Способ получения солей производных 6,11-дигидродибензо (в,е)тиепина Советский патент 1976 года по МПК C07D337/12 

выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сопи.

Предлагаемый способ получения солей производных 6,11 -дипсдродибензо в. тиепина заключается в том, что соединение общей формулы

где RI - Нз и п имеют указа1шые выше значешш, обрабатьгаают алкшшрующим агентом общей формулы R4 - Xi, где ,R - как указано I выше; Xj - хлор, бром, йод или низший алкилS04, и в полученном соединении общей формулы

506297

где RS имеет указаниое вьине значеиие, в инертном растворителе, например ароматическом утлеводороде, таком, как бензол или ксилол, при температуре кипения реакционной смеси с последующим окислением вещества общей формулы

ЕЗ л

где RI -- R4 ;п и Х| имеют вышеуказанные значешш, при желании производят ашонный обмен с послЪдующим вьщелением целевого продукта известным способом.

Алкилирование обычно проводят при О-150° С в пш1сутствии органического растворителя, такого, как кизиле спирты или ацетон.

При проведе}сии реакции без растворителя используют избыток адкйлирующегр, агента,

Время реакции зависит от ее тердпературы. При оно составляет 16-80 час, при комнатной температуре Ю ЦОчае при температуре кипения растворителя- 1-16здс.

Когда RS и R4 неодинаковы, возможно образование изомеров положения (осевое и экваториальное положейие заместителя - изомеры ряда А и Б).

Исхрдные соедине шя, в которых один из радикалов RI или Rj представляет собой водород, могут быть получены при взаимодействго соединения общей формулы

НаЕ

где Hal - галоид, веществом общей формулы

в присутствии щелошой или щелочноземельной соли перкислоты, стехиометричаского количества органической надкислоты или стехиометрического количества перекиси водорода при 0-50° С в среде уксусиой кислоты или ацетона в течение 10-20 час до соединения общей формулы

О

R.-t II 1 -Hfi.

которое в кислом растворе (уксусная кис.ота или ацетон) с помощью избытка перекиси водорода шш органической иадкислоты окисляют при 50-ISO C в течение 3-10 час в соединение общей формулы

I R.-t i 1 J-«

Вещества об7цей форму)гы

,-;#.Х

R.

ч,.

Нор

могут быть получены при в гстановлеиш соединеmiH общей формулы

-Sv

боргидридом натрия при комнатной температуре с последующей обработкой полученного соедине1шя общей формулы

галоидводородом в безводпом органическом растворителе, например в бензоле.

Наиболее предпочтительнь1ми являются йодмешлат 6,11 -дигидро -11- (За-тропаишюкси) .дибензо ,(1 -тиепина и бромметипат 6,11 -дигядро-11- (8 -н- пропил За- нортропаннлокси) -дибеизо Ь,е) -тиепина, бромэтилат 6,11 - дигидро-11-(Затропа1шлокои) -дибензо -|в,е -тиепина, его 2хлор- или 2 -метоксипроизводные, а также 11- (8- этил-.З - а- нортропаннлокси) -, И - (8- изопропил-3- а нортпропанилокси) - и И -(8 .-н-бути л За нортропа}шлокси) -производные.;

П р и м е р 1. В раствор 21 г 6,11 -дигидро -11-(За-тропаттилокси),-дибензо- в,е -тиепши. в150 мл этанола добавляют по каплям растпор 12,7 г метилйодада в 90 мл этанола, нагревают 1,5 час с обратным холодильником , разбавляют 100 мл мета.юла, охлаждают- и выделяют йодметилат, т-пл. 170-200°С (разл.).:/

При использовании метилбромида получают бромметилат 6,11 -дигидро -11- (За-тропа1шлокси) -дибензо- в,е -тиепина, т.пл. 218-223°С.

Пример обработке 6,11 -дигидро -1 (За-тропанилокси).щ бензо - ,е -таешш. -5-оксида или 6,11.-дигидро-11- За - тропа1шлокси) -днбензо - в,е -тиепин -5,5 -диоксида метилйодидом аналогачно примеру получают ILX йодметилаты, т.пл. 270-275°С или 335 340°С (разл.) соответственно.

П р и мер 3. Бромметилат 6,11 -дигицро -11-(За-тропашшокси) -дибензо-; в,е -тненин-5,5-диоксида получают, как в примере 1, из 6,11 -дигидро -Ь-(Зо:- тропашшокси) -дибензо 1в,е -таепин -5,5- диоксида и метилбромида, т.пл. 335-340°С (разл.). ,

П р и м е р 4. В раствор 21,7 г 6,U -диги.про-И- (За - тропапилокси) дибензо, .е -тнспн) -5- оксида в 150мл этанола добавляют по каплям раствор 8,5 г метклбромида в 70 кш этанола, выдернсивают 18 час при комнатной температуре, сгунхагот, обрабатывают маслянистьтй остаток aiie тоном и выделяют броммсгалат, т.пл. 95-i98°C.

При м е р5. В раствор 4 г 11 -(8 -этал -.,;иортропанилокси) -6,11-дигидроднбензо - ,е -тиешша в 30мл этанола добавляют 3 г 40%-ного раствора ;етилбромида в этаноле и оставляют на 48 час в ящике со льдом при . Затем в вакууме обрабатывают остаток ацетоном и получают бромg метилат исхошюго вещества, т.пл. 160° С.

Аналогичным образом из 6,11 -дигидро -11jfS-H- пропил -За -нортропанилоксй) -дибензо ,е -тиепина получают его бромметилат (изомер ряда А), т.пл. 205-206°С.

Q П р и м е р 6. Как в примере 5, из 6,11 -дигидро 11- (8-изопропил13а-нортропанилоксй) -дибензо| в,е -тиепина и этанольпого раствора метилбромида при 2-4°С в течение 72 час получают бромметалат, т.пл. 2 j9-260°С (этанол-эфир).

5 П р и м е р7. Подобно примеру9 иэ 2 -хлорб, 1- дпгйпро -11- (За - тропанилоксн) ,-дибензО -|б,е -тиепина ползчают его бромметнлаг, т.пл. 190-1924: (ацеюп).

Для синтеза исходного 2 -хлор -6,11- днгпдро01 -И-К тропашшокси) -дабемзо -|а,в -шешша смесь 26 г 2 -хлор -6,11- диг} Дродибензо ,(, тетш. -И- она п .,6 г боргидрида натрия в 250мл этанола разме1шшают 1,5лас при 65°С и 1 час пр5-; комнатной тсмперат фе, настаивают на 1 л

5 воды, взба,пть ва1от Ч; хлороформом, промывают

экстракт водой, сушат сульфато.м натрия, сгущают,

разбавляют остаток эфиром и вьщеляют 2 -хлор

6,11 -дигидродибензо ,е -тиепин -11-ол, т.пл.

,. 160-162°G. . - .

Q: . В раствор 8г 2 -хлор -6,11- дигндродпбензо , i - 1в,е - гаеппн -11-ола в 60 .л абсожохного бензола прп охлаждении в течение 10 мин пропускают хлористый водород добавляют 3,7 г хлорида кальция, отфильтровывают через : 5 мин, удаляют растворн5 тсль в вак57ме, растБоряют остаток в 50 мл абсо.люпюго,ксилола и по каплям вводят в кипящий раствор 4,3 г ipoiimia. (тропат |-За-ол) в 40 мл абсолютного ксилола. Реакционную смесь нагревают Г час с обратпым холсднльшжом, охлаждают до

0 Комнатной температуры, разбавляют 50 ьш эфира,

Экстрапфуют 2 н. сопягЪй кислотой, промывают

.Экстракт эфиром, обрабатывают ед1;1 м натром и

эфиром, охлаждают н экстрагируют водную фазу.

.Оргацичсск а6 фазу Промывают водой сутнат суль5 фатом натрия, упаривают н получают 2 -хлор -6,11дпгидре -11- -(За- тропаннлоксн) .дибензо- 1в,е1-тйспи) в виде масла,Rf 0,7 (силикагель, в системе )OpM-3TarLOj копией 1рирова тый аммиак, 90:10:2).

Q П р и м е р 8. В раствор 4 г 6,11 -дЕПИдро -2метокси -11- (За - TpoiiaHiutoKCJi) -ллбепзо - le.cj-тпетииа в 50 MJJ лппола добавляют 5,2 г мспшбро, выдерживают .16 час в ящике со льдом, тцагот в вакууме, раствО) яют остаток в 30 мл

5 этатюла п выделяют бромметилат, т.пл. 175-177 С.

Для синтеза исходного 6,11 -длгидро-2- мстокса -11- (3ft - 1ропа1шлокси) -Ш1б«н:зо - в,с -гиепкна 6,11 -ди1-идро -2- Ml. .оксццибсизо .е -тиспин0 -11-он восстацавлииают бор;шгилридом натрия ло

7

6,11 -дигадро -2- метоксидибензо - 1в,е -тиешш-11- ола, т.пл. 142-144°С (эфир-пентан).

К 6,11 -дигидро -2- метоксидибензо -te.el-тиепин -11-олу добавляют тропин и вьщеляют 6,11-дигидро -2- метокси -И- (За- тропанилокси)-дибензо ,е -тиепин в виде масла, Rf 0,65 (ошикагель, в системе хлороформ-этанол- концентрированный аммиак, 90:10:2).

П р и м е р 9. Раствор 7 г 6,11 -дигидро -11- (За -тропанилокси) -дибензо. - в,е -тиепина в 25мл н-пропилбромида нагревают 12 час на масляной бане при 90° С, охлаждают его эфиром, высушивают и получают бромметилат (изомеры ряда Б), т пл. 160° С.

П р и м е р 10. В раствор 3,7 г 11 - (8 -н- бутил(За- нортропанилокси) -6,11 -дигидродибензо- в,е -тиепина в 40 мл этанола добавляют 12 г 40%-ного раствора метилбромида в этаноле, выдерживают 72 час в яиике со льдом при 2° С, сгущают в вакууме, обрабатывают остаток этилацетатом и выделяют бромметилат, т.пл. 140°С.

Формула изобретения

Способ получения солей производных 6,11 -дигидродибензо - в,е -тиепина общей формулы

где RI и RZ - водород, галоген, трифторметил, низщий алкил или низшая алкоксигруппа; Яз и R4 - низший алкил; п - 0,1 или 2, ) - анион кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

.

где RI - RS и п имеют вышеуказанное значение, обрабатывают алкилирующим агентом общей формулы

4 1

где R4 - как указано выше; Xi - хлор, бром, йод или низший алкил - SO, и в полученном соединении общей формулы

где RI - R4, п и Xi имеют вьппеуказанное значение, при желании производят анионный обмен с последующим выделением целевого продукта известным способом.