(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится JK способу получения новых производных дибензоГЬ , J гиепина, обладаклдих нейролептическими свойствами, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.
Предлагаемый способ основан на извест ной реакции алкилирования производных пим перазина алкилгалогенидами в органичеоком растворителе в присутствии иодида к&лия и акцептора кислоты l.
Цель изобретения - синтез новых нейро лептиков с малой токсичностью, не имеющих каталептических побочных эффектов. Поставленная цель достигается описываемым способом получения трициклических соединений общей формулы
V-(
)/п
)п--Я / I -
TN
где один из двух заместителей Rj и
или RJ и Rд - водород, а другой - метил.
, метокси, метилтио, диметилсульфамоил, хлор, фтор или трифторметил;
Л 2 или 3;
m -О или 1} .
XJ- сера, кислород, имино- или алкил- иминогруппа, где алкил или метилен;
, RS и 1 - водород или группа
//,
ИЛИ их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы
R
где R, - R имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RS Я, Т-(),-цО, Ж Re И 1 имеют вышеу1сагде П , m , X , а Y - галоид, алкялсульзанные значения. фоиилоксигруппа, грё алхил ни шая алкнларилсульфонияоксигруппа в инерт ном органическом растворителе при темп рагуре от комнатной по температуры кипения, с последующим выделением целевого продукта в виде огнования или переведение в соль. Процесс предпочтительно проводят в присутствии акцептора кислоты. Исходные соединения формулы Ц можно получить, например, реакцией взаимодействия соединения формулы в которой Ri-Ri имеют указанные значе- ния, а Z представляет собой отшепляемую группу, а моно- N -защищенным ииперазнном, например N -карбэтоксипиперазином. Продукт конденсации затем гидролизуют, например с помощью водной щелочи. По дру гому способу подвергают реакции трициклический кетон формулы где R.-R, имеют вышеуказанное значвнва с моно 4-защищенным пиперазином, например N -Карбоэтоксипиперасжном, причем получают соответствующий исходному соединению енамин, т.е. 10,11-ненасьпценнов соединение. Реа1щию проводят в присутствии сильной кислоты в,ароматическом растворителе при 8Оь-15О С. В качестве сильной кислоть применяют, например, мин ральные кислоты,.такие как серная кислота или сол50 ая кислота, или же сильные органические кислоты как метансульфоновая кислсйга или п -голуолсульфоновая кислота. D качестве ароматического растворителя применяют предпочтительно бензол, толуол или О-, и или п -ксилолы. При нагревании образуется азертррп из растворителя я выделенной при реакпии воды, который можно отогнать. Образукяцуюся воду можно удалить также и 1 116авлени8.. спязы- Ваюгиим воду средств.а, HanjiHMf, татрахлорийа титана. Получеишлй таким образом енамин, содержащий Н -защищенную груп- nyj восстанавливают. Для восстановления проводят обработку боргидридом шелочного металла в присупствии сильной кислоты. В качестве боргидрида щелочного металла применяют предпочтительно боргидрнд натрия или калия, но можно применять и боргидрид лития. Сильной кислотой может быть органическая или неорганическая кислоты, В качестве органических кислот используют неразветвленные или разветвленные, низшие моно- или дикарбоновые кислоты, содержащие до 4 атомов углерода, которые могут быть галогензамещенными, например муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, изомасляную, щавелевую кислоты. .Предпочитают уксусную и щавелевую кислоты. В качестве неорганических кислот преимущественно предпочитают,серную и галогенвойородные кислоты, в частности хлористоводородную. Предпочитаемой неорганичес кой .кислотой является концентрированная серная кислота. Поскольку енамины в присутствии Воды неустойчивы, восстановление проводят без воды. Целесообразно применять только безводтгы8 кислоты или такие, как концентрированная серная, содержащие воду, но не отдающие ее. Реакцию с боргидридом щелочного металла и сильной кислотой выгодно проводить в эфщзе, например диэтиловом, тетрагидрофуране, диоксане, диглиме или диметоксиэтане, при температуре от комнатной предпочтительно до тек пературы кипения растворителя. Е осстановление енамина можно проводить и другими методами, например обработкой муравьиной кислотой или цинком и Ледяной ксусной кислотой. Эти реакции также предочтительно проводят при температуре меж- у комнатной и тетушерачурой кипения раст орителя. После восстановгения N -запшщетшую группу удаляют гидролизом., например; с помощью волной щелочи. Таким образом получают исходное соедяненне формулы jj . Отщепляемая группа V соедкнений формулы Ш представляет собой галоген, или алкил-, или арилзамещенный сульфонилоксил, хлор или бром, предпочтительно низшие аллятльные ияи ариЛьные группы, в частности, метил шш фенил или п -толил. Z соединений формулы W мсвкно ввести, например, следующим образом: Z -галоген, соответствутсщее 1О-окслсрединение подвергают взаимодействию с iiouxoascuuM TorioreinmoM, например тионил- хлоридом, тио гнлб1)омидом или гидрогалогоиипом в присутствии СВЯЗЬ гшюшего воду ср ства, например хлористого вопороца и хлористого кальция. 2. -алкил- или а рил за мешенный сульфонилокси т, соответствующее Ю-оксксоединение подвергают взаимодействию с алкил- или арилзамешенным галогенангидрйдом сульфо новой кислоты, например хлорангидридом. Имеющаяся в исходных соединениях формулы W отщепляемая группа имеет то же самое значение, что и соединения формулы :Т1 . Исходные соединения формулы UJ можно ;получить, например, таким образом, что лактам формулы Й5 BG VT где т, Re. К. и X имеют нышеукаэанное зйачоние, превращают в соответсгвующую соль щелочного металла, например натриевую соль. Это можно осушествлять, например, путем обработки лактама формулы VI с щелочным металлом, гидридом или амидом щелочного металла, в ароматическом углеводороде - бензоле, толуоле или димвтилформамиде. Затем полученную соль шелочного металла обрабатывают окисью этилена или пропилена. Полученное Ц -окс№эти№- или Ы -оксипропилсоединение затем подвергают реакции с галогенирукшим сред ством, например тионилхлоридом, с алкилилй арилзамешенным галогенангидрйдом сульфоновой кислоты, например хлорангидри дом. Таким образом получают исходное соединение формулы Щ . Исходные соединения формулы 1Т| , где V означает хлор, также можно получить путем реакции 1-бром-2-хлорэтана или 1-бро -3-хлорпропана с солью щелочного метал- ла лактама формулы VJ . Реакцию исходных соединений формулы Т и Ш по изобретению целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например, в ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол, в хлорированном углеводороде, например хлороформе, простом эфире, напри мер диоксане или диметоксиэтане, в ниэшем спирте, например метаноле или этаноле кетоне, например ацетоне, метилэтилкетоне в диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии СВЯЗЬ вакхцего кислоту средства, например карбоната щелочного ме талла - карбоната натрия или калия, или в присутствии ииертиого opraitit4ec.Kiro основания, HanpitNiej) триэтиламина. В качестве С1зязывеющего кислоту средства применяют избыток ввелениого основания формулы .Температура реакции - от комнатной до температуры кипения реакпконной смеси. Полученные основания формулы Т образуют соли как с неорганическими, так и с органическими кислотами,. например галоидводо- родной бромистоводородной или йодистоводородной кислотами, другими минеральными кислотами, например серной, фосфорной или азотной, и органическими кислотами, например винной, лимонной, камфоросульфоновой, метан- или этансульфоновой, толуол- сульфоновой, сали-циловой, аскорбиновой, или миндальной кислотами и т.д. Предпочтительными солями являются гидрогалогенйды, в частности гидрохлориды, малеаты и метансульфонаты. -Кислотно-аддитивные соли предпочтительно получают э подходящем раство рителе, например этаноле, ацетоне или аце тонитриле, путем обработки свободного основания соответствующей неводной кислотой. - В зависимости от молярного соотнощения между свободным основанием и солью получают (иэ-за двух атомов азота пиперазина) :соль с 1 или 2 моль кислоты на 1 моль осно- вания (моно- или ди- соль}. Основания форьмулы Т ; в большинстве случаев кристаллические, твердые вещества, которые срав,нительно хорощо растворяются в диметил- сульфоксиде, диметилформамиде или в хлорированных углеводородах, например в хлороформе, хлористом метилене, или в спиртах, например метаноле или этаноле; в воде практически нерастворимы. Кислотно-аддитивные соли оснований формулы Т являются кристаллическими, твердыми веществами. Они хорошо раствор51готся в дйметилсульфоксиде и диметилформамнде, в йизщйх алканолах, например метаноле или этаноле, отчасти в хлороформе, хлористом метилене и воде. Они нерастворимЬ в бензоле, простом и петролейном эфире. П р и мер 1. 11 г l-(8-xлop-10,ll-дйгидpo-2-мeтилдибeнзo t ,} тиепин-1О-ил)-пиперазина, 15,5 г карбоната калия, 0,5 г йодида натрия, 11 гК-(2-хлорэтил)пирролидшюна в 15О мл толуола кипятят 12 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью воды и простого эфира, эфирную фазу высушивакэт- сульфатом натрия и упаривают. Получают 4-(ё-хлор-10,11-дигидро-2-метилдибен , 1 тиепин-1О-ил)-1-пиперазинил -этилу-2-пирролидинон;т.пл. 163-164 G, , т.пл. малеата 179-18О С. Применяемый в качестве исходного продукта 1-(8 хпор-10,11-дигидро-2-метил дибензо, i тиепин-.10-ип)-пиперазйн можно получить следующим образом. 426 г гидроокиси калия растворяют в воде при 5О С и прибавляют 276 г 4-хлор (тиофенойа). Спустя 15 мин прибавляют 11 г аорошка меди н 50О-г 2-йоа-5-мети№ бензойной кислоты, затем кипятят 7 час с обратным холодильником. Горячую смесь фильтруют, фильтрат при 15 С доводят концентрированной соляной кислотой до рН 3 и разбавляют водой. Полученную 6-(4-хлорфенил )-тио -3-метилбензойную кислоту от: фильтровывают. Продукт представляет собой желтые кристаллы;; т.пл. С. 583 г 6(4 -хлорфенил)-тио)-3-метил-бензойной кислоты, 3,8 г абсолютного мета вола и 250 мг серной кислоты кипятят 24 час. Реакционйую смесь затем упаривают в вакууме, т 1ливают на сяспажденный льдом водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром. Эфирный .экстракт высушивают сульфатом натрия и упйривают. Получают метиловый эфир 6-(4 -хлорфенил )-тио -З-метилбензой«ой кисйоты в виде коричневого крист:алли- зата. 502 г метилового эфира 6- (4-хлор фенил )тио -3 метилбензойной кислоты в 4л абс. тетрагидрофурана прибавляют по cannsiM в течение 30 мин в условиях деф.легмаоии к 58О мг .70%-ного раствора дягидробис . :(2-метоксиэтокси)-алюмината натрия. После перемешивания в течение 3 час реакционную смесь охлажДают до 4 н 1ирибавляют 1,5 л бензола. Смесь гидро«« янзуют с 1 л 2 н. водной соляной кислоты; Полученный осадок растворяют прибавлением концентрированной соляной кислоты, ОрганиЧескую фазу промывают водой, высушивают 7парив 1ют. Получают 6((4-хлорфенил)-. игно -З метнлбензиловый спирт в виде kpao к -6урового масла. 446 г 6-(4-хлорфенил)-тио -3-метил. ;6ензилового спирта в 1 л бензола прибав Я5вог по каплям в 400 г тионилхлорйда, а затем кипятят. Реакционную смесь упари. вают в вакууме. Получают 6 (4 -хлорфеНИЛ Мио1-3--метш1бензилхлорид в виде красно-бурового масла, 480 г 6-(4 хлорфенил)-ти(3-3-метш1 бензилхлорида, 132 г цианида калия, 170 м воды и 700 мл этанола кипятят 17 час. , -. . .. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, разбавляют водой, и экстраги-. руют простым эфиром. Эфирн1:,1й экстракт про гывают водой, высушивают и упаривают. .Темный остаток хроматографируют на 1,5 JK i двуокиси кремния с использованием бензола. Чистые фракции концентрируют до 1 л, прибавляют 1 л гексана и кристаллизуют при 0С. Получают 6-(4-хлорфенил)-тио)-3ь-метилфенилацетонитрил в виде коричневых кристаллов; т.пл. 81-83°С. 374 г 6-(4-xлopфeнил -тиo -3-мeтилфeнилaцeтoнитpилa в 900 мл этанола кипян тяг с ЗО6 г гидроокиси калия в 4ОО мл. воды 15 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, растворяют в воде. В во{ь ный раствор затем прибавляют при охлаждений: льдом 500 мл концентрированной со Ляной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт высушивают и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из бензола-гексана (2:5). Получают 6- (4-хлорфенил )тис|-3-метилфенилуксусную кислоту; т.пл. 1О7-109°С. К 286 г 81-84%-.ной полнф х:фОрной кислоты прибавляют при 120°С 29,2 г в (( 4 -хлорфени л )-ти(у -3-ме тилфёнилуксуоной кислоты и перемешивают 15 мин. Горячий реакционный раствор выливают в леДяную воду и экстрагируют смесью простого эфира этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором поваренной соли, высушивают и упаривают. Получают 8-хлор-2 Метилдибензо|Ь, f тие пин«10(11Н)-он, который после перекристаллизации из бензола- гексана. имеет т.пл. 123-129°С. К 111,4 г 8-хлор«2-метилдибензо Ь,{3 тиепин-1О( в 1 л абсолютного бен. зола и 268 мл карбэтоксипиперазмна . о бавляют в течение 1 час при 2О-25 С рас-гц вор 65 мл тетрахлорида титана в 500 мл абсолютного бензола. Затем рёаквдонную смесь кипятят 2О час. Реакционную смесь прибавляют при сильном перемешивании к смеси 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 700 мл воды, затем фильгруют и промывают хлороформом. Органическую фазу Шзюушивают и упаривают. Получают 1-карбэтокси-4-(8-хло1 «2-метилдибензо Ь;1 тяепин-10-ил)-пипераа1Н в В№де темно-коричневого. Вязкого масла. 41,5 г 1-карбэтокс№-4-(8-хлор-2-метил-. дибензо Ь, тиёпин-1О-ил)-пш1еразина в 1л абсолютного .диглима)(дииетилошз1й.эфир диэтиленгликоля) прибавляют к 26,5 г ёоргидрида натрия и перемешивают 30 мин при 25 С. К реакционной смеси затем приба&ляют по каплям в течение 45 мин при 20 30 С раствор из 138,6 г щавелевой кйс поть в 800 мл диглима. Реакционную смесь выдегисивают 15 мин при 10О С и упаривают в вакууме.-О:таток суспендируют в 1 л 2 н. водного раствора едкого натра н экстрагирувуг бензолом. Бее зольный экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Получают 1-карбэток ( 8-xnop-l 0,11-дигидро 2-метил дибензо Ь, тиепин-10-ил)пипераэин в виде крао но-бурого масла, ЯМР- и ИК-спектр которо го соответствуют известной структуре. 95V 1-карбэтокси- -{ 8-хлор-1О,11-ди ;Гидро-2-метилдибензоГв,5 тиепин-Ю-ил)пиперазина перемешивают с 1000 мл этиленгликоля, 77 г гидроокиси калия и 10 мл воды 6 час при 160 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Получают 1-(8-,хлор-10,11-Дигйдро-2-метилдибeнзo ё,f Jтиепин-10-ил)-пиперазин в виде красно-бурого, вязкого масла. После перекристаллизации из ацетона - петролей- ного эфира получают продукт в виде кристаллов; т. пл. 125-127°С, П р и м е р 2. Способом, аналогичным примеру 1, получают из 1-(8-таю1 -10Д1 « -дигидр6-2-метилдибензо5,Ь, f X -тиепин- -10-ил)пиперазина и К -(2-хлорэтил)- ,-оксазолидинона 3- {2- 4 {8-хЛор-10,11- циги др&-2-метилдибензо |Ь, 5 тиепив-10-ил) to 1.41иперазиния -этил -2-оксазоли динон, (Который после перекристаллизации из этилацетата-петролейного эфира имеет т. пл. 184-186°С. Малеат после перекристаллизации из метанола - эфира имеет т. пл. 174-175°С. П р и м е р 3. К 19 г 1-(2-зсло1 -8-фто1.10,11-дигйдродибензо1Ь,1:|тиепин-10-ил/-пипеРазина прибавляпют 15 г порош „ к& карбоната калия, 0,3 г йодида калия, ,„- ,,. ., /гч 150 мл толуола и 2О,4 г -(2-хлорэтил) оксазолидинона и кипятят 2О час. Реакцирн ную смесь выливают в воду и прибавляют бензол. Органическую фазу промывают посл довательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при вакууме Полученный не очищенный 3-(2-(4-(2-хлор -8-ФГОР-10,11-дигидррдибензо{;б, Цтиепин-10-ил)-1-пиперазинил)-этил| 2-оксазоли динон переводят обработкой с малеиноврй Кислотой в соответствующий малеат; т.пл. 164-166°С. Применяемый в качестве исходного 1-(2-5 ;лор-8-фтор.-10,11-дигидродибензо тиепин-1О-ил/-пиперазин можно получи следующим образом. К раствору 214 г гидроокиси калия в 2 л воды прибавляют в атмосфере азота при : 50 С 122 г 4-фтор(тиофенола) и перемешивают 15 мин. После прибавления 3,0 г медного порошка и 2,69 г 5-хпор 2-йодбензойной кислоты реакционную смес кипятят с перемешиванием еше 7 Час. Горячую смесь фильтруют, фильтрат подкисляют ковцентрироващюЗ соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реа.кшш промывных вод и упаривают в вакууме. Получают 3-«лор-6-1(4 -фторфенил)-тио -бензойную кислоту, т.пл. 176-177 С. К 264 г 3-хлор-6-|(414|)торфенил)-тио бензойной кислоты в 2 л абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота и кипячении с обратным холодильником 450 мл 7О%-ногч1 раствора натрийдиги дробио-( 2-метокснэгокси ) ната в бензоле, затем кипятят еше ЗО мня. После охл;аждения до 10 С реакционную смесь подкисляют 1л 3 н. СОЛЕЯОЙ кислоты, затем прибавляют концентрированную солэную кислоту и экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу последовательно npoivfbi- вают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и опять водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-хло). -6-|(4-фторфенил)-тио1-бенаиловый спирт в виде коричневого масла. 244 г 3-хлор-6-(4 -фторфенил) бензилового спирта растворяют | в 8ОО мл абсолютного бензола и доводят до кипения. . В раствор прибавл5пот по каплям в течение 40 мин 97,5 мл хлористого тионила, а затем кипятят еще 30 мин. Реакщюнную смесь упаривают в. вакууме. К остатку три раза прибавл5пот. „бензол и упаривают. Полу- 3-xnop-6-U4- хлорфенил) бее-,г гч зилхлорид в виде коричневого масла. К 81 г i цианида калия в 16О мл воды прибавляют .55 г 3-хло1.б1 (4-фторфенил)-тио бев /-чТ, - .1 зилхлорида в 400 мл этанола и j кипятят 9 час. Этанол упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 3-хлор-6-((4-фторфенил) енилацетонитрил в виде темно-коричневого иасла. 234г 3-хлор-6(4-фторфенш1) .йилацетонитрила, 500 мл этанола, 254 г гидроокиси калия и 50О мл воды кипятят 18 час. Этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстуигируюг npoci- тым эфчром. Водный раствор иоокисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют бензолом. Бензольную фазу проьвывают водой, высушивают сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают сырую 3-хлор-6 |,(4 торфбнал)тна}-фенилуксуснуюкислоту в виде темно-коричневого масла. После перекрнсталлязааии из бензола-гексана получают продукт в виде 990 г полнфос- кристаллор ; т.пл. формой кислоты нагревают в атмосфере азота до 12О С, быстро прибавляют 99 г .lUxnop-G- (4.гфторфенип)-тиоЗ -фенилу ксуоной кислоты и перемешивают 5 мин при 120 С. После, прибавления льда смесь экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают последовательно водой, водной гидроокисью натрия и водой, высуши- :вают сульфатом натрия и упаривают.Получают 2-xлop-8-фтopдибeнзolЬ,fJ тиепин-1О(11н)-он; т.пл. . 60 г .2-xлoI 8-фтopдибeнзo Ь)-iJткeпин-1О(11Н)-она суспендируютвЗЗОмлэта- нола и прибавляют 13,9 боргидрида натрия, Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем прибавляют воду и экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают. Получают 2-xлop-8-фтop-lO,ll-дигидpoдибeнзo|;b, к- о„ . V ПИН-1О-ол , т.пл. . 58,3 г 2-хло1 &ч| то1.1р,11-дигидрог 2-хлор-8-фтор-1р,11-дигидродибензо|1Ь,5 тиепин-10-ола, ЗОО мл бензола и 21 г хорошо измельченного хлористого кальция насыщают при 15 С в течение 2 час хлористь1м водородом. Полученный осадок отфильтровывают, промывают бензолом, фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2,1О-дихлор-8-фтор..1О, И-дигидродибензо Ь,5 тиепин в виде белых кристаллов; т.пл. 84-85 С. 24 г 2,1О-дихлог -8-фгор-1О,11-дигидродибензо Ь, j тиепина в 8О мл хлорофор ма кипятят с 38,4 г )бэтоксипиперазина 20 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают суль- фатом магния и упаривают в вакууме. Получают сырой маслянистый 1-карбэтокс -4 -(2-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибензо Ь, J тиепин-1Х)-ил)-пиперазин. 24,5 г 1-хлорэтокси-4-(2-хлор-8-фтор-10,11-Дигидродибензо Ь, | тиепин-10-ил)-пиперазина, 3SO мл этиленгликоля, 19 г гидроокиси калия и 1,5 мл воды нагревают 1 час при 160 С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. 4.1 jn.A JJ ,j Л1 ч:У1л. t. ijfx. XLVJVf ji jiv...vjv./iv4« Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают в вак:ууме. Получают 1-(2-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибензо Ь)3 тиепин-10-ил)-птоеразин в виде густого масла. Пример 4. Описант1ьгм в примере 3 способом получают из 1-(2-хлорн 7-фто)-10,11--дигидрод.ибензо Ь,Я тиепив-10-ил)-пиперазина и М -(2-хлорэтил)-оксазолидииона 3-{2- 14-(2-хлор-7-фтор-10,11 дигид родибензо Ь,тиепи11-.)-1-пиперазиn0 нил -эт1п|«2-оксазолиципон, малеат кото рого гглашися после перекристаллизации из этанола-простого эфира при 172-174 С. Применяемый в качестве исходного 1-(2..хлор-7-фтор-10,11-дигидродибензо Ь ,i тиепин-10-ил)-пиперазин можно полугить таким же способом, как описано в примере 3, исходя из 5-хлор-2-йодбензойной кионоты и 3-фто1 -{ тиофенола). В качестве промежуточного продукта получают: 3-хлор-б-(3 -фгорфенил)-тио -бензойную кислоту; г.пл. 171-173 С; З-хлор-б-Г (з-фторфенил)-тио -бензиловый спирт (коричневое масло); 3-xnoj -6 f(3 -фторфенил)-тио -бензилхлорид (коричневое масло); З-хлор-6- (З -фторфенил)-тио}-фенилапетонитрил;3-хло1 -6- (З -фторфенил)-тио -фенилук сусную кислоту, т.пл. 124-126 С (ацетон-. гексан); г, .,/ ч 2-хлОр-7-фтордибензо Ь,Ятиепин-10(11Н)он, т.пл. 117,5-118,5 С; 2-хлор-7-фто1 -10,11-дигидродибензо ЬуЗ - тиепин-1О-ол; т.пл. 98-99 С; 2,10-дихло.7-фтор-10,11-дигидроди« . бензо|Ь,| тиепин, т.пл. 119-120 G; 1-ка1 этокси-4-(2-хло.7-4тор-10,11-дигидpoди6eнзo{,Ь,i тиeпин- 10-ил)-пиперазин, т.пл. 117-118 Q Полученный 1-(2-хлор-7-4)тор-10,11-дигидродибензо (lb, J тиепин-10- л )- ипера- 4 ЗИН представляет собой масло, которое без дополнительной очистки пригодно для синтеза. При м е р 5. 11 г ,11-дигидpo-3-мeтoкcи-8-(мeтилтиo)-дибeнзo b,il тие пин-1О-ил -пип$разина кипятят с 15 г карбоната калия, О,5 г йодида натрия, 11 г ( -хлорэтил/-2-пирролидннона в ЮОмл толуола 17 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток распределяют между собой и простым эфиром, эфирную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток хроматографируют хлороформом на окиси алюминия. Полученный таким образом 1-{2- 4-(10,11-дигидр ро-3-метокси-8-(метилтио)-дибензо Ь, j тие.- - .ч - , w J пин-10-ил)-1-пиперазинил -.этил -2-пирролидинон переводят путем взаимодействия с хлористым водородом в соответствующий дигидрохлорид т.пл. 202 с. Применяемый в качестве исходного 1- l 0,11-дигидро-3-метокси-8-(метилтио) -дибензо Ь,тиепин-10-ил -пш1еразин можно получить следующим образом. 2,4 г 1О-хлор-1О, И-цигидро-З-метокси-в-(метилтио)-дибензо|Ь,Ятиепина в 1ОО мл хлороформа кипятятс 55 мл 1-карбэтоксипиперазина 20 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экст« рагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают сырой 1-карбэтокси-4- l 0,1 l-aигидpo.З мeтoкcй-&-(мeтилтиo)-дибeнзc b, Л тиепшь- О-ил1-пиперазин. 61 г 1-карбэтоксн-4- 10,ll-дигидpc -3-метокси-8-(метилтио)Дибензо Ь , J ТИ& пнн-.1О-ил -пиперазина, 60О мл этиленгликоля, 25 г гидроокиси калия и 2,7 мл водьГ нагревают 2 час при 160 С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают ,ll-дигидpo-3- eтoкcи-8(мeтилтиo)-дибeнзc b,тиeпIre-l О-ил -пипераэ ш. П р и м ер 6. Аналогишо примеру 5 получают из 1 ,11-дигидро-3-метокси-8-(ме Т1Ш тио )дибензо Ь, f тиепин-10-ил -пиперазина и 1-(2-хлоратил)-3-ме- тил-2-имидазолитгаона 1- (( 10,11-дигидро-3-метокси-8-(метилтио)-дибензo Ь,f тиeпин-10-.ил)-l-пиiпepaзинил -этил|-З-метил-2-имидазолидинон. гидрохлорид которого плавится при 191 С. П р и м ер 7. По указанному в примет ре 5 способу подучают из l-JlO,-дигидро-3-матокси- 8- ( метилтио )-.дибензо Ь ,}тиепин-10-ил -пиперазина иК -(2-хлор этил)-2-бензимидазолинона 1-f ( 10,1 -диги дро-3-ме т оке и- 8- ( ме тилтио)-дибе 3otfi-fJ тиепин-10- Iл)-l-пипepaзинил-srтилl-2 нзимиДaзoлинoн, гидрохлорид которого плавится при 250 С. Примере.. По указанному э примере 5 способу получают из 1-|lO, 11-дигийро-3-метокси-8-(метилтио)-дибензо1Ь , f - тиепин -1О-ял пиперавина и М -(2-хлорэти -2-пиперндинонгидрохлорида 1-12 4- (l 0,1 -дигйдро-3- 1eтoкcи-8-(мeтMлтиo)-дибeнзo Ь,fJтиeпm -10-нл)-l-пшIepaзинил -этил -2-пиперидинон, гидрохлорид кбторого плавится при 199 С. . П р я м е р 9. По указанноьгу в примере 5 получают из ,ll-йи идpo-3-мeтoкcи-&-(мeтилтиo)-aйбeнзo Ь ,f тиепин-1О-ил -пш1еразина и N -(3-xлopHpoпил)-.2 oкcaзoлишraoнa 3- {3- {4- (10,11-аигидро-3-метокси-8-(метилтио)-дибе11зо 1 1 Дтиапзш-11О.ил -1-п1теразиш1лЗ-«ропйл -2-окса золидннон, дигйдоохлоркд которого плави-пся при 180-181 С.. . Пример 1О. По примеру 5 получаю из 1- 10,11-пнгидро.З-метокс1 -&-(метилтио)-.дибензо Ь,| тиепин-10-ил - пиперазина и N -(2-;хлорэтил)-2-тиазолидннона (10,11-йпгйдро-3-метокси-8-(метнлтио)-дибензфЛтиепи№.)-1-П1те 1 азинил -этил1-2-тиазолндинон, гидр тхлорид которого плавится при 211-212 Г. П р ч м е р 11. Таким же (образом, как описано в предыдущих примерах, получают следующие соешгаения. 3- 2- 4-( 8-ФТОР-10,11-дигидро- 2-к«етилдиоензо Ь, нил -этил 2-оксазолидинон,. который плэвится при 174-175 С. 3-(2- 4-( 10,11-дигидро-3-метокси-8-(метилтио )-дибензо Ь,|}гиепин-1С%.нл )-1-пиперазинил -этил -2-оксазолйдинон, которь й после перекристаллизации из апилаце- тата-петролейного эфира плавится при 981ОО С. Дигидрохлорид плавится после кристаллизации из этанола при 217-219 С, - (8-хпор-10,11-дигидро-3-м&токсидибензо Ь,{1тиепин-10-ил)-1-пиперает{-. нил -этил1-2-оксазолидинон, который после перекристаллизации из этилапетата-петрюлейного яфира плавится при 182-185 С. Диметансульфонат плавится после перекристаллизации из этанола-этилового эфира при 148-150°С. 3- 2-t4-( 8-ФТОР-10,11-дигидро-З-метилдибeнз4b,i тиeппн-lO-ил)-l-пнпepQзи ннл -этил -2-пксазолидинон, который плавится при 173-175 С, Малеат кристаллизуется из апетона-эфира; т.пл. 147-149 С. 3-{2- 4-(2-хлор-10,11-дигидро-8-(метилтио Т-дибензо| Ь,1 тиепин-10-ил)- l-njmepaзиниЛ5-этил1-2-оксазолидинон, который пооле перекристаллизации из этилацетата-петро лейного эфира (низкокипяшего) плавится 9Q-92°C. Соль с 1,8 моль соляной кислоты, плавится при 2ОЗ-205 С. 3-l2-| 4-( ID, 11-дигидро 3-.мети/ -8(мегиптио;-дибензс(ь,1 гиепкн-1Оь 41л)-1-пипе11азинил -этил -2-оксазолпдинон, который пооле перекристаллизации из этанола плавится при 14О-143 С. Малеат кристаллизуется из апетона-простого эфира и плавится прн 151-153°С. 3-(2-14-{10,11- игидро.2-мотил-.8-(мвтилтио1-аибензс ЬЛ тиепин 1О-ил)-1-пттера з1гаил -этйл1-2-.оксаэолидинон, который после перекристаллизации из ацетплаиетатанизкокипяшего петролейного эфира плавится при 122-123 С. Малеат кристаллизуется на ацетона-простого эфира я плавится прк 155-158 С. Диметансульфонат кристалли зуется из метанол простого эфира и плавится при 211-213 С. Соединение содержит 1,53% воды. 3((3-зслор.8-фт6р-10,11-днгидродибенаЫЬ,Птнепин-1О-ил)««1-п1тераз-лНил -этил}-оксазолидинонмапеат; т,пд 143-146 С. 3-. ( 8-фтор 10,11 д11гидро-3-ме-токсидибепз :)Ь, тиепин- 0-ил)-l-lIипepa- зинил -этид1-2-оксазолидинон; т.пл. 177179 С. Соответствующий малеат плавится при 212-214°С. 4-(3-хлор-7- Ьто : -.10,11-дигидродибенз Ь. тиепин-10-кл)- 1-пиперазинил -эТил 2-оксазолидинон; т.пл. 168-17 0 С, который переводят, метансульфоновой кислотой в диметансульфонат; т.пл. 191-193 Ci 3-|2-|4-(8-фтор -10,11-дигидро-З-триф., торметилдибензо{Ь ,f тиепин-10-11л)-1-липеразинил -этил -2-оксазолидинон в виде желтого масЛа, которое можно перевести путем прибавления метансульфонойой кислоты в диметансульфонат; т.пл. 149-151 С. 3-{ (2-хлор|-10,11-дигидро-7-метилдибензо Ь, { тиепин-10-ил)-1-пипёразинил -.этш1 -2-оксазолидинон (т.пл. 161163°с), который взаимодействием с метансульфоновой кислотой переводят в соответ ствуюший диметансульфонат; т.пл. 187-189° П р и м е р 12. 1ОО мг 1-(8 фтор-1О,11-дигидро-2-метилдибензо Ь,Лтиепин-10-ил)-пш1еразина, 5 мл абсолютного бензола, 0,13 мл триэтиламина и 95,6 мг J ...(2-тозилоксиэтйл)-оксазолидинона Kimstтят 18 час с обратным холодильником. Реак ционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на окиси алюминия Tl-Ш степени активности бензолом. Самые чистые фракции объединяют и концентрируют и кристаллизуют из этанола. Получают 85 г 3-((8 фтор-1О,11-дигйдро-2-метилдибeнзo b,ilтиeпин- O-ил)-l-пшIepaзинил)-этйл -2-оксазолйдинона; т.пл. 175-17G С Применяемый в качестве исходного материала 1-(фтор-. 10,11-яигидро-2-метил дибензо(ЬД тиепин-10-ил)-пиперазин можно подучать следующим образом. К раствору 474,5 г гидроокиси калия в 3,6 л воды 3 атмосфере азота при 5О С прибавляют 217 мл 4--фтор-(тиофеноЛа) и Т Л „ перемешивают 15 мин при комнатной темпе - Т ратуре. После прибавленная несколько граммов порошка меди и 536 г 2-йод-5-метилбензойной кислоты кипятят смесь 7 час. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной поляной кислотой и еще раз фильтруют. Остаток промывают водой до нейтральной реакции и высушивают при вакууме. Получают 3 6тия-6-(4 -фторфенил)-тио -бензойную кислоту; т.пл. 166-167 С. К .ЗОО г З-метия-6- (4 -фторфеннл)-тио .-бензойной кислоты в 2 л абсолютного тетрагнпрофурана в атмосфере азота при кипйчении прибавпяют по каплям. 7 ВО мл 7O Widro раствора натрийдигидробнгс-(2-MOTOKcrf3To.KC)i)-апюм.игссгга в бензоле и нагревают еше 1 час при кипячении. Г еякционную смесь охлаждают до 4 С, приба&Л5пот по каплям 1300 мл 3 н. соляной кислоты, потом прибавляют концентрированную соляную кислоту н экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают последовательно водой, сушат сульфатом натрия, фильт. руют и упаривают. Получают 3-метил-6-Ц4- торфенил)-тио -бензиловый спирт в виде желтого масла.. 337 г 3-мети№-6- (4 )тopфeнил)«-тиoJ-бензилового спирта растворяют в 1 л абсолютного бензола и доводят до кипения, К раствору прибавляют по каплям 190 мл тионилхлорида н кипятят еще в течение 45 мин. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют многократно бензолом, бензольные экстракты объединяют и упаривают. Получают З-метил-6 ( . . . tv -фторфенил -тио -бензилхлорид в виде коричк невого масла, 115 г цианида калия в 15 мл воды кипятят с 344 г 3-мети 6-1(4-фторфенил)-тио}-бензилхпорида в 450 мл этанола в течение 10 час. Этанол затем отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Бензольную фазу промывают последовательно водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 3-метил-6-(4-фторфенил)-тир -фенилаиетонитрил в виде темно-коричневого масла. Прибавляют 106 г 3-метил-6- 1 (4 -фторфенил)-тио -фенш1ацетонитрила, ЗОО мл этанола, 100 г гидроокиси калия и 300 мл воды, кипятят 5 час. После этого этанол упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Водный раствор подкисляют концентрированной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в накууме. Получают З-метил-6-(4 фторфенилу-тио -фенилуксусную кислоту в виде темно-кори чнезого масла, которое .ле перекристаллизации из бензола-гексана образует кристаллы; . 117 С. 1810 г полифосфорной кислоты в атмосфере азота нагревают до 128 С, быстро прибавляют 173,6 г 3-метил-6- (4-фторфенил )-тио -фенилуксусной кислоты и перемешивают 10 мин при 120-130°С. После прибавления льда э.кстрагируюг бензолом. Органическую фазу npoNftii3aK T последова- тельно водой и насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают. Пол чают 8-фтор-.2-метилдибенао Ь|Ятиепин-1О(11П)-он; т.пл. 1ОЗ-1О4 С. ЮЗ г 8-фтор..2 К1етилдибе113о Ь, пит)-1О(11 н)-она сусггенпируют в 550 мл этанола, ирлбоидяют 24, г натр(11йборги; })1ща. Геак11И(;нную смесь кттятят 1О мин. Реакционную смесь после прибавления воды экстрагируют хлороформом. О ганическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 8-фтор-. -10,11-пигидро-2-метилдибензо Ь ,тявпин в виде масла. 103 г 8-н||тор-.10,11-дигидро-2-метил(aH6eH3c{jb,fl тиепин-10 она, 50О мп бензола и 38,4 г хорошо растертого хлорида кальция насыщают хлористым водородом при 15 С и перемешивают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом я упаривают в вакууме. Получают 10-сслор -8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибеНзоя. |Ь,тиепин, т.пл. 63-64°С. 71 г lOt-xлор-8-фто -10,11 дигидро-2-мeтилдибeнзo b,-iЗтиeпинa и 95 мл хлороформа кипятят с 39 мл 1-карбэтоксипиперазина в течение 60 час. Реакционную смесь ш шивают ; в ледяную воду,экстрагиру ют эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом и упаривают в вакууме. Получают масло неочищенного 1-карбэтокси-4-( 8-ФТОР-10,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo b|i тиепин-10 ил)-пиперазина. 106,5 г 1-карбэтокси-4-(8-фтор-10,11 -дигипроь.2-метилдибензо Ь ,i -тиепин-10-нд)-пиперазина, 915 мл этиленгликоля, 38,3 г гидроокиси калия и 4,1 мл воды нагревают 7 час при 160 С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают 0,5 М метансульфоновой кислотой, водный раствор метансульфоновой кислотны доводят до щелочной реакции водным аммиаком и экстрагируют бензолом. Полученный бензольный экстракт хроматографируют на окиси алюминия Т степени активности бензолом, хлоро-. формом и этанолом. Элюированный 1-(8-4тор, « 10,11-дигидро-2-метилцибензо Ь, Л- тиепин-10-ил)-пиперааин при дальнейшей очистке трижды переводят в соответствующую дигидрохлоридную соль раствором хлористого водорода в этаноле. Перекристал- лизованное из Н -гексана основание 1-(8-фтор-10,11-Дигидро-2-мегилдибензо ЬЛ тиеп1ш-10-ил)-пиперазина плавится при 8Q-82°C. Применяемый в качестве исходного материала Ы -(2-тозилоксиэтил)-оксазолиди- нон можно получать следукхцим образом. 111,2 г N -(2-оксиэтил)-оксазолидинона, 7ОО мл абсолютного бензола и 235 мл триэтиламина помещают в колбу с мешалкой. К этому раствору прибавляют по капля при комнатной тe mepaтype раствор 17 О, О г ft -толуолсульфохлорида в 65О мл абсолютнрго бензола. Реакционную смесь перемеши 5 6 вают 4 час при 40 С и после этого выливают в ледяную воду. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное коричневое масло кристаллизуют на этанола. Получают 148 гМ -{2-тозилоксиэтил)-оксазолидинона в виде белых кристаллов; т.пл. 58-69 С. Пример 13. 1ОО г 1-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо Ь / тие- пин-10-ил)-Ч1иперазина, 5 мл абсолютного бензола, 0,13 мл триэтиламина и 70 мг W -(2-мезилоксиэтил)-оксазолидинона Ksmstтят в течение 24 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматограф руют бензолом на окиси алюминияй-ill степени активности. Самые чистые фракции объединяют и концентрируют, а затем кристаллизуют из этанола. Получают 9О г 3-|2- 4-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо Ь, i 1 тиепин-10-ил)-1-пш1ераз1гаил -этил1-2-оксазолидинона; т.пл. 174-175 С. Применяемый в качестве исходного материала NT - (2-мезилоксиэтил)-оксазолиди- нон можно получать следуклцим образом. 11,1 г hi -(2-оксиэтил)-оксазолидинона, 70 мл абсолютного бензола и 13,0 мл триэтиламина помещают в колбе с мещалкой. К этому раствору прибавляют по каплям раствор 7,0 мл метансульфохлорида в 50мл абсолютного бензола. Реакционную смесь перемешивают 4 час при 4О С и после этого концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, доводят до рН 9 при помощи 28°/о-ного водного раствора едкого натра и промывают насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу сущат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Кристаллический остаток пере- кристаллизовывают из этанола. Получают 7,1 г N -(2-мезилоксиэтил/-оксазолидинона в виде белых кристаллов, т.пл. 63-64 С. Формула изобретения Способ получения трициклических соединений общей формулы 1 (2)n- АСН2)/77 BlNi S -W K ° где один из двух заместителей R и R . Н,и Яд - водород, а другой - метил. мегокси, (иетиптио, диметилсуиьфамоил, х фтор или трифторметил; П- - 2 или 3; m - О или 1; X - сера, кислород, имино- или алкил иминогруппа, где ал кил или метиле Rjs Re водороц или группа или их содей, отлнчаюшийс тем, что соединение обшей форгиулыД где Р. - К, имеют вышеукааанньсе зна поппергают вааимо/ойстпию с соелине- ниеь; обшей формулы III Н5 Р. -(), где и , m . X , R 5 вышеуказанные значеняя, а V галонд, aлJaiIлcyлыi)oнилpкcигpynпa, где алквл Ci-C jили 1ш1зшая aлJraлapилcyльфoнилoKcвгpymIa в инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с послепукшим выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2. Способ по п. 1, отличающий с я тем, что процесс проводят в npHcyrw ствии акцептора кислоты. Источншси информации, принятые во вни мание при экспертизе: 1. Заявка ФРГ № 167О144, кл. 12 р 6, 15.08.70.
