« -декагидроизохинолинА, N-(2-фуроил)-4а-т-мётоксифенил-б г-метил-г иС-декагидроизохинолин.
К раствору 1,9 г (7,3 ммоля) 4а-т-метоксифенил 6/ -метил-г г с декагидроизохинолина в 60 мл хлороформа, перемешиваемого в. атмосфере азота при 0°С добавляют 0,75 мл (9,4 ммоля) пи ридина и 0,9-мл (9,1 ммоля) 2-фуроилхлорида в 5 мл хлороформа. Раствор перемешивают при в .течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Хлороформный раствор выливают в 60 мл 3 н.соляной кислоты, выделя;от, промывают, насыщенным бикарбона1-ом натрия, высушивают над NagSO I ;ларива рт. Амид хроматогра ируит на колонке с силикагелем, элюируют бэнзолом и смесью эфира с бензолом.
Б. N-(2-фурилметил)-4а-1Т1-метоксифенил- 6 { -метил-г кС-декагидрои зохинолин.
К взвеси 0,5 г (13,1 ммоля) литийалюминийгидрида в 25 мл безводного тетрагидрофурана, перемешиваемой в атмосфере азота, добавляют 1,2 г (3,4 ммоля) продукта из части А, суспензию кипятят 16 ч. Затем охлаждают и избыток литийалюминийгидрида разлагают добавлением 0,5 мл воды,. 0,5 мл 3 н.гидроокиси натрия и 1,5 мл воды. Неорганические соли фильтруют и промывают эфиром, фильтрат упаривают. Получают продукт в виде вязкого масла, т.кип. 125-130 /О,ОО 3 мм рт.ст.
Формула изобретения Способ получения 4а-арил-г г«г-декагидроизохинолинов формулы
ФБЛ-Г:: лсГ4Г ™
4C2-Cg, (CHzW
- гили 2; X . а - 0,1,
m
)tti- a.
или циклоалкилметил формулы -CHjCH (СК2. где п - 2-5;
,.:,7с
R
Ar водород, фтор, метокси-,
5 где R оксигруппа;R« водород или.метоксигруппа при условии, что, если фтор или оксигруппа, то
R R® - Н и только один из R и R может быть водородом, от. личаюши. йся тем, чтоutiC-соединение формулы:
V
где R , R и Ar имеют вышеуказанные
значения, подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида в среде тетрагидрофурана при кипячении реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта. Приоритет по признакам: 09..09.74 при R - водород, алки /- , (СН2)- , где X - CHj -П . : где m - 1-2; а - 0,1
циклбалкилметил формулы-СHgCH (СН) где п - 2-5; 5 /Н СН тг- , где R - одинаковы .или ра означают водород, оксигруп
Rfl
01,,08.75 при А.Г -.
10 6 сигруппа или фтор, при условии, что оба радикала одновременно не могут быть водородом, и когда один из них- фтор, другой - водород; R - окси-, метоксигруппа или фтор R - одинаковы или различны и означает окси-, метоксигруппу. Приоритет по признакам: где R - водород, фтсГр или метоксиg группа; R - водород или метоксигруппа, причем когда R - фтор., R - водород R - , где У - алкенил или алкинил ,, остальные радикалы имеют вышеуказанные значения. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Bockelheide, Shilling, 7- Am. Cham. Soc., 1950, 72, с. 712.
