СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕПИН- ИЛИ ОКСЕПИН- ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1971 года по МПК C07D491/44 C07D495/04 

Изобретение относится к области получения новых тиепин- или оксепин-нроизводиых, которые обладают высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.5 Предлагаемый способ основан на общеизвестной реакции обмена атома брома на аминогруппу. Предлагаемый способ получення тиеппн- 10 или оксеиип-производных общей формулы где X -кислород или сера; Y -водород, 25 хлор, метил-, метокси- или метилтио-группа, R - водород, низшая неразветвленная алкплгруппа с 1-6 С, изопропил- или аллилгруппа или их аддитивные соли, заключается в том, что соединения общей формулы30 где X и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амииом общей формулы . R в нрисутствии оргаиического растворителя с последующим выделение.м -целевого продукта в виде основания или нриведением его в соль известиы.ми приемамп. Пригодными растворителям являются такие, которые инертны в реакционных условиях, например бензол или толуол, хлорофор.м, метанол или этанол, диоксан или ацетон. Исходное вещество, 2-метокси-10,11-бнсбролшетилдибеизо- Ь, fj-тиеннн получают по следующему способу: из 8-метоксидибензо Ь, f -тиемин-10 (11И)-он, который с метилиодидом в присутствии амида натрия дает 8- ieтoкcи-l 1 - метилдибензо - b,f - тиепин10{llli)-oii, подвергают реакции обмена с метил иод ндом в присутствии магния, получая 8-метокси-10,П-Диметил-10,11 - дигидродибепзо- Ь, { -тиепин-10-ол, который кипячением с разбавленной соляной кислотой и затем с гидроокисью калия прн отщеплении воды переводят в 2-метоксн-10,11-диметилдибензо- Ь,1 -тиепин. Полученное диметилсоедннение бромируют нрн помощи К-бромсукципнмида в присутствии нерекисн дибензопла. Другие тнепин- или оксепин-производные можно получать аналогичным образом.

Пример 1. 25,0 г 10,11-бас-бромметилдибензо- Ь, 1 -тиепина растворяют в 150 мл абсолютного бензола. Этот раствор в течение 1 час прибавляют при 40°С но каплям к раствору 75,0 г метиламина в 425 мл метанола. Реакциопную смесь перемешивают еще в течение 2 час нри 50°С и затем дистиллируют растворитель и избыточный метиламнн.

К остатку прибавляют 100 мл воды. Получают суспензию, которую экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сущат над карбонатом калия н вынарнвают. Остаток, который выкристаллизовывают нз этанола, дает 2-метнл-2,3-дигидро-(1П)-днбензо- (2,3 : 6,7) -тнепино - {4,5-с) - ниррол с т. пл. 109-110°С.

12,5 г полученного основания растворяют в 25 мл абсолютного ацетона и осторожно прибавляют 4,5 г метансульфоновой кислоты, вследствие чего выкристаллизовывается метапсульфонат, который плавится после нерекристаллизации нз абсолютного этанола при 238-243°С.

Пример 2. Аналогнчно примеру 1 получают следующие конечные продукты:

нз 20,0 г 10,11-бис-бромметилдибензо- Ь, f чпепина и 17,5 г этиламина в 100 мл метанола 2-этил-2,3-дигидро-(1Н) - ди-бензо-(2,3 : :6,7)-тиепино-(4,5-с)-пиролл с т. пл. 83- 85°С (из петролейного эфира); метансульфонат с т. пл. 220-223°С (нз абсолютного этанола) и б) из 20,0 г 10,11-бис-бромметилдибензо- Ь, -тиенина и 33,0 г бутиламина в 150 мл метанола 2-бутнл-2,3-дигидро-(1Н)-днбензо-(2,3:6,7)-тиепино - (4,5-с) - ниррол с т. пл. 69-70°С (нз петролейпого эфира). Свободное основание нереводят при помощи этанольной кислоты (соляной) в гидрохлорнд с т. пл. 220-224°С (из абсолютного эфираэтанола);

из 12,2 г 10,11-быс-бромметилднбензо- ЬЛ Т1:епнна н 30,3 г гексиламипа в 100 мл метанола 2-гексил-2,3-дигидро- (1Н)-дибензо- (2,3: :6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол, продукт - сырец; метансульфонат с т. пл. 158-187° С (нз ацетона);

из 13,2 г 10,11-б«с-бромметнлднбензо- Ь, i тиеннна н 19,7 г нзонропнламипа в 100 мл метанола 2-изопроннл-2,3-дигидро - (1П)-дибензо-(2,3:6,7)-тиенино-(4,5-с) -пиррол, продукт- сырец; метансульфонат с т. нл. 282-284° С (из абсолютного этанола);

из 20 г 10,11-б«с-бромметилдибензо- Ь, f гнеии 1а н 28,5 г аллиламип; и 100 мл метанола 2-аллил-2,3-дигидродние1 зо - (2,3:6,7)тиенино-(4,5-с)-ниррол,Г1родукт - сырец;

метансульфонат с т. нл. 255-258°С (из абсолютного этанола).

Пример 3. 21,5 S 2-хлор-10,1 -бггс-бромметилдибензо- Ь, fJ-Tiienniia растворяют в ЮО.ил абсолютного бензола н в течение 1 час нрнбавляют по каплям при к раствору 35,0 г метиламина в 200 мл метилалзина. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час нри 50°С и затем дистиллируют растворитель и избыточный метиламин. К остатку нрнбавл.ч)от 100 мл воды н нолученп 10 сусиензню экстрагируют эфиром. Эфнрныл раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, который перекристаллизовызают нз этаиола, дает 2-метил-5хлор-2,3-дигидро-(1Н)-длбензо - (2,3:6,7)-тпспино-(4,5-с)-пнррол с т. нл. 123-124° С. Полученное основание переводят в метаисульфонат нрн номощи метансульфоновой кислоты, т. пл. 251-254 С (г.з абсолютного

этанола).

Пример 4. Анаголпчно iipiLMepy 3 н 14,0 г 2-хлор-10,11-быс - бромметилднбеизо - b,ljтнепнна я 23,0 г этплам1П а в 140 мл метанола получают 2-этил-5-хлор-2,3-д.игидро - (1П)днбензо-(2,3 : 6,7)-тиепино-(4,5-с)-ииррол с т. нл. 71-74°С (из петролейного эфира); метанеульфонат с т. нл. 261-264°С (из абсолютного этанола).

Из 20 г 2-хлор-10,11-5./с:-бро.мметнл-дибеизо- Ь, 1 -тнепнна н 20 г аллмламнна в 90 мл Г етанола 2-аллил-5-хлор-2.3-дигидро - (1П)дибензо-(2,3: 6,7) - тиепино - (4,5-е)-ииррол, нродукт-сырец; метансульфонат с т. пл. 235-237 С (пз абсолютного этанола).

Пример 5. 21,3 г 2-метокси-10,11-бме-бромметнлдибепзо- Ь, -тиепппа растворяют в 200 мл абсолютного бензола и 1 рнбавляют но каплям л течение 1 час при 40С к раствору 35,0 г метпламина в 200 мл метанола. Реакциопную емееь перемешивают еще в течеппе 2 час прн 50°С н дистиллируют растворитель н нзбыточный мет11ламнн. К остатку прибавляют 100 мл воды и нолученную суспензню экстрагаруют эфиром. Эфирный раствор

промывают водой, сушат над карбонатом калия н вынаривают. Остаток, который перекрнсталлнзовывают нз бензина, дает 2-мет1 Л5-метоксн-2,3-дигидро - (111)-дибеизо - (2,3: 6,7)-тиеиино-(4,5-с)-пнпрол с т пл, 127-

129°С.

Полученное основание нереводят нри номощи метансульфоново кислоты в метансульфонат с т. нл. 223-226°С (нз абсолютного этанола).

П р м е р 6. Аналогично примеру 5 нз11,0г 2-метокен-10,1 Ьбыс-бромметнлднбензо - Ь, f тнепнна нолучают следующий конечны нродукт: с 22,0 г этнламнпа з 130 мл метанола 2-ЭТНЛ-5 - метоксн-2,3-дпгндро - (1П)-днбепзосырец); метаисульфоиат с т. пл. 209-213°С (из изопропилэтаиола).

Из 21 г 2-метоксн-10,11-бис-бром1метилдибензо- Ь, -тиепипа и 28,5 г аллпламниа в 100 мл метанола 2-аллнл-5-ыетокси-2,3 - дигидродибензо - (2,3:6,7) - тиепино - (4,5-с)пиррол (продукт-сырец).

Пример 7. 15 г 2-метил-10,11-б«с-бромметилдибензо- Ь, fj-тиепнна растворяют в 50 мл абсолютного бензола и прибавляют по каплям в течение 1 час при 40° С к раствору 22 г метиламина в 130 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при 50°С и нотом дистиллируют растворитель и избыточный метиламин. К остатку нрнбавляют 70 мл воды и полученную суснензию экстрагируют эфиром. Эфирный раствор нромывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 2,5-диметил-2,3-дигидро - (1Н)-дибензо-(2,3 : 6,7) - тиепино - (4,5с)-пиррол, представляет собой викозпое масло; 9 г полученного сырого основания растворяют в 40 мл абсолютного ацетона и к этому раствору осторожно прибавляют 3,1 г метансульфоновой кислоты, причем выкристаллизовывается метансульфонат, который плавится по перекристаллизации из изопропанола при 240-242°С.

Пример 8. Аналогично примеру 7 получают: из 15 г 2-метил-10,11-бис-бромметнлдибензо- Ь, )-тиепина из 33 г этиламина в 145 мл метанола 2-этил-5-метил-2,3-дигидро - (1Н)дибензо-(2,3:6,7) - тиепино - (4,5-с) - пиррол, продукт-сырец; метансульфонат с т. пл. 218- 22ГС (из изопропанола). Из 20,5 г 2-метил10,11-бис-бромметилдибензо - Ь, f - тиепина и 28,5 г аллиламипа в 100 мл метанола 2-аллил-5 - метил-2;3-дигидро - (1Н) - дибензо(2,3 : 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол продукт - сырец; метансульфонат с т. пл. 223-225°С (из абсолютного этанола).

Пример 9. 3,95 г 2-метилтио-10,11-басбромметилдибепзо- Ь, f -тиепина растворяют в 20 мл абсолютного бензола и прибавляют по каплям в течение 30 мин при 40°С к раствору 10 г этиламина в 65 мл метанола. Перемешивают реакционную смесь еще в течение 2 час при 50°С и затем дистиллируют растворитель и избыточный этиламин. К. остатку прибавляют воду и полученную суспензию экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, cynjaT над карбонатом калня и концентрируют до небольщего объема, вследствие чего выкристаллизовывается 2зтил-5-метилтио-2,3-дигидро - (1П)-дибензо(2,3 : 6,7)-тиепин-(4,5-с)-1Ниррол с т. пл. 111-113°С (при перекристаллизации из бензина; 1,9 г полученного основания растворяют в 10 мл абсолютного ацетона и прибавляют 0,56 г метансульфоновой кислоты, вследствие чего выкристаллизовывается метапсульфонат, который при перекристаллизации из абсолютного этанола плавится при 215- 218°С.

Пример 10. 15 г 10,11-бнс-бромметилдпбепзо- Ь, fJ-OKCCHHiia растворяют в 100 мл абсолютного бензола и прибавля от по каплям в течение 1 час при 40°С к раствору 35,5 г

эт11лам;1на в 150 мл метанола. Реакционную смесь неремешнвают еще в течение 1 час при 50°С и затем дистиллируют растворитель и избыточный этиламин. К остатку прибавляют воду и нолученную суспензию экстрагируют эфиром. Эфириый раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и полностью выпарнвают. Остаток растворяют в петролейном эфире и охлаждают до , причем выкристаллизовывается 2-этил-2,3-дигидро-(1Н)-дибекзо-(2,3: 6,7) - оксептино - (4,5с)-пиррол с т. пл. 51-52°С. 6,5 г полученного основания растворяют в 25 мл абсолютного ацетона н 2,38 г метансульфоновой кислоты прибавляют, вследствие чего выкристаллнзойывается метансульфонат, который плавится ио перекристаллизации из абсолютного этанола при 181 -184°С.

Пример 11. Аналогично примеру 10 получают: из 23,5 г 10,11-быс-бромметилдибензо Ь, -оксеинна и 38,5 г метиламина в 230 мл метаиола 2-метил-2,3-дигидро-(1П) - дибензо(2,3:6,7)-оксепии-(4,5-с)-пиррол с т. пл. ПО-11ГС (из петролейного эфира); метансульфонат с т. нл. 190 193°С (из абсолютного этанола).

Пример 12. Аналогично примеру 10 получают: из 20,7 г 2-хлор-10,11-б«с-бромметилдибензо- Ь, fj-оксенина н 31 г метиламина в 186 мл метанола 2-метнл-5-хлор-2,3-дигидро(1П) - дибензо - (2,3:6,7) - оксепин - (4,5-с)пиролл с т. пл. 104-106°С (из ацетона); метансульфонат с т. нл. 179-182 С (нз абсолютного этанола).

Пример 13. Аналогично примеру 12 получают: нз 20,7 г 2-хлор-10,22-бис-бромметнлдибензо- Ь, f -OKcen nia н 45 г этиламина в

200 лгл метанола 2-этнл-5-хлор-2,3-дигидро(Ш) - дибе-нзо - (2,3:6,7) - оксепино - (4,5-с)ниррол с т. пл. 94-97°С (из ацетона; метансульфонат с т. нл. 189-192°С (нз абсолютного этанола).

Пример 14. Анало нчно нрнмеру 10 нолучают: из 26 г 2-метокси-10,11-бис-бромметилднбензо- Ь, fj-оксеппна и 57 е этиламина в 250 мл метанола 2-этил-5-.метоксн-2,3-днгндро-(1Н)-дибензо-(2,3:6,7) - оксенино-(4,5с)-пиррол, продукт-сырец; выход 14 г метансульфонат с т. пл. 195-198°С (нз абсолютного этанола).

60

Предмет изобретения

Способ получения тиенин- илн оксепин-про65 изводных общей формулы

где X - кислород или сера;

Y - водород, хлор, метил-, метокси- или метилтиогруппа; R - водород, низшая иеразветвлеииая алкилгрупиа с 1-6 С, изопропил- или аллигруииа,

или их аддитивиые соли, отличающийся тем,

что соедииения общей формулы

Br Br

/Н Н

Н Н

С С

V-T

-х:

где X и Y - имеют вышеуказанные значения, иодвергают взаимодействию с амином обш,ей формулы

/

Н

в присутствии органического растворителя, с последуюш.им выделением целевого иродукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.