(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Изобретение относится к сиоеобу получения новы.х трипиклпческих соединений оби1ей формулы 1 (СН,),-«; ДС1.,) или их солей. обладаюпи 4-- - - Ч 0 активностью. Иизший алкил один и.чи вместе с другими группами означает иредпочтителыю а.шфатпческие остатки с 1-6 атомами углерода, которые могут быть линейными и.и раз;;етн;1еиными, например метил, этил, изоирош:;. -.-гексил. Галоид включает все четыре атома галоидов, т. е. фтор, хлор, бром м йод. предпочтительно хлор.
где п - число 2, 3 или 4;
RI - галоген, низший алкил, динизший алкилеульфамоил, нитро, амино, ди-(низший алкил)-амино или трифторметил;
X - кислород, имино, низший алк1 лимино или метилен;
/п - число О или 1;
R2 и Ra - водород или группа
Известен способ иолхчения 10-(иииеразино) - 10,11 - дигидродибеизо - (b.j) - тиеиииои. замешенных в иоложеиии 4 пиперазипового ядра, или их солей алкилированием вторичных аминов.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получеиия соедииеиий общей формулы I, облада1ОИ1,т1х ценнымт свойствами, п которые могут найти применение в медиииие качестве фармаиевтически.х препаратов.
Согласно изобретению оиисывается способ получения соединений общей 1, за3в том, что соединение форл уКЛЮЧаЮЩ ПСЯ
лы II
II
где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
,2 Кз
сисоединение подвергают взапмодеистшпо с замещенным алкпл- или арилгалогепидом сульфокислоты, например хлораигидридом.
Содержащаяся в исходных соедипениих фор.мулы III отщепляемая группа имеет то же значение, что и в случае описанных выше исходпых соединений формулы IV. Исходные соединения формулы III можно получать, например, таким образом, что лактам формулы
RQ Кч
HN (CH) V
О
Y-(CH2)-N JCH,) 111
rx
О
где X, т, п, Ro и Ra имеют вышеуказанные значения и Y является отщенляемой группой, с носледуюндим выделением целевого продукта известны-м способом в свободном виде или в виде соли. В случае необходимости имеюш,уюся иитрогруппу RI восстанавливают с получением аминогруппы, а имеющуюся амипогруппу R нри желании диалкилируют.
Исходные соедииения формулы II нолучают, например, взапмодействнем соединения формулы IV
IV
где RI имеет то же значение и Y является отш,епляемой грултной, с моно-Х-заш,ищенным пиперазином, например N-карбэтоксиниперазином. Продукт конденсации ценосредственно затем омыляют н елочью, например водной.
Отщепляемая грунпа У соединения формулы IV является предпочтительно галогеном или алкил- или арилзамещеиной сульфоиилоксигруппой, причем алкил- или арилгрупны предночтительио низшие грунпы, в частности метИоТ, фенил или толил; в качестве галогена лучше использовать хлор или бром.
Соединения формулы IV - известны нлн аналоги известных, получаемых по известным методам. Группу У, в завнсимости от ее значения, вводят, например, следующим образом.
Если У - галоид, то соответствующее 10-оксисоединение подвергают взаимодействию с подходящим галогенидом, например тионилхлоридом, тионилбромидом или галогенгидратом, в присутствии связывающего воду средства, например хлористого водорода и хлористого кальция.
Если У - алкил- или арилзамещенпая сульфонилоксигрупна, то соответствующее 10-окгде т, R2, Ra и X имеют вышеуказанные значения, иревращают в соответствующую соль щелочного металла, нанример натрневую, обработкой гидридом щелочного металла или амидом щелочного металла в ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле или димети.1формамиде. Полученную со. щелочного металла затем подвергают взаимодействию с соединением формулы VI
R4O-(СНз),,-HalVI
где п имеет выишуказанное значенне; Па1- галоил. и
R4 - подходящая защитная группа, например бепзнл или 2-тетрагидропиранил.
Защитную группу R4 в продукте конденсации затем гидрогенолитически или гидролитически расщеп.1яют. Получеппое оксисоединсние подвергают взаимодействию со средством галогенирования, например тионилхлоридом, или замеп1,енным алкилом или арилом галогенангидридом сульфокислоты, например хлорангидридом последней, и таким образом получают исходное соединение формулы III. Процесс взаимодействия исходных соединений формулы II и III осуществляют целесообразно в инертном органическом растворителе, например ароматическом углеводороде, как бензол или толуол, хлорированном углеводороде, нанример хлороформе, н)остом эфире, напри.мер диоксане или диметоксиэтане, низшем алканоле, например метаноле или этаноле, кетоне, например ацетоне или метилэтилкетоне, нли также в диметилформамиде или ди.метилсульфокспде. ПредпочтительЕ1ым образом взаимодействие ведут в присутствии акцептора выде;1яющейся кис.юты, например карбоната щелочного металла (карбонат натрия нли ка.чия), или ииертпого оргаинческого основания, например триэтиламина. В качестве акцентора киелоты применяют также избыток используемого основания формулы II. Температура взаимодействия лежит в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Содержащуюся в целевом продукте формулы I нитрогруппу RI можно восстанавливать
известным спосооом с получением амнногруппы, например путем каталитического гидрировапия Q присутствпп катализатора благородного металла - палладия на угле, предночтительпо в инертном органическом растворителе - низшем алканоле или уксусном эфире и т. д., при температуре приблизительно от О до 50°С.
Имеющуюея в продукте формулы 1 амипогрунну RI можно пзвестным образом диалкилироваиием переводить в ди- (низший адкил)аминогруппу. Алкилирование осуш,ествляют с номоидыо формальдегида и цнанборгидрида И1,елочиого },1еталла, например цианборгидрида натрия, предпочтительно в инертиом оргапичееком растворителе- ацетонитрпле, в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Полученные основания формулы I образуют соли с неорганическими или органическими к1-;слотами, например с галогепводородной кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, с серной, фосфорной или азотной, а также органическими кислотами, например випной, лимонной, камфарсульфоновой, этансульфоповой, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной и т. д. Предпочитае ыми солями являются галогенгидраты, в частности хлоргидраты и малеаты. Кислотпоаддитивные соли получают предпочтительно в подходящем растворителе, напри ер этаноле, аи.етопе или анетонитриле, обработкой свободных оснований подходящими, свободными от воды кислотами.
Основания формулы I представляют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, отиосительно хорошо растворимые в диметилсульфокеиде, диметилформамиде или хлорировапиых углеводородах, например хлороформе, хлористом метилеие или также в алканолах, например метаноле или этаноле, н сравиительио нерастворимые в воде.
Кислотноаддитивные соли оснований формулы I являются кристаллическими, твердыми веществами. Они хорошо растворяются в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и алкаиолах, например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, хлористом метилене и воде. В бензоле, простом эфпре и петролейпом эфире они нерастворимы.
Пример 1. К 2,7 г 1-(10.11-дигидро-2-метилдибеизо-(6,/)-тиепин - 10 - ил)-пинеразипа вместе с 4,3 г измельченного в порошок карбоната калня, 200 мг йодида калия и 90 мл толуола прибавляют 3,2 г 3-(2-хлорэтил)-оксазолидинона и нагревают в течение суток до температуры дефлегмации. Затем выливают на ледяную воду, разбавляют бензолом н органическую фазу промывают насыщенным раствором соды и водой, высушивают сульфатом натрия н концентрирую при пониженном давлени. Таким образом получают 3- 2-{4(10,11 - дигидро - 2 - метилдибензо - (b,f) -тиепин-10-ил)-1 - пиперазинил}-этил -океазолиди-нон, который перекристаллизовывают из ацетопа - петролейного . Малеат плавится при 159-161 С. Применяемый в качестве исходного продукта 1-(10,11-дигидро - 2-метилдибензо-(&,/)-тиепин - 10-ил)-пиперазин получают следующим образом.
20 г 5-метилантраниловой кислоты растворяют в 200 мл 3 н. соляной К41слоты при температуре 0°С. Прибавляют по каплям прн перемецшвании раствор 10 г нитрита иатрия н 20 мл воды и перемешивают в течение 25 мин при 0°С. При 5-10°С прибавляют затем по каплям раствор 26.5 г йодида калпя, 30 мл Зн. соляной кислоты н 30 мл поды. Продолжают
неремешивать в течение 30 мин при комнатной температуре и 2 час при те:мпсратуре дефлегмации. Охлаждают, добавляют тиосульфат натрия до нолучения желтого цвета реакцнонiioro раствора (5 г), нолученную криеталлнческую 2-йод-5-метилбензойную кислоту отфильтровывают на нутче и промывают водой до нейтрального состояния. Сырую кислоту расТ1юряют в простом эфпре, тщате.льно промывают раствором тиосульфата натрия п водой,
сушат над сульфатом натрия и упаривают. В
результате проделанных onepaiun i получают
светло-коричневые кристаллы; т. пл. 100-
.
К раствору 855 г гидроокиси калпя в 7 л воды добавляют при в атмосфере аргона 420 г тиофенола и перемеипшают 15 мин.
Затем прибавляют 22,1 г порошкообразной меди п 1 кг 2-йод-5-мстилбензойной кислоты и нагревают 7 час прп температуре дефлегмации. После охлаждения с помощью 600 мл концентрировапной соляной кислоты доводят до рП 3 н экстрагируют хлористым метиленом, прол1ывают водой, высушивают над сульфатом натрпя и коицептрнруют до получення
густой кристаллической пасты. Затем отфильтровывают на нутче, промывают холодным этанолом п нпзкокипящим нетролейным эфиром и высушивают. Получают 3-метнл-6-(феН11лтио)-бензойную кислоту; т. нл. 156-157°С.
К 650 г З-метил-б-(фенилтпо)-бензойной кислоты в 7,5 л абсолютного метанола медленно добавляют 300 мл концентрированной серной кислоты и 1загревают в течение суток при темнературе дефлегмации. Концентрируют и
остаток выливают на ледяной раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют простым эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом натр1 я и концептрпруют. Получают таким образом метиловый эф)ир З-метил-6(фепнлтно)-бензойной кислоты в виде краснокоричневого масла, кристаллизующегося при выдерживании.
К 322,5 г мет ЛОБОго эфира 3-мет11л-6-(фенилтио) бензойной кислоты и 3 л абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере аргопа, нагревая до те шературы дефлегмации, 420 мл 70%-ного раствора дигпдробис-(2-Л1етоксиэтокси1 - алюмтшата натрия в бензоле (30 мпп) п в течение 3 чае кипятят при телшературе дефлегмации. Затем
охлаждают до приблизительно 4°С, разбавляют 1 л бензола и гидролизуют 700 мл 2 н. соляной кислоты, выливают на ледяную воду и прибавляют 400 мл концентрированной солипой кислоты в целях получения прозрачного раствора. Органическую фззу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают З-метил-6-(феиилтио)-бензиловый спирт в виде краснокоричневого масла. 570,7 3-метил-б-(фенилтио)-бензилового спирта растворяют в 1,5 л бензола и нагревают при температуре дефлегмации. Затем в течение 45 мин прибавляют по каплям 352 мл тионилхлорида и продолжают кипятить 90 мин. Затем концентрируют при пониженном давлении, получая З-метил-6- (фенилтио)-бензилхлорид в виде красно-коричневого масла.
194 г цианида кальция в 250 мл воды нагревают до температуры дефлегмации вместе с 616,9 г З-метил-6-(фенилтио)-бензилхлорида в 900 мл этанола в атмосфере аргона в течение 17 час.
Затем отгоняют при пониженном давлении этанол, разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия н упаривают. Получают З-метил-6-(фенилтио)-фенилацетопитрил в виде масла.
500 г З-метил-6-{феиилтио)-фенилацетоннтрнла, 1,2 л этанола, 470 г гидроокиси калия и 500 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 12 час. Затем отгоняют при пониженном давлении этанол. К остатку прибавляют воду до полного растворения и нейтральные части удаляют с бензолом. Водный раетвор фильтруют, добавляя небольшое количество дикалита и активного угля, охлаждают и концентрированной соляной кислотой доводят до рН 3. Затем экстрагируют, применяя три раза по 1 л хлороформа, промывают водой, высушивают хлористым кальцием, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Ползченную неочищенную 3-метил-6- (фенилтно) -фенилуксусиую кислоту перекристаллизовывают из бензола - гексанат. пл. 132-135°С.
192 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 100°С, быстро прибавляют 20 г З-метил-6-(фенилтио)-фенилуксусной кислоты и перемешивают 1 час при 100- 103°С. Затем все выливают на ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают подряд 2 н. раствором едкого натра и водой и высушивают над еульфатом натрия. При концентрировании полученный 10,11дигидро - 2 - метилдибензо - (й,/3-тиепин-10-он начинает выкристаллизовываться. Добавлением петролейного эфира и охлаждением проводят дополнительную кристаллизацию; т. пл. 83-84°С.
10 г 10,11-дигидро - 2 - метилдибензо - (b.f)тиепин-Ю-оиа растворяют в 100 мл диоксана и прибавляют 3,2 г боргидрида натрия в 5 мл °оды. Затем перемешивают 20 час при комнатной температуре. При пониженном давлении концентрируют и остаток распределяют между простым эфиром и водой. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия н упаривают. Таким образом получают 10,11-дигидро-2 - метилдибеизо - (6,f) - тиеиин-10-ол в виде бесцветного масла.
10 г 10,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo-(i,/)-тиe0 пнн-10-ола, 100 мл абсолютного бензола и 10 г измельченного в тонкий порошок хлористого кальция насыщают нри комнатной температуре сухим газообразным хлористым водородом (приблизительно 2 часа) и затем в течение
5 20 час нродолжают неремешивать. Отсасывают выпавший хлористый кальций, промывают хлороформом и фильтрат концентрируют при иониженном давлении. Получают 10-хлор-10, 11-дигидро-2 - метилдибензо - (b,f) - тиепин в
0 виде желтого масла, кристаллизующегося при выдерживании.
19,7 г 10-хлор-10,11-дигидро - 2 - метилдибензо-(&,/)-тиепина, растворенного в 100 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником
5 вместе е 36,5 г 1-карбэтоксипиперазина в течение суток.
Затем концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуЕот из ацетона/ /гексаиа. Получают 1-карбэтокси-4- 10,11-ди0 гндро-2 - метилдибеизо - (b,f) - тиепин-10-ил -пиперазин; т. пл. 96-98°С.
5,4 г 1-карбэтокси-4- 10,11-дигидро-2-метилдибензо-(6)-тиепин-10-ил -пиперазина, 80 мл этиленгликоля, 4,64 г гидроокиси калия и
5 0,33 мл воды нагревают в течение 45 мин до 60°С. Затем выливают па воду, экстрагируют простым эфиром, экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получают ,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo-(J)-тиeпин-10-пл -пипepaзии в виде масла.
Пример 2. К 7,8 г 1- 2-хлор-10,11-дигидродибензо-()-10-ил -пиперазипа вместе с 11,6 г измельченного в порошок карбоната ка5 ЛИЯ, 0,2 г йодида калия и 100 мл толуола нрибавляют 8,22 г 1М-(3-хлорэтил)-оксазолидинона и кипятят с обратным холодильником в течепие 22 час. Затем выливают на ВОДУ и органическую фазу промывают насыщенным
0 раствором соды н водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при понижениолт давлепии. Получают сырой, жидкий 3- 2-{4-- 2-хлор - 10,11 - дигидродибензо - (6, f)-тиепин - 10-ил -1-пииеразинил}-этил -2-ок5 сазолидинон.
Малеат получают в результате взаи.модействия с малеииовой кислотой в этаноле - просто.м эфире; т. ил. .
Применяемый в качестве исходного продукта 1- 2-хлор-10,11 - дигидродибензо - (6,/) - тиепин-10-ил -пиперазин получают следующим образом.
100 г 2ЛО-дихлор - 10, П-дигидродибензо-(&, /)-т1 еиина в 300 .мл хлороформа вместе с 182 г
5 1-карбэтоксиииперазина кипятят с обратным
холодильником в течеиие суток. Затем разбавляют хлороформом и водой. Органическую фазу несколько раз промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Концентрируют нри иониженном давлении и остаток кристаллизуют из ацетона - гексана. Получают 1-карбэтокси-4- 2-хлор - 10,11 - дигидродибен3o-(fc,f)-тиепин-10-ил -пинеразин; т. пл. 92- 93°С.
ПО г 1-карбэтокси-4- 2-хлор - 10,11 - дигидродибензо-(Ь,/) - тиепин-10-ил - нинеразина, 1,5 л этиленгликоля, 104 г гидроокиси калия и 5,4 мл воды нагревают 1 час до 160°С. Затем выливают на воду и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и унаривают. Получают 1- 2-хлор-10,11-дигидродибензо-(&,/)-тиепин - 10-ил -ниперазин в виде масла.
Пример 3. 16,5 г 1- 2-хлор-10,1 l-дигидpoдибeнзo-(Ь,f)-тиeпин-10-ил пипepaзинa вл1есте с 9,8 г З-(З-хлорпропил) - 2-оксазолидинона, 5,25 г карбоната натрия и 0,75 г йодида натрия в 100 мл бутанола перемешивают, нагревая в течение 15 час до температуры дефлегмации. Растворитель затем упаривают нри пониженном давлении, и остаток распределяЕот между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обесцвечивают в метаноле с помощью активированного угля. Из отфильтрованного раствора кристаллизуется при охлаждении 3- 3-{4- 2-хлор - 10,11 - дигидродибензо-(6,/)-тиепин - 10-ил -1 - пиперазинил}-пропил -2-оксазолидинон; т. пл. 136°С. Полученный в ацетоне малеат плавится при 195- 196°С.
П р и м е р 4. К 5,9 г ,11-дигидро-2-йоддибензо-(,/)-тиепин - 10-ил - пиперазина вместе с 3,3 г измельченного в порошок карбоната калия, 0,07 г йодида калия и 40 мл толуола прибавляют 4,35 г М-((3-хлорэтил)-оксазолидинона и нагревают с обратным холодильником в течение 27 час. Затем выливают на воду и разбавляют хлороформом. Органическую фазу экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Водную фазу доводят раствором едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с использованием окиси алюминия. Остаток хроматографируют с использованием окиси алюминия. Получают 3- 2-{4-(10,l 1-дцгидро-2-йоддибензо - (6,/) - тиепиц - 10-ил)-1-пиперазинил}-этил -2-оксазолидинон, который взаимодействием с малеиновой кислотой переводят в малеат. Малеат плавится нри 176- 177°С.
Применяемый в качестве продукта ,11дигпдро-2-йоддибензо-(&,/) - тиепип - 10-ил пиперазин получают следующим образом.
88 г 3-нитро - 6- (фепилтио) - фенилуксусной кислоты в 880 мл этилацетата гидрируют при
40°С водородом {10 аттО и 9.5 г п%-1юго палладия на угле. фп.мь.труют и (Ьильтрат копцектрируют при понижсшкп даплсппп. Полученную 3-.: ini-:o-6- () -укс спую
КИСЛОТ}- перскрпсталлизог.ьизают из ацетона - - гексана; т. пл. 160-162-С.
50 г З-амино-б-(фспилтиа)-уксусную кислоту и 500 г полифосфорпой кпслогы выдерживают 10 мин при npi; исрслспппалпи.
Реакционную ci ;cci; .loisoasn- до нсйтраль и,м1 рсакц,, приме;;яи раствор одкого натра и большое ко,:11чест о ноды, и зкстрагирхют хлороформом. Органическую фа.у промы:5ают водой, высунАИзают над сульфатов л агптя и
упар1 ва;от при нониженпом данлсппн. Полученный 2-ам11нс-10.11 - дпгидроди Зсцзо-(/,/1тиепин-10-011 п.ерекристаллиловьг;5ают из бецзола; т. пл. 191--193 С.
ли прибавляют по каплям iipn Г-.С в течение 30 :мин к раствору 16,3 г йодида калпя в 63 мл воды и 5,5 мл концешрпровашюй серной кис лоты. Продолжают перемешивать 2 чао npv комнатной те и;ературе и затем ппи Harjic;;:
НИИ до температуры дефлег/аанли до окопча)ия возготки 1;ода. Реакиисьиую смесь ox.ia/K;i,aiOT п экстрагируют этгкшгюгсгго л. Оргап1Г-;сский раствор промывают подряд ик-сульфатом натрия и 1 одо11 и высчапиьзают над сульфатом магн115. ©ильтпат ныиапмваюг и xpo;a.iтографируют на силикагелс. Получ.синый 0.
11-ДИГИДрО - 2 - ЙОДДИбсаЗО-(;;.) - TllCuiin - 10-оп иерекристал; 113овыи; ют и;-, ацетона; т. пл, 129-13РС.
12,0 г 10.11-дпгидро - 2 - йоддибепзо-(О,/)-тиепин-Ю-она взвешиг ают в 100 M.I эгаиола н прибавляют 6 г боргндрмда 1.1.грия. Реакционную смесь переме1иив,1()т в течение ночп, затем прибавляют воду п экстраа-ирхлот простым
эфиром. Органическую фазу промывают водой до не тральноГ1 реакции, млсушивглот над сульфатом магния н /паривают. Пол -ченг1ьп1 Го, 11-дпгидро - 2 - йоддибепзо - (b,f - тиспни-10-ол церекрпсталлизовывают пз простого
эфира; т. пл. 131 - 133°С.
К раствору 0,3 г 10,11 - дигцдро - 2-йо;1Дибензо-(Ь,/)-тиепин - 10 - ола и 64 ,i оепзола. 45 M:I хлороформа и 6,3 м; пиридина Г1рпбавляют по каплям при -5С 5,7 м,1 тноннлхлорида. Смесь продолжают перемешивать 90 мни при комнатно температлре и 30 yimi прн 35- 40С п затем иртбавляют воду. Органическую фазу промывают подряд водным раствором бикарбоната натрия и водо11, высхшивают над
сульфатом магния, фи.тьтруют н концентрируют. Получают 0-хлор- 10,11-диг ;дро-2-йоддпбепзо-(6,)-тнеп1п-1 в виде кор11чневого масла.
10,1 г 10-хл()р - 10,11 - Д11Г1 л.ро - 2 - иодднбепзо-(;;,/)-тиспипа п 23,3 г пиперазипа выдерживают 1 час при 120-130 С. Реакицонную смесь охлаждают, разбавляют 2н. гидроокисью натрия и экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 500 мл 2 н. соляной кислоты. Водную фазу доводят до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают ири пониженном давлении. Получают ,11 - дигидро-2-йоддибепзо - (b,f) - тиепин-10-ил -пиперазин в виде коричневого масла. Пример 5. К 12,5 г 1- 2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(6,/) - тиепип - 10 - ил -пиперазина вместе с 13 г порошкообразного карбоната калия, 0,2 г йодида калия и 1 л толуола прибавляют 13,2 г М-(р-хлорэтил) - оксазолидинопа и нагревают до температуры дефлегмации в течение 25 час. Затем выливают на ледяную воду и разбавляют бензолом. Раствор бензола промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 2 п. НС1. Водную фазу доводят до щелочной реакции, применяя раствор едкого натра, и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, высущивают над сульфатом магння и концентрируют при понижепыом давлении. Получают сырой 3- 2-{4--(2-бром - 10,11 - дигидродибен30-(6J)-тиепип - 10-ил -1 - пиперазипил}-этил -2-оксазолидинон, который взаимодействием с малеиновой кислотой переводят в малеат; т. пл. 170-172°С. Применяемый в качестве исходного продукта 1- 2-бром - 10,11-дигидродибензо-(6)-тиепин - 10-ил -иинеразин можно получать следующим образом. К раствору 400 г гидроокиси калия в 3 мл воды прибавляют при 45°С в атмосфере азота 179 мл тиофепола и перемешивают 15 мин. После добавления 7,1 г порошкообразной меди и 564 г 5-бром-2 - йодбепзойной кислоты смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 час и фильтруют в горячем состоянии, при охлал дении подкисляют 420 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают З-бром-6 - (фенилтио) - бензойную кислоту; т. пл. 171-173°С. 478 г 3-бром - 6 - (фенилтио)-бензойной кислоты в 1,5 л метанола и 200 мл концентрированной серной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют при пониженном давлении, прибавляют воду и экстрагируют простым эфиром. Органический раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия высушивают сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают метиловый эфир З-бром-6(фенилтио)-бензойной кислоты в виде желтого масла. К раствору 65 г боргидрида лития в 1 л тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота в течение 120 мин раствор 483 Г метилового эфира З-бром-6-(фенилтио)бензойной кислоты в 1 л тетрагидрофурана. Реакционную смесь продо.чжают перемешивать 4 час при температуре дефлегмации. Раствор охлаждают до 5° и в течение 3 час прибавляют по каплям 700 мл 3 п. соляной кислоты. После добавления приблизительно 5 л воды смесь экстрагируют простым эфиром. Органический раствор проплывают нодой и высушивают над сульфатом магния. Получают сырой 3-бром - 6 - (фенилтио)-бспзмловый спирт в виде желтого масла. 445 г 3-бром - 6- (фенилтио) - бепзилового спирта растворяют в 800 мл бензола и нагревают е обратпым холодилып-п-юм. Добавляют по каплям 165 мл тиопил.хлорида п смесь продолжают кипятить 90 минут. После выпаривания растворителя получают З-бром-6-(фенилтио)-бензилхлорид в виде коричневого масла. 136.5г цианида калик п IS3 мл коды нагревают до температуры дефлег:,1аплги 10 час в атмосфере азота с 470 г З-бром-6-(фепилтио)беизилхлорида в 470 мл этаиола. Этапол отгоняют при попижеипом да1 лепии, остаток разбавляют водой и экстрагируют простым эфирол. Экстракты промывают водой, высушивают пад сульфатом магния и выпаривают. Получают З-бром-6-(феиилтио) - фенилаиетопитрил в виде коричпевого млела. 442.6г З-бром-6-(фепилтио)-фспилацетонитрила, 775 мл этанола, 372 г гидроокиси калия и 290 мл воды нагревают 8 час до температуры дефлегмации. Этанол упаривают при понижешюм давлении. К остатку добавляют воду до получеиия полиого раствора и пеГггральпые части отгоняют с толуолом. Водный раствор охлаждают, подкисляют копцеитрироваппой соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния п копиептрируют при попижеипом давленпи. Получеппую еырую З-бром-6- (фепилтио) -фс;;илуксусную кислоту перекриетал.тизовывают из бензола- гексана; т. пл. 118-120°С. 2300 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 128°С, быстро прибавляют 302 г З-бром-6-(фепилтио)-фенилуксусной кислоты и перемегиивают 8 мин при 120- 130°С. После добавления 1.5 кг льда реакционную смесь экстрагируют бензолом. Органический раствор промывают подряд водой и водным раствором бикарбоната патрия и высушивают пад сульфатом маг)ия. Полученные 2-бром - 10,11 - дигидродибеизо-(6,) - тиепин-10-оп перегоняют при понижеипом давлеиии; т. кип. (0,05 мм рт. ст.). Соедипение перекристаллизовывают из ацетона-гексана;т. пл. 143-- 45°С. 50 г 2-бром - 10,11 - дпгидродибепзо - (b/f)-тиепин-10-оиа дпспергируют в 250 мл этаиола, прибавляют 9,9 г боргидрида натрия и перемешивают Б течение часа. После добавления воды смесь экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают. TaКИМ образом получают 2-6pOM-iO,11 - дигидро13
днбеизо-(t,f)-тиеппи - 10-ол; т. пл. 108-110°С.
49,9 г 2-брод -10Л 1 - днг11дрод11беизо-(Ь,/)-тиепи11-10-ола, 250 мл бензола и 18 г измельченного в тонкий порошок хлорнстого кальция насыщают нри 5°С хлористым водородом и продолжают перемешивать 3 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Фильтрат концентрируют при ноиижешгом давлении. Получают 2-бром-10 - хлоо - 10,11 - днгидроднбензо-(6, /)-тиепин; т. нд.122,5-124°С.
32,5 г 2-бром - 10-хдор - 10,11 - дигидродибензо - (6,f)-тиенина в 120 мл хлороформа вместе с 63,3 г 1-карбэтоксипицеразина нагревают в течение суток до температуры дефлегмации. Затем вь1ливают на ледяную воду и разбавляют хлороформом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магпия и концентрируют ипи ио}1иженном давлепии. Получаю1 же.ггый, пеочищеииый -карбэтокси-4- 2бро.м-10,11 - дигидродибензо - {b,f) - тиепин-10-пл -;1ицеразпи. Гпдрохлорид получают в результате взаилюдействия основания с этапо.тыюй соляио1 кислото ; т. пл. 195°С.
47,2 г .хлораигидрнда 1 - карбэтокси - 4- 2бpoм- 0,ll - дпгидродибензо - {b,f} - тиепин, -10-нл -пиперазипа, 585 мл этилепгликоля, 32,8 г гидроокиси калия и 1,95 мл воды нагревают в течеиие 90 мин до 160°С. Затем выливают на воду и экстрагируют хлороформом. Оргапнчеекий раствор экстрагнруют 2 н. соляной кнслотой. Раствор соляной кислоты доводят до щелочной реакции, экстрагируют хлороформом, нромывают водой, высушивают иад сульфатом магния и концентрируют нри пониженном давлении. Получают кристаллический 1- 2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(6, /)-тнеп ;н-10-ил -пиперазин; т. нл. 112-115°С. Пример G. 24,1 г 3- 2-{4- 10,l 1 - дигидро-2-нитроднбепзо - (/,/) - тиенин - 10-ил)-l-нипepaзииил}-этил - 2 - оксазолидинона в 2000 мл этилацетата гидрируют в присутствии 5,7 г 5%-иого палладия на угле при 70°С н давлении 10 ати водорода. После фильтрации фильтрат ч1арнвают при понижеппом давлении. Получают 3- 2-{4--(2 - амино - 10,11 -днгидродибепзо - (/,/) - тиенин - 10-ил --1-пиперазииил}-этил -2-оксазолидипои; т. пл. 193- 196°С.
После очистки хроматографией на озсиси алюмниня, с применением смеси ацетона-гексана в качестве элюента, подучают чистый нродукт с т. пл. 195,5-196,5°С.
Пример 7. К 7 г 3- 2-{4- 2-амино - 10, 11-дигидродибензо - (b,f) - тиепин - Ю-ил - -цннеразинид}-этил -2-оксазолидинона, 13,1 мл 40%-иого формальдегида и 61 ацетонитрила ирибавляют 3,32 г цианборгидрида натрия 1 в течение 10 мин добавляют по каплям 1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нродолжают перемешивать 90 мин, заново добавляют 1,5 мл уксусной кислоты (по каплям) и перемен1ивают еще 15 мин. Смесь экстрагнруют 200 мл нростого эфира и органическую фаз про.мывают 1 н. водным раствором гид14
роокиси калия (три раза), высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получают 3- 2-{4-- 10,l 1 - дигидро - 2 - диметиламнноднбензо-(6,/) - тиепин - 10 - ил)-1-пиперазинил}-этил -2-оксазолидннон, т. пл. 168-170°С
После перекристаллизации соединення нз
этанола последнее плавится при 171 - 173°С.
В результате взаимодействия с маленновой
кислотой нолучают соответствующий малеат.
который плавится после перекристаллизации из ацентонитрила при 143,5-144,5°С.
Пример 8. К 8,3 г 1- 2-хлор - 10,11 - дигидродибеизо - (/;,) - тиепнн-10-ид - ниперазина вместе с 11,6 г измельченного в порошок
карбоната калия, 0,2 г йодида калия и 80 мл толуола ирибавляют 8,6 г р-хлор-этил-3-метил-2-пмидазолпдпнона и кипятят с обратным -ХОЛОДИЛЬНИКОМ в течение 20 час. Реакционную смесь выливают )ia воду, органическую фазу
промывают водой, высушнвают над сульфатом натрия и упаривают. Подучают 1- 2-{4-- 2-хлор - 10,11 - дигидродибепзо - (/7,/)-тиенин-Ю-ил - - нинеразинил) - - метил-2-имидазолнд11нон в виде коричневого
масла. Взаимоде1 1ствием этого соединения с малеиновой кислотой в смеси этанола - простого эфпра получают соответствуюп пй малеат; т. пл. 186 188°С.
Пример 9. По способу, описанному в примере 3, получают следующие соединения.
Исходя из 1- 2-хлор - 10,11 - дигндродибен30-(6,f)-THennn - 10 - ил -пиперазина и 1-(2-хлорзтил)-2-пиррол 1динона нолучают (4- -2хлор - 10,11 - дигидродибензо - (b.f)-тиепин - 10 - ил)-1 - нннеразинил}-этил -2-пиppoлидинoн. Соответствующий малеат получают в ацетоне н перекрпстадлнзозывают из воды; т. пл. 179-180°С.
Из 1 - 10,11 - дигидро - 2 - метилдибензо(&,/)-тиепип - 10-ил -пинеразина и 3-(3-хлорпропил)-2-оксазолидинона нолучают 3- 3-{4-(10,11 - дигидро - 2 - метилдибензо-(6,/)-тиепип-Ш-ил - - ниперазинил}- пропил -2-оксазолидинон; т. пл. 144-145°С. Полученный в
анетоне дималеат плавится при 140-142°С.
Из 1- 2-хлор - 10,11 - днгидродибензо-(й,/)-тиепин-10-ил - иннеразина н 1-(2-хлорэтил)-2 - бензимидазолинона получают 1- 2-{4-(2хлор - 10,11 - дигидродибензо - (,b,f) - тнепип-10-ил)-1 - пиперазинил} - этил -2-бензимидазолиноп; т. пл. 161 - 164°С. Полученный в
метаноле н простом эфире бис-(метансульфонат) плавится ири 160-165°С (разложение).
Из 1- 2-хлор - 10,11 - дигпдродибензо-(&,/)-тиепин-10-ил пиперазина и 1-(2 - хлорэтил)-2-пиперндона получают 1- 2-{4-- 2 - хлор-10, 11 - дпгндродпбензо - (&,/)-тиепин - Ш-пл - -пиперазиннл} - этил -2 - пиперидон; т. п,т. 133°С. Получеппый в этаноле бис-(метансульфонат) плавится при 156-159°С (разложение).
Из ,11 - дигидро - 2 - метплдибепзо-(/, /)-тиепин-10-ил -иииеразина н 1-(2-хлорэтнл)-2-пирролидинона нолучают 1- 2-{4- 10,11-дигидро-2-метилдпбензо - {b,f) - тиепин - 10 ,- V-«
.Л( ч . ;,, , .
490287
-;i,i)--l - мкпсразппил} -этпл -2 - нирролпди1101. Соот15етсг1 101ЦИ1 малеа 1 лаи;птя при 142-144 С.
Из 1- 10,11 - дигндро-2 - нитроднбензо - (/;, fj-Tiienini - 10 - ил -п1-шеразкиа и 3-(2 - хдорэтил)-2 - оксазолкдинона получают 3- 2-{4-(10,Г1 - дигидро - 2 - нитродибсизо-(i,f)-тиепии-Ю-ил - - пиперазииил} - - оксазолидипоп; т. г;л. 130-132°С. Соответствующий малеат плавится при 185-187 С.
Из 1- 2-фтор - 10,11 - дигидродибензо-{6,/)-тиепип - 10-ил -пи1:ерази 1а п 3-(2-хлорэтил)-2 - оксазолидинона получают 3- 2-{4-фтор--- 10,11 - дигидродибепзо - (b,f) - тиепип-10-ил - 1 - пиисразипнл} - этил - 2 - оксазолидиион; т. пл. 158-159°С. Соответствующий малеат плавится при 199-200°С.
Из 1- 2-амипо- 10,11 -дигидродибепзо-(и,/)-тпепии - 10-ил -пиперазина и 3-(2-хлорэтил)-2 - оксазолидипопа получают 3- 2-{4--(2-амипо-10,11 - дигидродибепзо - (b,f) - тпепии-10-1 л)--1 - пиперазпипл} - этил - 2 - оксазолидипоп; т. пл. 195,5-196,5°С.
Из ,11 - дигндро - 2 - дпметиламиноднбеизо-((Х/) - тиепип - 10-пл - ппперазииа и 3-(2 - хлорэти;) - 2 - оксазолпдппона получают 3- 2-{4--(10,l 1-дигидро - 2 - диметиламинодибсизо - (b,f) - тиепип - 10-ил -1-пиперазкнил}-этпл -2 - оксазолидппон; т. пл. 171 - . Соотиетствуюпшй малеат плавится при 143,5-144,.
Из ,11 - дигпдро - 2 - дпметилсульфамоплдибепзо - (b,f) - тиепип - 10-ил -тпперазина и 3-(2-хлорэтил)-2-оксазолидинопа получают 3- 2-{4-- 10,l 1 - дигидро - 2 - диметилсульфамоилдибепзо - (b,f) - тиепип - 10-ил -1 - пиперазианл} - этил -2 - оксазолпдппоп; т. пл. 164-165°С.
Из ,11 - дпгидро - 2 - трифторметилдибепзо-(),/) - тпеппи - 10 - ил - пипернзииа и 3-{2-х.лОрэтпл)-2 - оксазолидипона получают 3- 2-{4-- 10,i 1 - дигидро - 2 - трифторметилдибепзо - (b,f) - тиепип - 10-пл)-1 - пиперазпнил}-этил -2 - оксазолидипоп; т. пл. 168- .
И р е д м е т и з о б р е т е п и я
Способ получения трипиклическпх соединепий обпл,ей формулы 1
Цг R
N-(CH,),- JCH,)
т
bx
О
I
где п - число 2, 3 или 4; Ui - галоген, низший алкил, дииизший алкилсульфамоил, нитро, амипо, дп-(низший алкил)-амино или трифторметил; X - кислород, импно, низший алкилимино и.ш метилен;
т --число О пли 1;
Ra и Rs - водород или вместе группа
или их солеи,
о т л и ч а ю OJ, и и с я тем, что соединение формулы II
где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соедипением формулы III
J з
Y-ICHJ -N Дснг) ш Гх о
где X, т, п, R2 и Rs имеют вышеуказанные зпачепия и Y означает отш;епляемую группу, с последующим выделепием целевого продукта в свободпом виде или в виде соли.
