Вб Иб H/JJ- №2),- if №г)т где in , Л1 , X, Rj и R указаны выш предпочтительно в инертном оргалическом растворителе в присутствии связывающего кислоту средства при 30 - 2ОО С, и целевой продукт выделяют в виде основания иле соли. Реакцию взаимодействия исходных соед нений формул II и Ш можно провести без растворителя. Цепесообразно применять яне ный органический растворитель, например ароматический углеводород: бензоп нлй толуол, низший алканол, например метанол или этанол, хлорированный углеводород, например метиленхлорид, трихлорэтилен, хлороформ, четыреххлористый углерод или хлорбензол, алифатический или циклический эфир, например днэтиловый эфир, тетрагидрофуран или дноксан, диметилформамид или диметнлсульфоксид. Температура целесоооразио сое тавляет ЗО - 2ООРс, причем арадпочтнтель но работают при 6О - 1SO°C. Реакцию пред почтительно проводят в присутствии связывающего кислоту средства, например в присутствии карбоната щелочного металла, например карбоната калия, или же в присутствии избытка исходного соединения формулы III, Полученные основания формулы i образуют соли как с неорганическими , я с органическими кислотами, например гапоидводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотами, другими минеральными кислотами, например серной, фосфорной или азотной, или органическими кислотами, например винной, лимонной, камфорносульфоновой, метан- или этансульфоновой, толуотюульфоновой салициловой, аскорбиновой или миндальной кислотами. Предпочтительными сопями являются гидрогалогениды, в частности гидрохлориды, малеаты и метансульфонаты. Соли предпочтительно получают в пригодном растворителе, например этанопе, ацетоне или ацетонитриле, обработкой свободного основания соответствующей неводной кислотой, в з исимостн от молярного соотношения между свободным основанием и кислотой получают (из-за двух атомов азота на радикале пиперазина) соли с одним или двумя молями кислоты на моль основания (моно- или ди- соль). При переработке дй-соли получают в зависимости от растворимости моно- или дн-соли в применя емом растворителе соответствующую диили моно-сопь. Основания формулы I отчасти кристаллиеские твердые вещества, которые сравнительно хорошо растворяются в диметилсульфоксвде, днметнпформамиде или в хлорированных углеводородах, например хлороформе, хлористом метилене, или в алканолах, вапрнмер метаноле или этаноле, а в воде нер ас твор кмы. Сопи соединений формулы I являются кристаллическими твердыми веществами, Оиг хорошо растворяются в циметилсульфоксяде, диметилфсрмамиде, низших алканолах, апрвмер метаноле или этаноле, хуже в хлороформе, хлористом метилене и в воде. Они практически нерастворимы в бензоле, эфире и петролейном эфире. Необходимо отметить соединения формулы I , в которых RJ н R означают водород, R( - метил и R - хлор, фтор или метилтиогруппу, а также юс соли, затем соединения формулы I , где Rg и RJ представляют собой водород, Ri - хлор и R - фтор, а также их соли. Предпочтителы9 1ми соединениями являются соединения ({юрмулы Т., где П - 2, nt - О, X - кислород или метилен и н Rg - , а также их соли. Предпочтительными соединениями являются 1-{2- 4-(6-хлор-10,11-днгидро-2-метилдибензо{&, f ) тиепин-1О-ип)-1-пиперазинип -этил}-2-пирролидинон, 3-{2- 4-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метипдибензо(&, f )тиепин-1О-ил)-1-пиперазинилЗ-этип}-2оксазалидинон. 3-{.2- 4-{2-хлор 8-фтор-10,11-дигвдродибеизо({ ,f )-гнепин-1СХ-ил) - 1-пиперазини;| -8тил)-2-сжсаз опиди н он и 3-{2- 4-( 1О, ll-дигиapo-2-мeтип-в-lмeтилтнo)-aибeнзo(i, { )тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этил}-2-оксазолидинон, а также соли этих соединений. Исходные соединения общей формулы Я получают обычно из соответствующих 1О-оксипроизводных взаимодействием с пригодным галогенидом, например тионилхлоридом, тионилбромидом или гидрогалогенидом в присутствии связывающего воду средства, например хлористого водорода и хлористого кальция. Исходные соединения формулы Щ можно получить взаимодействием N.-защищенного пиперазина, например Jf -бензил или К. -низщего алкоксикарбонилпиперазина, с соответствующим W -галоидалкиллактамом преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната калия или триэтиламина, с последующим удалением защитной группы гидролизом или гидрогенолизом. Пример 1. 29 г 1О-хлор-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо(Ь, f )-тиепина в 13О мл хлороформа нагревают с 45 г 1-пиперазнннп)-этнл -2-окса зопидннона в течение 20 ч с обратным хо поавльввком. Хлороформ упаривают, остаток перемеш вают в эфире в растворе едкого натра, в нервстворнмое основание от кпьтровывают Осадок промывают водой, высушивают н п рекрвстаппнзовывают из этанола. Поггуче м вый 3-((&-фтор-10,11-дигидро-2метилаибевзо(Ь, f )тнепнн-1О-1(п)-1-пнпер зинип5-этип}-2-оксазопндинон ппаватся пр 174-175°С. Взаимодействием основания с метансул фоновой кислотой получают диметансупьфо который после перекристаллизаиин из эта па/эфира плавится при 2ОЗ°С. НаЙденоГ%: С 65,26; Н 6,37; Н 9,57 S 7,33, С24 28 2 3 Вычиспено,%: С 65,28; Н 6,39; К 9,51 :в 7,26. Масс-спектр: Мопекупярный пик 441 f 341 соответствует 243 соответствует 99 соответствует -г и rlg «D I Исходный 10-хлор-8-фтор-10,11-дигицро-2-метипбензо{, f )тиепин получают следующим образом. К раствору 474,5 г гидрокиси калия в 3,6 л воды прибавляют в атмосфере азота при 50 С 217 мл 4-фтортиофенопа и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После прибавления нескольких граммов медного порошка и 536 г 2-йод-5-метилбензойной кислоты смесь нагревают в течение 7 ч с обратным хпподильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии подкисляют концентрированной соляной кислотой в еше раз (}жльтруют. Остаток промывают водой до нейтральной реакции я высушивают при уменьшенном цавленни. Получают 3-метил-6-(4-фторфениА-тио} беазсв ную кислоту с г. пд. 166167 С. ЗОО г 3-метип-6- {4-фторфенил)-тноЗ-беазойной кислоты в 2 п абсолютного тетрагицрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота с обратным холодильником к 780 мл 7О%-ного раствора дигидро-бис-(2-метоксиэтокси)-алюмината натрия в бевзоле и нагревают еще 1 ч с обратш 1м холодильником. Реакционную смесь счшаждают до 4С по каплям подкисляют 13ОО мл Зв. соляной кислоты, а затем прибавляют концентрированную соляную кислоту и экстрагфуют бензопом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-метил-6-(4-фторфенип)-тио}-бензиловый спирт в виде желтого масла. 337 г 3-метал-6- {4-фторфенил)-тво -бензилового спирта растворяют в 1 л абсолютного бензола и доводят до кипения, В раствор прибавляют по каплям 19О мл хлористого тионнла и дополнительно кипятят в течение 45 мин. Реакционную смесь упа ривают под уменьшенным давлением. Остаток несколько раз экстрагируют бензолом, бензольный экстракт упаривают. Получают З-метип-6- {4-фторфенн л )-тио -бензилхлорид в виде коричневого масла. 115 г цианиде калия в 150 мл воды нагревают с 344 г 3-метил-6-(4-фторфенил)-тио -бензилхлорида в 450 мл этанола в течение 1О ч с обратным холодильником. Этанол отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют воду и экстрагируют бензолом. Бензольный спой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 3-метнп-6-(4-фторфеннл)-тно -фенилацетонитрил в виде темно-коричневого масла. 106 г 3-метил-6-|( 4-фторфеннл)-THoJ-фенипацетонитрипа, ЗОО мл этанола, 100 г гидрокиси калия и 300 мл воды нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Затем этаноп упаривают под уменьшенным давпе1шем. Остаток растворяют в воде и нейтральные компоненты извлекают бензолом. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной КИСЛОТОЙ и экстрагируют этипацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют н упаривают при пониженном давлении. Получают 3-мeтип-6-t(4-фтopфeнил)-тио -фенилуксусную кислоту в внде темно-коричневого масла, которое после перот кристаллизации из бензола/гексана плавится при 117 С. 1810 г попифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 128 C быстро прн-
бавляют 173,6 г 3-метип-6.- {4-фторфенил)-тиоЗ-фенипуксусной кислоты и перемеишвают в течение 10 мин при 12О-130°С. Выпивают в лед и экстрагируют бензолом, С ганическую фазу промывают водой и на- s сыщенным водным раствором карбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 8-фтор-2-мети71-дибензо (Ь, f )тиепин-1О( 11Н)-он, который плавится при 1ОЗ-1О4°С.10
ЮЗ г 8-фтор-2-метипдибензо(Ь, f )тиепин -1О( 11Н)-она суспендируют в 550 мп этанола в прибавляют 24,3 г боргидрнда натрия, Реакционную смесь в течение 10 мин нагревают с обратным холодильником 15 и после прибавления воды экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо(Ь, f } тиепин-1О-ол в виде 20 масла.
103 г 8-фгор-10,11-дигидро-2-метипдибензо(&, f ) тиепи -10-ола, 500 мл бензола и 38,4 г мелко измельченного хлористого кальция насыщают при 15°С хлористым25 водородом и перемешивают в течение ночи. Осадок отфипьтровывают , промывают бензо- пом и упаривают в -вакууме. Получают 1О-хлор-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо(Ь, f )тиепин, который пла-30 вится при 63-64°С,
Пример 2, Аналогично примеру 1 получают из 1О-хлор-10, И-дигидро-З-мет окси-8-{метилтио)-днбензо(&, f )тиепина в 3-Г2-( 1-пиперазинил)-этил -2-о ссазолиди- 35 онона 3-{2-С4-{ 10, И-дигидро-З-метокси-8-{метиптио)-дибензо(Ь, f ) тиепин-1О-ип)-1-пиперазинил -этил}-2-оксазолидинон, который после перекристаллизации из этилацетата/петролейного эфира,, плавится при 98- 1ОО°С, )игидрохлорип плавится после пера кристаллизации из этанола при 217-219°С. Исходный 10-хлор-10,11-д1 гидро-3-метоксн-8-(метилтно)-дибензо(Ь, f )тиепин получают следующим образом: 15О г 4-метоксиантраниловой кислоты суспендируют при 0°С в 2 л воды и ВО мл концентрированной соляной кислоты, К суспензии прибавляют по каплям при перюмешиванвв при О-5 С в течение ЗО мни раствор 62 г нитрита натрия 130 мл воды. Полученный раствор соли диазония перемешивают в течение 15 мин при 0-5 С. Затем в течение 45 мин прибавляют по каплям при 3°С раствор 1в4 г ЙОДИСТОГО калия в 700 мп н.серной кнсЬоты. Смесь перемешивают в ечение 30 мин при комнатной температуре затем медленно нагревают до кипе1шя, киятят в течение 2 ч н охлаждают до комнатой температуры. Осажденные коричневые
кристаллы фильтруют и промывают водой донейтральной среды. Осадок высушивают в вакууме. Получают 2-йод-4-метоксибензойную кислоту в виде коричневых кристаллов, которые плавятся при 174°С.
411 г 2-ЙОД-4-мексибензойной кислоты, 4 л метанола и 400 мл концентрированной серной кислоты нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником. Раствор упаривают под уменьшенным давлением, прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия и бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют, упаривают под уменьшенным давлением и перегоняют. Получают метиловый эфир 2-йод-4-метоксибензойной кислоты, который кшшт при 95-98°С (О,О4 мм рт.ст.).
2О5 г метилового эфира 2-йод-4-метоКг сибензойной кислоты, 4ОО мл метанола, 39О мл воды и 95 г гидрокиси калия перемешивают в течение ЗО мин при 48°С. 3&тем раствор концентрируют.-под уменьшенным давлением и подкисляют соляной кислотой. Полученную желтую кристаллическую 2-йод-4-к етоксибензойную кислоту отфильтровывают промывают водой до нейтральной среды и высушивают. Соединение плавится при 185°С.
В раствор 170 г гидроокиси калня в 1,6 л воды прибавляют в атмосфере азота при 5О С 102 г 4-(метилтио)-тиофенола, Смесь дополнительно перемеширвают в течение 15 мин, прибавляют 2,4 г медного порошка и 180 г 2-йод-4-метоксибензойной кислоты и нагревают в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной соляной кислотой, охлаждают и ({ильтруют. Остаток промывают водой и упаривают под уменьшенным давлением.
Получают 4-метокси-6- 4 -{метилтио)-тиофенил -бензойную кислоту с т. пл. 2О2 203°С.
190 г 4-метокси-6- 4-(метилтно)-тиофеннл -бензойной кислоты в 1,8 л абсолют ного тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота к 85О мл 7О%-ного раствора дягидро-бис-(2-метоксиэтокси)ашомината натрия в бензоле. Смесь дополнительно кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения до 5°С реакционную .ivieub подкисляют 5ОО мл Зн, соляной кислоты и затем концентрированной кислотой. Экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают iiH. водным раствором гидрокиси натрия, водой и высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4-метоксн-6-Т4 -(мвтилтио)-тиофеннл}-6ензиловый спирт в виде коричневого масла,
165 г 4-метчэксн-6- 4 -(метилгио)-тиофенип -бензилового спирта растворяют в 550 мл абсолютного бензола и нагревают с обратным холодильником, В раствор прибавляют по каплям в течение 45 мни 62 м хлористого тнонила и кипятят в течение ЗО мин. Реакционную смесь упаривают. Остаток экстрагируют бензолом три раза. Поспе кониентрировання бензольного раствора получают 4-метокси-б-г- (метилтио)-тиофенил -бензилхлорид в виде темно-коричневого масла.
51 г цианида капия в НО мл воды кипятят в течение 9 ч с 186 г 4-метокси-6-|4-{метилтио)-тиофеш1п -бензилхлорида в 27О мл этанола. Этанол отгоняют, в остаток прибавляют воду в экстрагируют . Э(|жрные экстракты промывают водои, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 4-метокси-6-14-(метилтио)-тиофенил -фенацетонитрил в виде темно-коричневого масла,
160 г 4-метокси-6- 4-(метилтио)-тиофенил -фенилацетонитрила, ЗЗО мл этанола, 162 г гидрокиси калия и 330 мл воды кипятят в течение 8 ч С обратным холодильником, этанол упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 л воды. Растьор экстрагируют эфиром и эфирный экстракт отбрасывают. Водный раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют, бензолом и бензольную фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают сырую 4-метокси-6-С4 -(метилтио)-тиофенил -фенилуксусную кислоту, которая после перекристаллизации из бензола/гексана плавится при 125°С.
29,3 г 4-метокси-5- 4-(метилтио)-тиофенип -фе1гапуксусной кислоты перемешивают р течение 17 ч с 15О г полифосфорной КИСЛОТЫ н 6ОО мл тоттуола. Реакционную ч:месь охлаждают до 60 С и раствор толуола декантируют. В остаток прибавляют лед и воду и экстрагируют толуолом. Соедине ные толуольные растворы промывают водой и водным раствором гидрокиси натрия, высушивают сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 3-метокси-8-(метилтио)-дибензо(Ь, i )тиепин-10{11Н)-он в виде кровного масла, После перекристаллизации из ацетона/гексана получают продукт с т, пл. 127 С.
17,8 г 3- «етокси- 8-(метилтио)-дибензо{Ь, i )тиепин-1О(11Н)-она суспендируют в 150 мл етанола и прибавляют в 3,8 г боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 9О мин, затем прибавляют воду и экстрагируют эфиром Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают. Получают 10,11-дигидро-3-метокси-8-(метилтио)-дибензо(Ь, f )тиепин-10-ол с т, пл. 122124°С.
157,7 г 10, ll-двгидpo-3-мeтoкcи-8-(мeтилтиo)-дибeнзo(Ь, } )тиепин-1О-ола, 250 мл бензола и 6 г мелко распыленного хлористого кальция насыщают в течение 2,5 ч при- 15 С хлористым водородом и перемешивают еше в течение 3 ч. После прибавления О,8 г активного угля осадок от({япьтровывают и промывают бензолом. Бензольную фазу упаривают при пониженном давлении. Получают 1О-хлор-10,11-дигидро-3-метокси-8-(метилгио)-дибензо(Б, f )тиепин с т, пл. 12О-123 С,
Пример 3. Аналогично примеру 1 получают из 8,10-дюслор-1О,ll-дигaдpo-3-мeтoкcидибeнзD(6,f )тиепина и (1-пиперазинил)-этил)-2- оке аз олидии она ( 8-ХЛОР-10,11-дигидрр-З-метоксидибензоС Ь , f )тиепин-1О-и)1-пиперазинил -этил}-2-оксазолидинон, который после перекрцсталлизадни из этилацетата /петролейного эфира плавится пои 182-185 С, Диметансульфонат плавится после перекристаллизации из этанола/ этилового эфира при 148-15О°С,
Исходный 8,1О-дихлор-10,11-дигидр о-3-метоксибензо{ Ь , f )-тиепин получают на 2-йод-4-метоксибензойной кислоты и 4- -хлортиофенола аналогично примеру 2. В качестве промежуточных продуктов получают:4-метокси-2-(4-хлорфенил)-гиб}-бензойную кислоту, т. пл. 195-198°С; 4-мегокси-2-(4-хлорфенил)-тио -бензилхлэрид, т. пл. 61-64 С;
4-метокси-2-1( 4-хлорфени л) тио -фенилаце- тонитрил, коричневое масло; 4-метокси-2- (4-хлорфенил)-тио -фенилуксусную кислоту, т. пл. 117-118 С; 8-хлор-3-метоксидибензо( Ь , f )тиепии-10 (IIH)-OH, т. пл. 132-134°С; 8-хлор-10,11-дигидро-3-метоксиднбензо ,( i, f )тиепин-1О-ол, т. пл. 1О5-107°С. ,
1 Толученный 8,10-дихлор-10,11-дигкдро-3-метоксидибензо(Ь , f )тиепин плавится при 10О-1О2°С.
Пример 4. Реакцией обмена 2,1О-дихлор-8-фтор-11,11-дигидробензо( k f )тиепина с (1-пиперазинил)-этил -2-оксазолидиноном получают аналогично приMBDY 1 (2-хлор-8-фтор-1О.11-дигидродибензоСб ,{) тяепнн-1о-ил)-1-пиперазинил -этил}-2-оксазолидянон, который взаимодействием с малеиновой кислотой переводят пп. 164в соотвегствующий малеат с т, 166°С. Исходный 2,1О-дихпор-8-фтор-10,11-ди гидродибенэо(6,)-тнепин получают следующим образом/ К раствору 214 г гидроокиси капия в 2 л воды прибавляют в атмосфере азота при 50 С 122 г 4-фтор-{тиофенола) и перемешивают в течение 15 мин. После прибавления 3,О г медного порошка в 2,69 г 5-хлор-2-йодбензойной кислоты реакционную смесь нагревают еща в течение 7 ч с обра ным холодильником. Смесь фильтр}пот в горячем состоянии и фильтрат подкисляют кон центрированной соляной кислотой. Полученда1й осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и упаривают под уменьшенным давлением. Получают Зг-хпор-6-(4-фторфенип)-тиоЗ-бензойную кислоту, т. пл. 176-177 с. К 264 г 3-хпор-6-1(4 -4|Торфенил)-тио -бензойвой кислоты в 2 л абсолютнохх тет рагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота 450 мл 70%-ного раствора натрийдигидро-6ис-(2-метоксиэтокси)-алюмината в бензоле, а затем кипятят еще в течение 30 мин с обратным холодильником После охлаждения до 1О°С реакционную смесь подкисляют 1 л Зн. соляной кислоты прибавляют концентрированную соляную кисл ту и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и опять водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом нат рия, фильтруют и упаривают. Получают 3-хлор-6-( 4-фтсчэфенил)-тио -бензиловый спирт в виде коричневого масла. 224 г 3-хл(-6- 4-фторфеннл )-тио -бензилового спирта растворяют в 800 мл абсолютного бензола и доводят до кипения. В раствор прибавляют по каплям в течение 4О мин 97,5 мл хлористого тиснила, а затем кипятят в течение еще 30 мин. Реакционную смесь упаривают под уменьшенным давлением. В остаток три раза прибавляют .бензол и упаривают. Получают 3-хлор-6- (4 -фторфенил)-тио}-бензилхлорид в виде коричневого масла, 81 г цианида калия в 16О мл воды прибавляют к раствору 255 г 3-хлор-6-П4- s -фторфенил)-тво -бензилхлорида в 400 мл этанола и нагревают 9 ч с обратным холодильником. Этанол упаривают поп уменьшенным давлением, остаток разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт пpo мывают водой, высушивают сульфатом натрия в тпариваюг. Получают 3-хлор-б(4-фторфенил)-тиоЗ-фенилацетонитрил в виде темно-коричневого масла, 234 г 3-хлор-6-(4-фторфенил) 6 -1{)енилацето1 нтрнла, DOO мл этанола, 254 г гидрокнси калия и 500 мл воды нагревают 18 ч с обратным хоподильником. Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют а воде и экстрагируют эфиром. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой н экстрагируют бензолом. Бензольную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают под уменьшенным давлением. Получают сырую 3-хлор-6-(4-фторфенил)-тио)-феннлуксусную кислоту в виде темно-коричневого масла. После перекристаллизации из бензола/гексана получают продукт в виде кристаллов, которые плавятсн при 93 С. 990 г полифосфоряой кислоты нагревают в атмоС({жре азота до 12 О С, быстро прибавляют 99 г 3-хлор-6- {4 -фторфенил)-тио|-феш1луксусной кислоты и перемешввают в течение 5 мин тфи 12 О С. После прибавления льда смесь экстрагируют хлорофор мом. Органическую фазу промывают водой, водной гидроокисью натрия и водой, высуштгаают сульфатом натрия и упаривают. Получают 2-хлор-8-фторднбензо( Ь, )-тиепин-10{ИН)-он, который плавится при 132°С, 60 г 2-хлор-8-фтордибензо{ Ь , { )тиепин-10{11Н}-она суспендируют в ЗЗОмл этанола и прибавляют 13,9 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 2-хлор-8-фтор-1О,11-дигидроднбензо(5,) тиепин-10-ола {ЗООмл)у который плавится при . 58,3 г 2-хлор-8-фтор-1б,И-дигидр6ди-. бензо( i, )тиепин-1О-ола, 300 мл бензола и 21 г тонкораспыленного хлористого кальция насыщают при 15 С в течение 2 ч хлористым водородом. Полученный осадок отфильтровывают, промывают бензолом и упар{геают под уменьшенным давлением. Получают 2,10-дих лор- 8-фтор-16,11-дигидродибенэо(6 if ) тиепин в виде белых кристаллов, которые плавятся при 84-85 С. Пример 5. 10,6 г Ю-хлор-В-фтор-iO, 11-дигндро-3-мётилдибензо( Ь , f ) гиепина нагревают вместе с 200 мл хлороформа и 22,8 г (1-пиперазинил-)-этил}-оксазолидинона в течение 30 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают при понижа шом давлении. Остаток обрабатывают аналогично примеру 1. Нерастворимое основание перекристаллнзо- Бывают из этанола. Получ ают 3- (2- 4- (8-фтор-10,11-дигидро-3-метнлдибэнзо( Ь , ) тиепин-1О-ил)-1-пиперазиниг -этил}-2-оксазолидшюн, который плавится при 173-175°С. Малеат
кристаллизуют из ацетона/эфира и получают продукт с т. пл. 147-149 С.
Исходный 1О-хлор-8-фтор-10,11-днгидро-3-мвтипдибензо{ Ь , | )-тивпиы получают на 2-ЙОД-4-метилбензойной кислоты и 4-фтор-(тиофенола) аналогично примеру 4. В качестве промежуточных продуктов получают:
4-метил-2-{(4 -фторфенил)-тио -бензойную кислоту, т. пл. 185-186 С;
4-метнл-2- (4-фторфенил )-тио -бензилоБый спирт, оранжевое масло; 4-метил-2- (4-фторфенип)-тно -бензилхлорид, красно-бурое масло;
4-метил-2- (4-фторфенил)-тио -фенилапетонитрил, коричневое масло; 4-метил-2-1( 4 -фторфенил )-тио) -фенипуксусную кислоту, т. пл. 135-137 С из ацетона/петропейного эфира (низкокипящий); 8-фтор-3-метилдибензо( t , f )тиепин-1О
(IIH)-OH, т. пл. 96-99 С (из этанола); 8-фтор-3-метил-1О,11-дигидроди6ензо(($ , 1 )тиепин-1О-оя, коричневое масло.
Полученный 1О-хлор-8-фтор-10,11-днгндро-3-метипдибензо( Ь , f )тиепин представ пяет собой коричневое маспо, которое при СТОЯНИЕ кристаллизуется.
Пример 6. Аналогично примеру 5 получают из 2,10-дюслор-1О,11-дигидрр-8(метилтно)-днбензо( Ь, | )тиепина и 3- 2-( 1-пиперазинил)-этил -2-оксазолидинона 3-{2- 4-(2-хлор-1О,11-цигидро-8-(метилтио)-дибензо( Ь, 1 )тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил}-этил -2-рксазолидинон, который после перекристаллизации из этилацетата/ пв5фолейного эфира (низкокипящий) плавится 90-92°С. Соль с 1,8 моль соляной квслоты плавится при 203-205 С.
Исходный 2,10-дихлор-10,11-дигидро-8-(метилтио)-дибензо( Ь,, f )тиепин получают из 2-йод 5-хпорбензоиной кислоты и 4- -(метиптио)-тиофенола аналогично примеру 4
В качестве промежуточных продуктов получают:
5-хлор-2- (метилтио)-фенил -тио}-бензойную кислоту, т. пл. 17О-18О С;
5-хлор-2-{ 4 -(метиптио)-фенил -тио}-бензилхлорид, красно-бурое масло; 5-х лор-2 (метилтио)-фе нил) -тио}-фенипуксусную кислоту, т. пл, 112-113 С из этилацетата/низкоккптягдего петролейного эфира;
2-хпор-8-(метиптио)-дибензо( в, t )тиепин-1О(11Н)-он, т. пл. 173-175 С из ксилол 2-хпор-1О,11-дигидро-8-(метилтио)-дибенэо(Ь , f )тиепин-1О-ол, желтые кристаллы.
Полученный 2,1О-дихлор-10,11-днгидро-8-(метипт)-дибензо( Ь , | )тиепнн представляет собой масло, которое можно применять без дальнейшей очистки.
Пример 7. Аналогично примеру 5 получают из 1О-хлор-10,11-дигидро-3-метял-8-(метиптио)дибензо( сЬ, I )тиепина и ( l-пипepaзинил)-этилj-2-oкcaзoлидинона 4-( 10,11-дигидро-3-метил-8-(метилтио)-дибензо( 6 , f )тиепи -1О-ил-2-.пиперазинил -этип}-2-оксаэолидинон, который после перекристаллизадии из этанола плавится при 14О-143 С. Малеат кристаллизуют из ацетона/э ира, т. пл. 151-153 С
Исходшй 10-хлор-10,11-дигидро- 3-метип-8-(метилтио)-дибензо( )тиепин получают из 2-йод-4-метилбензойной кислоты и 4-(метиптио)-тиофенола аналогично примеру 4.
В качестве проиежуточнь1х продуктов получают:
4-метил-2-{ 4 -(метилтно)-фения -THoJ-бензойную кислоту, т. пл. 250-255 С; 4-ме тил-2- - (метилтио )-фенилЗ -тио -бензиловый спирт, желтое масло, которое при стоянии кристаллизуется; 4-метип-2-{ 4(метилтио).-фенил -тио}-бенаилхлорид, коричневое маспо; 4-метип-2-{ 4-(метиптио)-фенип -тио -фенилацетоннтрил, коричневое масло; 4-метил-2-.(4-(метилтио)-фенил}-тио}-фенилуксусную кислоту, т. пл. 14О-142 С из ацетона/ннзкокипящего петропейного эфира3-метнл-8-(метшттио)-дибензо( в , | )тиепин-1О(11Н)-он, т. пл. 1О8-114°С на этанола;
10,11-дигидро- 3-метип- 8- (ме ти лтио) -дибензо( Ь , f )тиепин-1О-ол, красно-бурое масло.
Полученный 1О-хлор-10,11-дигидро-3-метил-8-(метилтио)-дибензо( 4 , )тиепин представляет собой кристаллическую массу, которую можно применять без дальнейшей очистки.
Пример 8. Аналогично примеру 5 получают из 1О-хлор-1О,11-дигидро-2-метил-8-(метиптио)-дибензо( Ь ,J )тиепина и 3-Г2-(1-пиперазинип)-этип5 -2-оксазолидинона 3-7(2- Г4- (10,11-дигидр6-2-ме THJT-8-(метилтио)-дибензо( Ь , f )тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этил}-2-оксазолидинон, который после перекристаллизации из этилацетата/низкокипящего петропейного эфира плавится при 122-123°С. Малеат кристаллизуют из аде гона-эфира, г. пл. 1S6158 С. Двметилсульфонат кристаллизуют из метанола/эфира, т. пл, 211-213 С (соединение содержит 1,54% воды).
Исходный 1О-хлор-10,11-дигидро-2-метил-8-(метилтио)-аибензо( Ь, t )тиепин получают из 2-йод-5-метилбензойной -кислоты и 4-(метилтио)-тиофенопа аналогично п имеру 4. В качестве промежуточных продуктов гаэлучают: 5-мегил-2-{ 4 -метилгио)-фенип1-тно-бен - о зойвую кислоту, т. пл. 153-157 С; 5-мвтнп-2- - (метв лтно) -фенил - тао -бевзвловый спирт, желгое масло, которое при стояннн кристаллизуется} 5-метил-2- {f4 - (метнлтио) -фeншIj -тио} -бвнзипхпорид, коричневое масло 5-мeтил-2-{{4-{мeтилт0o)-фeнилJ-тнo -фенилацетоннтрил, краевое масло; 5-метил-2-{ 4-(метилтио)-феннл -тио}-фенилуксусную кислоту, т. пл. 89-92°С нз этнлацетата/низкокнпящего петролейного эфира; 2-метил-8-(метилтио)-дибензо( Ь,} )тнепи -10(11Н)-он, т. пл. 109-111 C из этавола;10,11-дигадро-2-метил-8- (метил тно) -днбензо( , f )тиепин-1О-оп, красное масло. Полученный 10-хлор- 10,11-днгидро-2-метил-8-(метилтио)-дибен.зо( Ь , | )тиепин представляет с об ей красную кристаллическую массу, которую можно применять без Допо нительной очистки. .Пример 9. 25 г 1-(3-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибензо( Ь, f )тиепин-1 -ил)-пиперазина перемешивают с 25,6 г Jt -Г2-хлорэтил)-оксазолидннона, 2О г карбоната калия, 0,4 г йодида натрия и 200м толуола в течеиие 5 ч при температуре кипения. Реакционную смесь охлаждают, приба ляют воду и экстрагируют бензолом. Бензольный раствор промывают бикарбонатам натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 3-1 2-Г4-(3-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибензо(6 ,f) гнепин-1О-ил)-1-пипе разинип -этил -оксазолидинон в виде коричвевого масла, которое растворяют в этаноле и в которое ррибавляюг этанольный раствор малеиновой кислоты. После охлаждения и прибавления ацетоиа и эфира получают плавящийся при 143-146°С 3-( -(3-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибенэо(6 , f )тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этил}-окс&30 л идинонм але ат. Исходный 1-( З-хлор-8-фтор-10,11-днгидродибензоС Ь, )тиепин-10-ил)-пиперазин получают аналогично примеру 4 из 4-хпор-2-йодбензойиой кислоты и 4-фтортиофенола. В качестве промежуточных продуктов по лучают: 4-хпор-2-(4-фторфеннл)-тио -бензойную кислоту, т. пд. 212-214 С; 4-хлор-2-( 4 фторфенил)-тио -бензиповый спирт, т. пл, 86-87 С;, 4-хлор-2- (4-фторфеш1л)-тио -бензилхлориДг коричиевое масло; ч-хпор-2- 14 -фторфенка) -тио -фенил ацето- нитрил, черное масло; 4-х лор-2- (4-фтх)рфени л)-тио -фенилу ксусную кислоту, т. пл. 97-100 С: 3-хлор-3-фтордибензо( fe ,f )тиепин-1О{11Н)он, т. пл. 160-161°С; З-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибензо{ Ь, f) тиепин-10-ол, т. пл. 113-115 С; -3,10-дихлор-8-фтор-10,11-дигидродибеызо { S , f )тиепин, т. пл. 133-134, 1-к арбэтокси-4 -3-х лор-8-фтор-10,11-дигидродибензо( b,f )тиепин-10-ил -пиперазйв, желгое масло. Полученный 1- (З-хлор-8-фтор-10,11-днгидродибензо( Ь, f )гиепин-10-ил)-пиперазин представляет собой коричневое масло, которое можно дальше использоавть без дополнительной очистки. Пример 1О. В 15,4 г Ю-хлорК -8-фтор-10,11-днгндро-3-метоксиди6ензо((5 , $)ткепкна прибавляют 41 г (1-Ш1пвразинил)-этил -2-оксазолидинона и перемешввают в течение 10 мин при 12О-130 С (внутренняя температура). В охлажденную смесь прибавляют 2н. раствор едкого натра и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой до нейтральной среды и встряхивают с разбавленной матавсульфоновой кислотой. Кислый раствор доводят раствором едкого натра до щелочвой реакции и основание извлекают хлороформом. Органически раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают 3-((8-фтор-10,11-дигидро-3-метоксидибензо( Ь, f )тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этил -2-оксазолидинон, т. пл. 177-179 С. Соответствующий малеат плавится при 212-214 С. Исходный 10-х лор-8-фтор-10,11-дигидро-3-метоксиднбензо( Ь , f )тиепин получают аналогично примеру 4. В качестве промежуточных продуктов получают; 4-метокси-2-П 4-фторфенил)-тио1-бензойную кислоту, т. пл. 2ОО-202°С; 4-метокси-2- (4 -фторфенпл)-тио -бензиловый спирт, желтое масло; 4-метокси-2-( 4-фторфенил)-тио -бензилхлорид, коричневое масло; 4-метокси-2-(4 -фторфенил)-тиоЗ-фенилацетонитрил, коричневое масло; 4-метокси-2- { 4-фторфенил)-тио -фенилуксусную кислоту, т. пл, 78-81 С; 8-фтор-3-мет эксидибензо( Ь, f )тиепин-10, (IIH)-OH, т. пл. 112-114°С; 8-фгор-10,11-дигидро-З-метоксидибензо ( , f )тнеш1н-1О-ол, желтое масло, Полученный 10-х лор-В-фгор-10,11-дигидро-З-метоксидибензо ( Ь, f )тиепин плавится прн 74-76°С.
Пример 11. В 17 г 3,10-дихлор 7-фгор-1О,11-дигкдроднбекзо{;Ь,| )твепиЕв
нрвбавляют 45,5 г 3-{2-( 1-пипвразнннп)-этнл -2-оксазол1вд{гноыа и перемешиваюг в течеакв 8 мнн при 12О-13О С (внутренняя гемпература). В смесь прибавляют 2н, раствор едкого натра v экстрагируют . Эфврный экстракт промывают до нейтральвой реакции в встряхивают с разбавленной метансупьфоновой кислотой. Кнспый раствор доводят раствором едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор промывают водой и высушивают сульфатом магния. Остаток перекристаллиэовывают на ацетона, Получают 3-((3-хлор-7-фтор-1О,11-днгидродибензо( 6, f) гиепин-10-ил)-пнперазиннл -этил}-2-оксазолндинон, т, пл. 16&17О С, который переводят метансульфоновой кислотой в диметансульфонат с т. пл. 191-193°С.
Исходный 3,1О-дихлор-7-фтор-10,11-д гндродибензоСЬ , f )ткепин получают аналогично примеру 4 на 4-хлор-2-йодбензсЛной кислоты и 3-фтортиофенола, В качестве промежуточных продуктов получают: 4-хлор-2- (3 -фторфеннл)-тио -бензойную кислоту, т. пл. 183-185 С; 4-хлор-2- (3-фторфенил)-тио -бенэнловый «спнрт, масло;
4-хлор-2- (3-фторфенил)-тио}-6екзвлхпоРИД, масло;
4-хлор-2- Ц 3 -фтopфeшiл)-тнoJ -феннлуксускую кнспогу, т. пп. 117-119°С; 3-хлор-7-фтордибензо( b , f )тиепи -10(11Н -он, т. пи. 145-148°С;
3-хлор-7-фтор-10,11-дигидродибензо( b,f }тиепвн-1О-ол, т. пл. 1ОЗ-105 С.
Полученный 3,10-дигндро-7-фтор-1О, l: -дигидробензо( fc , )гиепин плавится при 117-118°С.
Пример 12. В 11,6 г lO-хлор-8-фтор-10,11-дигндро-З-трифторметилдибензо( Ь , .1)тиепина прибавляют 27,8 г ( 1-пиперйаинил)-этил - 2-оксаэолидинонй и перемешивают в течение 1О мин при 115120 С. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют 2н.раствор едкого натра. Выпавший в виде масла продукт экстрагируют эфиром, органический раствор промывают водой до нейтральной «среды и встряхивают с разбавленным водным раствором метансульфонсжой кислоты. Водный раствор доводят раствором едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют эфиром. Э4мрный раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Получают 3- (8- фтор-10, l -дигидpo-3-тpифтopмeтилдибeнзo( jb , f )тиeпии-lp-нл)-l-пипepaзинип|-этилУ-2-oкcaзoлндинoн в виде желтого масла, которое переводят в диметан-. сульфонаг с мегансульфоновой кислоты, т. пл 149-151°С.
Исходный 1(-хлор-8-фтор-10,11-дигидро-3 трифторметилдибензо{ Ь , f )тиепин получают из 2-йод-4-трифторметилбензойной кислоты и 4-фтортнофенола аналогичшз примеру 4.
В качестве промежуточш х продуктов получают:
2-(4 -фтх рфенил)-тисЗ-4-трифгорметнлбе зойную кислоту, т. пл. 161-163 С; 2-f (4 -фторфенил)-тио -4-трифторметвлбензвловый спирт, т. кип. 108-125°С (О,1мм рт. ст.) т. пл. 53,5-55°С; 2-{(4-фторфенил)-тио -2-трифторметилбензилхлорид, масло;
2-(4 -фторфеннл)-тио -4-трифторметилфенилапетонитрил, т. кип. 114-12О С (0,3 мм рт. ст.);
2- (4 -фторфеннл)-тио -4-трифторметилфенилуксусную кислоту, т. пл. 117-119°Ci 8-фтор-3-трифтсфметилдибвнзо( Ь , f )тнепнн-10(11Н)-он, т. пл. 88-89°С; 8-фтор- Ю, 11-дигндро- 3-трифторметилдибензо( Ь , f ) тиепнн-1О-ол,желтое масло.
Полученный 1О-хлор-8-фтор-10,11-двгндро-3-трифторметилдибензо( Ь , i )тнепнн плавится 1ФИ 73-75 С.
Пример 13. 2О г 2,1О-дихлор-10,11-днгндро-7-метилдибензо( Ь,/ )тивпвиа перемешивают с 41 г ( 1-пш1ераз1шнл)-8тил -2-оксазолидинона и 4ОО мл хлороформа в течение 2О ч при температуре кипения. Раствор охлаждают и промывают 2н.раство{юм едкого натра и водой. Органическую фазу декантируют н экстрагируют разбавленной метансульфоновой кислотой Кислый раствор доводят раствором едкого натра до щелочной среды н выделенное масло встряхивают с эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при уменьшенном давлении. Получают (2-хло{ -1О,11тДИгидро-7-метилдибензо( , t )тнепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этил}-2-оксазолидинон, т. пл. 161-163°С, который переводят в соответствующий диметансульфонат, т. пл. 18189°С.
Исходный 2,1О-хлор-10,11-дигидро-7-метилдкбензоС Ь, f )тиепин получают из 5-хлор-2-йодбензойной кислоты и 3-метнлтиофенола аналогично примеру 4. В качестве промежуточных продуктов получают: 3-хлор-6-( 3 -толил)-тио -бензойную кислоту, т. пп. 163-166°С; 3-хлор-6-( 3 -толип)-тио -бензилхлорид, коричневое масло;
З-хлор-6- (3 -толнл)-тио1 -феннл ацетонич рил, коричневое масло;
