ПЛТЕИТНО- ПХНЙЧЕСКАЯ БИБ.1ИОТЕКА Советский патент 1969 года по МПК C07D209/14 

,1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения замещенных нсевдоиндола общей формулы

где RI - метил, фенил;

Ro - водород, галоид;

Rs - низший алкил, фенил, свободный или замещенный галоидом, низшим алкилом или алкоксилом;

Ri - низший алкил или алкенил;

Rs - низший алкил, свободный или замещенный циклоалкилом, который, в свою очередь, может содержать низший алкил или алкоксил, разветвленный или неразветвленный, например галоидзамещенный алкенил, аралкил или вместе с R4 и атомом азота насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано дальнейшим гетероатомом и замещено или низшим алкилом, или фенилом, содержащим

гидроксил, галоид, низший алкил или алкоксил;

А - разветвленный или неразветвленный двухвалентный углеводород, содер5жащий от 2 до 4 атомов углерода.

Способ заключается в том, что фенилгидразоп общей формулы

«3

HC-A-NC К.

NH-N RI

где Ri R-, Rs, Ri, Rs, A - имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в органическом полярном растворителе, например спирте, органической кислоте жирного ряда, при температуре 50-180°С в присутствии конденсирующего средства, вызывающего отщепление аммиака, например серной кислоты, хлористого цинка, хлористой меди, BFg, с последующим выделением продуктов известным способом.

Пример 1. Получение 2-метил-З-фенил-З(р-пиперидиноэтил)-псевдоиндола.

89,0 г фенилгидразона 1-пиперидино-З-фенилпентанона-(4) растворяют в 120,0 г ледяной уксусной кислоты. К раствору прибавляют, охлаждая, 115,0 г эферата трехфтористого бора, разбавленного равным количеством ледяной уксусной кислоты. Затем исходную реакиионную смесь нагревают до 90°С в течение 2 час на водяной бане. Летучие компоненты отгоняют в вакууме водоструйного нассса, остаток подщелачивают 20%-ным раствором карбоната калия. Органический слой растворяют в простом эфире, эфирный раствор отделяют и сушат карбонатом калия. После отгонки растворителя фракционируют сырой продукт в вакууме, в результате чего получают 25,0 г 2-метил-3-фенил-3-(р-пиперидиноэтил)-нсевдоиндола с точкой кипения при 0,04 мм рт. ст., равной 170-173°С.

С целью получения гидрохлорида очищенное основание растворяют в безводном эфире и осторолию осаждают соль прибавлением безводной эфирной соляной кислоты. Для дальнейшей очистки соль выпаривают с ацетоном и перекристаллизовывают ее из смеси метанола и эфира. Т. пл. 243-244°С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

2-Метил-З - фенил - З-(р-пирролидиноэтил)псездоиндол с точкой кипения при 0,22 мм рт. ст. 182-187°С (точка плавления гидрохлорида 240-244°С)

2-Метил-З-фенил -З-(р-морфолиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,2 мм рт. сг. 200°С (точка плавления гидрохлорида 228°С).

П р и м е р 2. Получение 2-метил-З-феннл-З(р-диметиламиноэтил)-псевдоиндол а.

60,0 г диметиламино-3-фенилиентанон-(4)фенилгидразона растворяют в 30 мл абсолютного этанола нри температуре бани 90-100°С. . В раствор вводят 60,0 г безводного хлористого цинка, причем температура повышается до 100°С. Затем реаки,ионную массу нагревают в течение 5 час на масляной бане до 150°С. К охлажденной реакционной массе прибавляют сначала 100 мл бензола и затем, охлаждая льдом, коицеитрированиый аммиак до получения щелочной реакции смеси. Слой бензола разбавляют 100 мл эфира и отделяют от водлого слоя, цосле чего вымывают его несколько раз водой и сушат карбонатом калия. Растворитель выпаривают, остаток перегоняют з вакууме. Получают 32,0 г 2-метил-3-фенил-3-(рдиметиламиноэтил)-псевдоиндола с точкой кипения при 0,11 мм рт. ст. 148-152°С. Были изготовлены следующие соли:

Точка плавления, °С 91

244-245 231

100,0 г. фенилгидразона 1-диметиламино-Зфенилпентанона-(4) растворяют в равном количестве ледяной уксусной кислоты, прибавляют смесь из 200,0 г концентрированной серной кислоты и 470,0 г ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают в течение 5 час до 100°С, концентрируют до половины объема в вакууме водоструйного-насоса и прибавляют, охлаждая, карбонат калия до получения щелочной реакции. Полученное основание извлекают эфиром и после отгонки растворителя фракционируют в вакууме. Выход 25,0 г. Точка кипения при 0,1 Л1м рт. ст. 148- 152°С.

Аналогично получают 2-метил-3-фенил-3-(рдиэтиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,11 мм рт. ст. 152-153°С, гидрохло-рид которого плавится при 208°С.

Пример 4. Получение 2-метил-З-фенил-З(р-диметиламиноэтил) -псевдоиндола.

К 100 г полифосфорной кислоты прибавляют при 70°С, размешивая, порциями 50 г 1-диметиламино - 3 - фенилпентанон-(4)-фенилгидразона, причем температура слегка повышается. Затем перемешивают еще в течение 2 час при 140°С, после чего дают смеси охладиться, затем разлагают ее водой и нагревают до 100°С до тех пор, пока продукт обменного разложения не растворится. Кислый раствор

подщелачивают, охлаждая раствором едкого натра, а отделившееся основание извлекают эфиром путем взбалтывания. Далее поступа-ют, как описано в примере 2.

Пример 5. Получение 2-метнл-3-(р-диметиламиноэтил)-3 - (га-метоксифенил)-псевдоиндола.

71,0 г 1-диметнламино-3-(п-метоксифенил)нентанон-4-фенилгидразона нагревают вместе с 60 мл этанола и 100,0 г безводного хлористого цинка в течение 5 час на масляной бане до 150-160°С. Далее поступают, как описано в примере 2. Получают 25,0 г 2-метил-3-(р-диметиламиноэтил) - 3- (и-метоксифенил) -псевдоиндола с точкой кипения при 0,25 мм рт. ст.

185-193°С, бесцветный гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси метанола и эфира плавится при 228-229°С.

Аналогично получают следующие соединения:

2-Метил - 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(р-днметиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,09 мм рт. ст. 180-190°С, точка плавления гидрохлорида 217-219°С; из сырого фенилгидразона 1-диметиламнно-3-(3,4 - диметоксифенил)-пентанона-(4);

2-Метил - 3-(/г-толил) - 3-(р-диметилампноэтил) -псевдоиндол с точкой кипения при 0,45 мм рт. ст. 182-185°С, точка плавления гидрохлорида 236-237°С; из неочищенного

фенилгидразона 1-диметиламино-3-(п-толил)пентанона-(4)

гидразона 1-диметиламино-3-(4-метоксифенил) -пентанона- (4).

2-Метил-3-(/г-хлорфенил)-3 - (р-диметиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,09 мм рт. ст. 156-157°С, точка плавления гидрохлорида 244С; из сырого фенилгидразона 1-диметиламино-3-(п-хлорфенил)-пентанона-(4).

Пример 6. Получение 2,5-диметил-З-фенил-3- (р-диметиламиноэтил) -псевдопндола.

Из 40,0 г 1-диметпламино-З-фенилиентанон(4)-(«-толилгидразона) получают по описанному в примере 5 способу 24,0 г 2,5-диметил-Зфенил-З-(р-дпметиламиноэтил) - псевдоиндола с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 158- 161°С, бесцветный гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси эфира уксусной кислоты и метанола плавится при 220-222°С.

Аналогично из соответствующих фенилгидразонов получают следующие соединения:

2-Метил-З-фенил - З-(р-диметиламиноэтил)5-хлор:псевдоиндол с точкой кипения прн 0,13 мм рт. ст. 158-159°С, точка плавления гидрохлорида 226°С;

2-Метил-З - фенил-(р-диметиламиноэтил)-5метоксипсевдоиндол с точкой кипения при 0,1 мм рт. ст. 165-175°С, точка плавления гидрохлорида 212-214°С;

2-Метил-З - фенил-З-(р-диметиламиноэтил)Т-метоксипсевдоиндол с точкой кипения при 0,15 мм рт. ст. 170-182°С, точка плавления гидрохлорида 237-239°С;

2-Метил - З-фенил-З-(р-диметиламиноэтил)7-хлорпсевдоиндол с точкой кипения при 0,1 мм рт. ст. 180-185°С, точка плавления гидрохлорида 229°С.

Пример 7. Получение 2-метил-З-фенил-З(/-диметиламипопропил)-псевдоиндола.

Из 95,0 г неочищенного фенилгидразоиа 1-диметиламино-4-фенилгексанопа- (5) получают по описанному в примере 5 способу 41,0 г 2-метил-3-фенил-3-(У-диметиламинопропил)-псевдоиндола с точкой кинения при 0,06 мм рт. ст. 165-169°С. Точка плавления гидрохлорида 214-215°С (из смеси метанола и эфира).

Пример 8. Получение 2-метил-З-фенпл-3-(р-диметиламино-а-метилэтил) - псевдоиндола и 2-метил-З - фенил-3-(р-диметиламино-р-метилэтил)-исевдоиндола.

а)Из 30,0 г смеси фенилгидразонов, состоящей из 2-диметиламино-4-фенилгексанона(5) и 1-диметиламино-2-метил-3-фенилпентанона-{4) можно по описанному в примере 2 cnocoiSy получить 12,0 г смеси обоих выщеуказанных соединений с точкой кипения при 0,07 мм рт. ст. 148-155°С. С целью разделе,ния обоих компонентов дистиллят поглощают в петролейном эфире и после охлаждения получают 6 г одного изомера, имеющего т. пл. 98-99°С, гидрохлорид которого плавится при 234°С (из эфира уксусной кислоты и метанола);

таток фракционируют в вакууме. Фракцию с точкой кипения прн 0,11 мм рт. ст. 152-158°С отделяют и дальнейщей кристаллизацией выделяют из петролейного эфира в холодном состоянии оставшийся изомер с т. ил. 98-99°С. Маточный раствор после последней кристаллизации упаривают, остающееся масло растворяют в простом эфире. При помощи эфирной соляной кислоты осаждают плавящийся

.при 190°С гидрохлорид второго изомера. Не установлено, какой из вышеуказанных формул соответствуют изомеры, полученные в примерах 8а и 86. Пример 9. Получение 2,3-дифенил-3-(рдиэтиламиноэтил) -псевдоиндола.

Из 100,0 г сырого фенилгидразона 1-диэтиламиио-3,4-дифенил-бутанона- (4) аналогично Описанному в примере 2 способу получают 23,0 г 2,3-дифеиил - З-(р-диэтиламиноэгил)псевдоиндола с точкой кипения при 0,1 мм рт. ст. 185-190°С. Точка илавления 87°С после перекристаллизации из петролейного эфира. Точка илавления г дрохлорида 178°С. Аналогично получают 2,3-днфенил-3-(р-диметиламиноэт11л)-псеБдоиндол с точкой кипения при 0,06 мм рт. ст. 175-180°С (точка плавления гидрохлорида 206-208°С) из неочищенного фенилгидразона 1-диметиламиио3,4-дифенил-бутанона.

Пример 10. Получение 2-метил-З-фенил3- 13-(Р - фенилэтилметиламино)-этил - псевдоиндола.

Из неочищенного фенилгидразона 1-(|3-фенилэтилметиламиио) -3-фенилпентанона- (4) получают но описанному в примере 1 методу 2метил-3-фенил-3- р-(р- фенилэтилметилам шо)этил -исевдоиндол с точкой кипения при 0,15 мм рт. ст. 200-210°С, точка плавления Ьксалата 170°С.

Пример 11. Получение 2,3-диметил-3-(рдиметиламиноэтил)-исевдоиндола.

22,0 г неочищенного фенилгидразона 1-диметиламино-3-метилиеитанона-(4) нагревают в 25 мл абсолютного этанола совместно с 40,0 г

безводного хлористого цинка в течение 5 час с обратным холодильником. Дальнейшую обработку ведут согласно примеру 2. Получают 14,0 г 2,3-диметил-3-(р-диметиламиноэгил)исевдоиндола с точкой кипения при 0,07 .им

рт. ст. 79-80°С. Точка плавления гидрохлорида 209°С (из смеси метанола и эфира).

Пример 12. Получение 2-метил-З-фенил3- р-(алкилметиламино)-этил -псевдоиндола.

55,0 г сырого фенилгидразона 1-(метилаллилампно)-3-фенилпентанона-(4) с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 89-90°С кипятят вместе с 25 мл этанола и 55,0 г безводного хлористого цинка в течение 5 час с обратным

холодильником. Дальнейшую обработку осуществляют, как оиисано в примере 2. После перегонки выделяют 20,0 г 2-метил-З-фенил-З р- (аллнлметиламино) -эгил -псевдоиндола с точкой кипения при 0,08 мм рт. ст. 142-143°С, перекристаллизации из смеси эфира уксусной кислоты и метанола). Аналогично получают следующие соединения:2-Метил-З - фенил-3- р-(у,УДиметилаллилметиламино) -9тил -псевдоиндол с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 151-152°С, точка плавления гидрогенмалеината 141°С (из эфира уксусной кислоты). 2-Метил - 3-фенил - (циклoпpoпилмeтилмeтилaминo)-этил -пceвдoиндoл с точкой кипения при 0,04 мм рт. ст. 147-148°С, точка плавления гидрохлорида 235-236°С (из смеси эфира уксусной кислоты и метанола). Пример 13. Получение 2-метил-З-фенлл3- р- (4-фенилиииеридино) -этил - псевдоиндола. . К смеси из 100 мл этанола и 180 г безводного хлористого цинка прибавляют 100 г 1-(4фенилпииеридпно)-3 - фенилпентанон-(4) - фенилгидразона и нагревают в течение 6 час до температуры ПО-115°С. После охлаждения прибавляют концентрированный водный аммиак до получения щелочной реакции, причем сырой продукт выделяется в маслянистом виде при образовании тепла. Сырой продукт потлощают бензолом, бензольный слой сущат карбонатом калия и растворитель отгоняют. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 60 г желаемого соединения с т. кпп. 210-220°С при 0,05 мм рт. ст. Точка плавления, °С Соединение Гидрохлорид 188-190 (из метанола) ,235-236 (из эфира укМетансульфонатсусной кислоты и метанола) Миндальнокисная соль 194 Гидрогенмалонат 141 Гидрогенмалеинат 169-170 Пример 14. Получение 2-метил-З-фенил3- р - (4-фенил-1,2,5,6 - тетрагпдропиридино)этил -псевдоиндола. 25,0 г фенилгидразона 1-(4-фенпл-1,2,5,6тетрагидропиперидино - (3-фенилпентанона- (4) подвергают обменному разложению с 45,0 г хлористого цинка и 25 мл этанола согласно примеру 4, далее процесс ведут по примеру 4. Получают 12 г псевдоиндола с т. кип. 220-240°С (0,04 мм рт. ст.). Точка плавления гидрохлорида 216-217°С (из эфира уксусной кислоты и .метанола). Предмет изобретения Способ получения замещенных псевдоиндола общей формулы % /R, где RI - метил, фенил, R2 - водород, галоид, Кз - низший алкил, фенил, свободный или замещенный галоидом, низщим алкилом или алкоксилом, R4 - низший алкил или алкенил, R5 - низший алкил, свободный или замещенный циклоалкилом, который может содержать низший алкил или алкоксил, разветвленный или неразветБленный, например галоидзамещенный алкенил, аралкил, или вместе с R4 и атомом азота насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано дальнейшим гетероатомом и замещено или низшим алкилом, или фенилом, содержащим гидроксил, галоид, низший алкил или алкоксил, А - разветвленный или неразветвленный двухвалентный углеводород, содержащий 2-4 атома углерода, отличающийся тем, что фенилгидразон общей формулы 1 /К4 КС-А-мС J. S NH-N R где Ri, R2, Rs, R4, Rs, A - имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в органическом полярном растворителе, например спирте, органической кислоте жирного ряда, при температуре 50-180°С в присутствии конденсирующего средства, вызывающего отщепление аммиака, например серной кислоты, хлористого цинка, хлористой 1меди, BFg, с последующим выделением продуктов известным способом,